放疗与免疫ppt演示课件

恶性肿瘤的放射治疗联合 免疫治疗进展 William Bradley Coley ， M.D. 1890s First cancer Vaccine developed 1960s-1997 Adjuvants and immune regulatory agents 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2015 Steven Rosenberg ， M.D. 1985 adoptive cell therapy ( eg,LAK、 TIL、 DC、 CAR-T) 2011年诺贝尔生理学或医学奖获 2013 2014 2015 肿瘤免疫治疗火热发展 James Allison,Ph.D. 2015 荣膺 “ 拉斯克奖 ” 免疫疗法先驱 治疗手段 手术 非手术 放射治疗 内科治疗 化学治疗 靶向治疗 免疫治疗 内分泌治疗 局部控制 新的肿瘤治疗模式？多种手段综合治疗 放疗 +手术（化疗，靶向） immunoradiation,or immunoradiotherapy 免疫放疗 联合治疗的机制 临床研究进展 问题与研究方向 展望 主要内容 肿瘤发生发展是与机体免疫密切相关的过程： “3E”理论 免疫编辑学说 肿瘤与免疫 Kim R1, Emi M, Tanabe K. Immunology. 2007 May;121(1):1-14. 肿瘤免疫编辑学说 Science 331.6024 (2011): 1565-1570. 抗 PD-1抗体联合立体放射治疗能延 长脑胶质瘤 小鼠存活 率 52天 J.Zeng et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys,vol.86,no.2,pp.343349,2013. 脑胶质瘤 “ 治愈 ” 后 90天的小鼠与普通小鼠 在体侧注射脑胶质瘤成瘤细胞后观察成瘤率 In situ vaccination J.Zeng et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys,vol.86,no.2,pp.343349,2013. 局部放射治疗联合免疫制剂 IL-2能增强小 鼠肾腺癌的治疗效应 0天 建立肾癌肺转 移小鼠模型 5天 左肺 照射 LLX （ 300rad） 6-10天 注射免疫制剂 重组 IL-2 25天 处死小鼠 E. Younes, et al.,”Cellular Immunology,vol.165,no.2,pp.243 251, 1995. 放射治疗与 IL-2联用 效果优于 两者的单一 治疗 增加放疗的 剂量 ，不 仅可以 提高肿瘤照射 部位的 局控 ，也可以 增加非照射部位的肿 瘤控制 300cGy后效应明显增 加 结论： E. Younes, et al.,”Cellular Immunology,vol.165,no.2,pp.243 251, 1995. 放疗后免疫异位效应 异位效应 abscopal effect M. Z. Dewan et al., ”Clin Can Res,vol.15,no.17,pp.5379 5388, 2009 临床中 “异位效应 ” 女性， 33岁，皮肤恶性黑色素瘤患者 Durante M, Reppingen N and Held KD. Trends Mol Med. 2013; 19: 565-582 临床异位效应（ abscopal effect） Formenti SC et al. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 256-265. 胸腺癌患者 GM-CSF+放疗 3.5Gy/10F 免疫放射联合理论基础 小结 1. 放疗后机体肿瘤免疫活性变化复杂 ，其 机制是多方面的 2.“ 异位效应 ” 是 RT+IT协同作用的重要 体现 联合治疗的机制 临床研究进展 问题与研究方向 展望 主要内容 Lancet oncolRT+GM-CSF NatureRT+antiCTLA-4 Annals of OncologyRT+Z-100 Journal of Translational medicinepeptide vaccine 临床研究进展 转移性实体瘤； 单药化疗或激素治疗 至少 3个不同位置的肿瘤 选取两个部位照射 35Gy/10F， d1-d14 125 g/m/d， d7-d21 RT+GM-CSF 主要终点： 异位效应发生 次要终点： 安全性和生存率 Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6 RT+GM-CSF 基线特征 Responder： 11 pts Non-responder： 30 pts Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6 NSCLC的远隔效应明显 Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6 RT+GM-CSF 8.33月 vs 20.98月 HR 2.06, 95% CI 1.044.11 Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6 RT+GM-CSF Encouse B Golden, et al Lancet Oncol 2015; 16: 795803 June 19, 2015 /10.1016/S1470-2045(15)00054-6 10.9 vs 6.74 p=0.010 9.71 vs 4.89 P=0.037 外周血细胞差异 GM-CSF的抗肿瘤作用机制 由活化的免疫细胞及某些基质细胞分泌的蛋白质多肽类，可 介导并调节免疫和炎症反应等。如：白细胞介素 -2，肿瘤坏 死因子， GM-CSF 等。 直接杀伤肿瘤靶细胞 激活具有抗肿瘤活性的效应细胞 通过细胞因子网络增强免疫细胞活性 GM-CSF 2011年诺贝尔医学奖 发现 作为关键免 疫调节的 DC细胞 l2011年 10月 03日，已故加拿大细胞 生物学家拉尔夫 斯坦曼（ 1943- 2011.09.30）因发现 “ 作为关键免疫 应答调节物的 DC细胞 ” 而被授予本 届诺贝尔医学奖。 lDC是机体最主要、抗原提呈能力最 强的抗原提呈细胞，最大的特点是能 够刺激初始型 T细胞（ nave T）活化 和增殖。 l因此， DC是特异性免疫应答的始动 者 。 u GM-CSF的受体包 括 和 两个亚单位 u GM-CSF与其受体 结合后，通过激活 JAK/STAT,MAPK,PI3K 信号通路及 IKK复合物 实现对 NF-kB信号通路 激活，调节 DC细胞 的 生成。 GM-CSF激活信号分子调节 DC生成 Lianne van de Laar . et al Blood.2012,119(15):83-93. GM-CSF激活转录因子的活性和其他细胞内的效应蛋白通路 ， 促进造血干细胞和不同阶段的 DC细胞生成、分化、增殖 。 Lianne van de Laar . et al Blood.2012,119(15):83-93. GM-CSF激活分子信号调节 DC生成 0 5 10 15 20 P=0.0214 P=0.0198 Average Percentage of Cells Monos-pre Monos-post DC-Pre DC-Post 化疗后 24h给予 GM-CSF 500ug/d，连续 4天 ,73%的 结直肠癌 患者 体内 循环 DC细胞 提高近给药前 的 3倍 (5.8% vs.13.6%,p=0.0198)， 其中化 疗有效患 者增长为原来的 5倍 (3.2%-14.5%,p0.001)。 化疗有效 者 DC 增加效应 中维持了多个周期 Martinez, Ono, Planutiene et al. Cancer Cell International 2012, 12:2 0 400 600 2000 200 800 1000 1200 1400 1600 1800 Percentage Change (pre-post) 100/pre First Cycle DCs Subseqent Cycle DCs GM-CSF可增加化疗患者 DC数量 G. Solinas. et al J Leukoc Biol. 2009 Nov;86(5):1065-73. M1型具有抗肿瘤作用， M2型具有促进肿瘤生长作用。 单核细胞在 GM-CSF作用下分化为 M1型巨噬细胞，从而抑制肿瘤。 GM-CSF诱导 M1型巨噬细胞 的生成 GM-CSF 促进 APC（ DC、巨噬细胞 ）生成，促进表面 MHC 类分 子表达上调，增强其活性； 通过 非特异的免疫增强 ，实现细胞免疫和体液免疫的 特异性免疫激活 。 GM-CSF促进 APC 使得激活机体特异性免疫应答 APC APC 抗原 抗原提呈细胞 CD4+ 辅助 T 细胞 1.CD4+辅助 T细胞与 APC表面 MHC II 类复合物结合， APC与 T细 胞释放细胞因子 活化的辅助 T 细胞 细胞因子 2. 细胞因子诱导 T细胞 克隆增殖 B细胞克隆增殖 CD8+T活化为 CTL 3.活化的 T细胞合成不同的细 胞因子，进一步活化 B细胞和 CD8+T细胞 CD4+T细胞 T细胞受体 GM-CSF：机体免疫能力的 “ 基石 ” PD1/PDL1 GM-CSF GM-CSF：放疗远隔效应的 “ 助燃剂 ” 放疗产生的凋亡 /坏死的肿瘤细胞作为抗原，引发 T细胞免疫应答， GM-CSF相当于 “ 助燃剂 ” 促进树突状细胞 /M1型巨噬细胞增殖和活 性，增强抗原提呈作用，放大机体特异性免疫效应 。 Ipilimumab+RT 22 例患者 转移性黑色素瘤 SBRT: 68 Gy/F， 2F或 3F 4 周期 ipilimumab 在最后一次 RT后 35天给予 Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373 Ipilimumab+RT 反应率为 18% PFS和 OS Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373 Ipilimum ab+RT 病人编号为 PT-402出现了明 显的 “ 远处效应 ” Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373 远隔效应发生率低 ？ 放疗导致恶性黑色素瘤细胞 PD-L1表达升高 肿瘤微环境中的 T细胞的耗竭 在黑色素瘤患者中，高表达 PD-L1者进展很快并且死亡 ，并且不响应于联合免疫治 疗和放射治疗 PD-L1黑色素瘤高表达是生存不良预后因子 Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373 Nature： antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT 在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期 动物实验证明 RT+C4+P1可以有效的延 长生存期 Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373 Nature： antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT 在黑色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期 对于 RT+anti-CTLA-4抵抗可以确 定是由于 PD-L1的高表达，可以被 抗 PD-L1抑制剂逆转 转录组分析肿瘤 Res 499/177揭示 PD-L1 是前 0.2% 上调基因构成 radiation +anti-CTLA4抵抗的特征基因组 Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373 Nature： antiCTLA-4+anti-PD-L1+RT在黑 色素瘤小鼠提高了反应率和总生存期 对于 RT+anti-CTLA-4抵抗可以确定是由于 PD-L1的高表达， 并且可以被抗 PD-L1抑制剂逆转 Christina Twyman-Saint Victor1,2 et al doi:10.1038/nature14292 16 APRIL 2015 | VOL 520 | NATURE | 373 249 IIB-IVA期宫颈鳞癌患 者无淋巴结转移 III期临床试验 双盲 随机安 慰剂对照 Z-100人结核杆菌热水提取 物 1.82.0Gy/F 5F/W 铂类为基础的化疗 30-40mg/m2/W 如有需要 RT+Z-100 首要终点： os 次要终点：无复发生存和毒性 T. Sugiyama1 et al Annals of Oncology 25: 10111017, 2014 25 February 2014 75.8% 65.7% RT+Z-100 Z-100 在单药和联合治疗组均改善了 OS，验证其存在生存获益 的潜能。 T. Sugiyama1 et al Annals of Oncology 25: 10111017, 2014 25 February 2014 peptide vaccine +CRT 11例 HLA-A2402阳性 期 - 期食管癌 CRT 联合治疗： 5种多表位疫苗 未化疗时每周 1次至少 8次 2周期 CF CDDP（ d1， 8） 5-FU（ d1-5， 8-12） RT： 2.0Gy/F 共 60Gy X200 X400 HLA class1 URLC10 TTK KOC1 VEGFR1 VEGFR2 HE Hisae Iinuma1 et al Journal of Translational Medicine 2014, 12:84 peptide vaccine +CRT URLC10显示最高 CTL阳性率 URLC10抗原特异性 CD8+T 细胞占总数的 6.93% Hisae Iinuma1 et al Journal of Translational Medicine 2014, 12:84 6例达到 CR 治疗结束后继续多表位 疫苗维持治疗 5例显示 PD peptide vaccine +CRT 期临床研究证明了 多表位疫苗联合放化 疗的安全性，证明了 食管癌中放化疗后多 肽特异性 CTL的响应 Hisae Iinuma1 et al Journal of Translational Medicine 2014, 12:84 联合治疗的机制 临床研究进展 问题与研究方向 展望 主要内容 大量临床前的实验进行了放射联合免疫治疗 放疗的剂量和时机 目的 关键词 放疗时间窗 免疫系统 探索合适的放射治疗时间窗 在小鼠结肠癌，乳腺癌模型中 ,在 RT后给予 anti-CTLA-4 免疫抑制剂的效果次于同步和先给予免疫抑制剂 放疗时机 免疫调节剂 照射 同步 RT和 aPD-L1单抗显示了最佳的抗肿瘤免疫，而且 显示了长期的肿瘤控制 目的 关键词 放疗剂量 免疫系统 探索合适的放射治疗剂量 肿瘤治疗的肿瘤砥柱。放射治疗 对肿瘤微环境的改变包括细胞因 子、肿瘤浸润 T细胞（ TIL）、细 胞表面 PD-L1表达水平的变化等 放疗剂量 肺癌中 高剂量 74 Gy VS 60Gy 未产生生存获益 J.D. Bradley et al, Lancet Oncol. 16 (2015) 187199. 高剂量放疗抑制免疫调 剂功能 Feifei Teng et Jinming Yu *Cancer Letters 365 (2015) 2329 /10.1016/j.canlet.2015.05.012 前列腺癌 乳腺癌 神经胶质 瘤 2Gy*5次 IFN相关基 因显著上调 单次 10Gy 未观察到变 化 M.H. Tsai, et al, Cancer Res. 67 (2007) 38453852. 目的 关键词 放疗方式 免疫系统 探索合适的放疗分割方式 放疗分割放射的选择 单次放疗 小鼠乳腺 癌和结肠 癌肿瘤模 型中 8Gy*3次 M.H. Tsai, J.A. Cook, et al Cancer Res. 67 (2007) 38453852. 远处效应 目的 关键词 放疗剂量 免疫系统 探索合适的放射治疗方式 放疗剂量 SBRT ： 大分割 且次数 5次 脑肿瘤 肺肿瘤 肝肿瘤 骨肿瘤 更好的局部肿瘤控制率 大分割 RT是联合治疗更好的选择 Feifei Teng et Jinming Yu *Cancer Letters 365 (2015) 2329 /10.1016/j.canlet.2015.05.012 目的 关键词 放疗分割 免疫系统 探索合适的放射治疗分割方式 放疗分割方式 不同分割反射的肿瘤生长方式 照射 (下肢 )肿瘤生长曲线 未照射 (上肢 )肿瘤生长曲线 照射肿瘤生长未有明显差异 远位肿瘤生长存在明显差异 8Gy*3优于 20Gy照射组 (未发表数据 ) 放疗剂量 生物效应 肿瘤免疫原性 免疫细胞浸润 免疫源性细胞死亡 （ ICD） 效应 T细胞 /调节 T细胞 细胞因子 放疗与肿瘤免疫 Suresh J. Haikerwal et al Cancer Letters 368 (2015) 198208 免疫调节剂的选择 ？ 免疫调节剂 主动免疫治疗 肿瘤疫苗 肿瘤细胞疫苗、肿瘤 多肽（蛋白）疫苗、 DC疫苗、抗独特型抗 体疫苗、 DNA疫苗 被动免疫治疗 单克隆抗体治疗 过继性细胞治疗 淋巴因子活化的杀伤 细胞、肿瘤浸润性淋 巴细胞、细胞因子诱 导的杀伤细胞、 NK细 胞和 T细胞 非特异性免疫治疗 效应细胞刺