非典型病原体感染对临床带来的挑战ppt演示课件

非典型病原体感染 对临床初始经验治疗 带来的挑战 1. 肺炎链球菌是 CAP主要致病菌之 一n 据 1966-1995年 122篇英文文献荟萃分析， CAP 病原体中肺炎链球菌占 65% n 10个国家 26篇研究 5961例住院 CAP中肺炎链球 菌占 28% n 近 30年间北美 l5篇研究显示 住院 CAP中肺炎链球菌占 20% 60% 门诊 CAP痰培养肺炎链球菌占 9%22% ICU的重症 CAP肺炎链球菌仍占 1/3左右 “病原体未明 ”的 CAP，仍以肺炎链球菌最为常见 n 中 国 2005年 CAP病原流调，肺炎链球菌为 10.3%，是我国成人 CAP的主要病原菌 1. 何礼贤 ,陈雪华 .中国实用内科杂志 .2007;27(20):110-113 2. 非典型病原体在 CAP中已具有重 要地位 文献来源 肺炎支原体 肺炎衣原体 香港 (1992) 3.3% 5.6% 英文文献 荟 萃 (1995) 合 计 12% 欧洲、北美 (1998.2001.2005) 2% 16.4% 3% 10.5% 韩 国 (2002) 8.6% 12.3% 中国 (2006) 20.7% 6.6% 亚 洲 7国家 (2008) 17.1% 13.7% 3. 刘又宁等 .中华结核和呼吸杂志 , 2006, 29(1):3-8. 4. Reimer L G, et al. Clin Infect Dis , 1998 , 26 (3) : 7422748. 5.Jokinen C , et al . Clin Infect Dis ,2001 , 32 (8) : 114121154. 6.Gutierrez F , et al . Eur J Clin Microbiol Infect Dis , 2005 , 24 (6) : 3772383. 7. Chan CH , et al. Chest , 1992 ,101(2):442-446. 8. Lee SJ , et al. Jpn J Infect Dis , 2002 , 55 (5) : 157-159. 3. 非典型病原体的发现历史 Nocard 和 Roux 首先分离 出支原体 1898 1937 1944 1961 1965 1976 1983 1986 1989 1999 2005 2007 Dienes发 现其致病 作用 Eaton最 早发现肺 炎支原体 确定其主要导 致人呼吸道感 染，称为 肺炎 支原体 1965年从结膜和 1983年从咽部分离 出菌株 TW-183T和 AR-39，最开始命 名为 TWAR 1986年认识到 其为一种呼吸 系统病原体， 1989年正式命 名 肺炎衣原体 1976年，美国费城退伍军人会议中超过 200人发生肺炎 ，首次发现致病原 肺炎军团菌 1968年报道首次 分离出耐大环内 酯肺炎支原体 1999年日本首次 发现耐红霉素肺 炎支原体 2005年中国首次 发现耐红霉素肺 炎支原体 2007年法国 出现肺炎支 原体耐药株 4. 非典型病原体的生物学特点 n 肺炎支原体 大小为 125300nm，外层为细胞膜，含胆固醇 无细胞壁，故呈球形、分支状或颗粒状等多形态 主要以分裂方式繁殖， 16h分裂一代 绝对需氧 对干扰蛋白合成及作用于胆固醇的抗菌药物敏感 (大环 内酯类、四环素类、氟喹诺酮类 ) 对干扰细胞壁合成的抗生素耐药 (-内酰胺类、糖肽类 、磺胺类 ) n 肺炎衣原体 专性细胞内生存的细菌 平均直径为 0.38 m，在 电 镜 下典型者呈梨形 可以在巨噬 细 胞内繁殖 (如下 图 所示 )n 嗜肺军团菌 0.51.0m2.05.0 m 有端生或 侧 生鞭毛和菌毛，无芽 孢 ，有微 荚 膜 专 性需氧 产 生吞噬 细 胞活化抑制因子，能抑制吞噬体与 溶 酶 体融合 n 磷酸 酶 、核酸 酶 、 细 胞毒素 细 胞内生 长 繁殖 导 致 细 胞的死亡 5. 在社区获得性呼吸道感染中的致病情况？ 对全身各系统的影响？ 非典型病原体 重要性 6. 非典型病原体引起急性呼吸道感染的发 病机制 上皮细胞损伤，微 绒毛运动变慢 炎症细胞浸润，脓 性渗出，细支气管 壁肥厚、管腔变小 肺清除功能减弱， 长期持久咳嗽 导致上、下呼吸道 的急性感染，包括 咽炎、鼻窦炎、气 管炎，以及社区获 得性肺炎 肺 炎 支 原 体 导致肺泡上皮的急 性损害，伴水肿液 和纤维素的渗出 嗜 肺 军 团 菌 在肺泡巨噬细胞内 生长繁殖，破坏细 胞而释放 吞噬细胞的裂解 引起细胞外组织 的广泛损伤 7. CAP中非典型病原体检出率明显 升高 非典型病原体培养困难 孵育时间长（ 4周） 血清学检查和分子检测 方法的发展应用 早期临床诊断困难 非典型病原体 检出率明显升高 1997年荟萃分析报道 CAP中非典型致病体占 12% 2007年研究显示全球 CAP中非典型致病体均 20% 8. 非典型病原体在 CAP中呈上升 趋势 CAP中非典型病原体所占比例逐年升高 香港 8.9% 中非 12% 美国 5-20% 芬兰 22% 韩国20.9% 西班牙 18.1% 中国中国 27.3% 亚洲 7国 30.8% 9. 全球 CAP中非典型病原体广泛存 在 全球 美国、加拿 大 欧洲 拉丁美洲 亚 洲、非 洲 CAP总 人 数 4337 3302 501 331 203 非典型病 原体人数 975 724 140 71 40 非典型病 原体 发 生 率 22 22 28 21 20 肺炎支原 体 12% 11% 15% 13% 12% 肺炎衣原 体 7 8 7 6% 5 嗜肺 军团 菌 5 4 9 3% 6% 1.Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093 10. 亚太地区 CAP中非典型病原体调 查 l 亚洲 12个中心 1756 CAP 患者 l 获得 1374 例患者双份血清 l 非典型病原体 : 23.5% CAP 病例 l 肺炎支原体 : 12.2% l 肺炎衣原体 : 4.7% l 嗜肺军团菌 : 6.6% l 亚洲 CAP患者中非典型病原体高 2.Ngeow YF, et al. Int J Infect Dis. 2005, 9:144-53; 11. 国内 CAP常见致病原构成 (610例 *) （ * 共入组 665例病人，其中完成非典型致病原检测的为 610例，故 CAP致病原谱分析在 610例样本中计算） 3.刘又宁，陈民钧等 中华结核和呼吸杂志 2006年 1月第 29卷第 I期， 3-8 12. 非典型病原体在 AECOPD中占重 要地位 n 非典型病原体占 5%10% 主要为肺炎支原体和肺炎衣原体 ，其次为军团菌 n COPD急性加重患者中多达 14%与支原体感染有关 5.0%8.9%与肺炎衣原体感染有关 n 国内有报道称， COPD急性加重期的肺炎衣原体急性感染率 为 37.8%，明显高于稳定期及国外报道的急性感染率 各种病原体 (包括细菌、非典型病 原体、病毒 )所致的呼吸道感染是 AECOPD的重要原因 4.Housset B et al. Inter J Antimicrobial Agents. 2007;29(suppl 1):s11-s16. 13. 非典型病原体导致 AECOPD的机 制 肺 炎 支 原 体 产生脂 蛋白 激活相 应受体 增加黏蛋 白分泌 引出急性加 重的症状 增加 IL-1 的分泌 减少其抗炎 物质的分泌 使急性加重的 症状表现出来 (1) 急性肺炎衣原体感染是 COPD急性加重期的重要影响因素 ，与 COPD稳定期无显著相关性 (2) 慢性肺炎衣原体感染是 COPD急性加重期和稳定期的重要 影响因素，可能参与 COPD的发病机制及病理过程 AECOPD 肺 炎 衣 原 体 5.Rupp J, Kothe H, Mueller A, et al. Imbalanced secretion of IL-1beta and IL-1RA in Chlamydia pneumoniae- infected mononuclear cells from COPD patients. Eur Respir J, 2003, 22:274279. 14. 非典型病原体加重哮喘症状 直接损伤气道上皮细 胞，破坏黏膜屏障 利于外源性抗原与刺 激性配体结合 机体总 IgE（包括特异性 IgE）水 平升高及 T淋巴细胞亚群比例失衡 肺炎支原体和衣原体 过速发或迟发型变态反应 诱导抗体及细胞因子等参 与哮喘致病机制 诱发气道高反应性 感染性炎症 气道变态反应性炎症 加重哮喘症状 6.Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24: 171-181. 15. 肺炎衣原体是动脉硬化的感染危险 因素 7.LA, Kuo CC. Nat Rev Microbiol. 2004, 2(1): 23-32. 肺炎衣原体可在肺泡巨噬细 胞内存活 随细胞循环进入动脉血管内 导致慢性炎症反应，促使动 脉粥样硬化的发生 16. 非典型病原体可导致其他肺外病 变 迟发性超敏反应 神经症状 (脑膜炎、脑炎 ) 心血管症状 (心肌炎、心包炎 ) 消化道症状 (恶心、呕吐 ) 皮疹 肺炎支原体与人体 角蛋白、肌凝蛋白 和其他组织蛋白存 在同源性 军团菌肺部感染 后合成毒素、酶 逆行经支气管、 淋巴管及血液播 散到其他部位 毒血症 17. 初始经验治疗是否覆盖非 典型病原体？ 在非典型病原体发病率逐渐上升的情况下 18. CAP初始经验治疗是否覆盖非典型病 原体研究 n 2007年一项全球前瞻性研究收集了 2个国际 综合数据库 CAP患者数据 Louisville大学感染性疾病数据库 n 1996-2004年， 4337例 CAPO（社区获得性肺炎组织） n 2001-2006年， 2878例 n 对非典型病原体的检出率和初始治疗覆盖非 典型病原体的疗效进行了分析 1.Arnold FW, et al, AJRCCM 2007; 175:1086-93 19. 治疗时若不覆盖非典型病原体， 后果严重 时间时间 (天天 ) 住院时间住院时间获得临床稳定用时间获得临床稳定用时间 P 256 mg/L -基因测序显示 23S rRNA 的 II 和 V 区以及核糖体蛋白 L4 和 L22有 基因突变 -10 株 2063位点的 A突变为 G -1 株 2063位点 A和 C 转换 -1 株 2064位点的 A突变为 G -1 株 2617 位点 C和 G 转换 The C2617G 转换 与低水平耐药相关 II 区和核糖体蛋白 L4 和 L22与低水平耐药无 关10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973 耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情 况 日本 28. n Morozumiet al., 2005 2002- 2004年 儿童下呼吸道感染患者 6.6%(12/183)对红霉素耐药， MICs 32 - 64 mg/L 9株 2063 位点 A突变为 G 2株 2064位点 A突变为 G 12 株均有 II 区 C转换为 T 785 1株未发生基因突变 n Suzuki et al., 2006;Morozumi et al., 2008 2001 -2006年，支原体耐大环内酯 10-33% 均有 V 区 23S rRNA 基因突变 n 自 2000年开始由于大环内酯使用量增加导致抗生 素选择压力加大，肺炎支原体对大环内酯耐药率增 加 耐大环内酯肺炎支原体临床株分离 情况 日本 10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973 29. 日本肺炎支原体耐药逐年增加 11.Morozumi M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2008,52(1):348-350. 2002-2006年间，日本 3678名儿科 CAP患者中分离的 380株肺炎支原体的耐药情况 30. n Pereyre et al., 2007 已证实耐大环内酯肺炎支原体 23S rRNA V 区存在基因突变 体外研究表明 23S rRNA其他区或核糖体蛋 白的 L4和 L22有潜在突变位点，并且最终能够在 临床分离株中检测到这些预测突变的潜在位点 (Pereyre et al., 2004). 耐大环内酯肺炎支原体临床株分离情 况 法国 10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973 31. 我国肺炎支原体耐药研究情况 n 目地 了解我国肺炎支原体耐药现状及趋势 了解抗菌药物对肺炎支原体的抗菌活性 n 方法 上海华山医院抗研所自 2005年 10月至 2008 年 2月经支气管吸引术分离 53株儿童肺炎支原 体标本 每例患者采取 1株肺炎支原体标本 12. Yang Liu , Minggui Wang, et al. AAC. 2009,53(5):2160-2162 32. 我国上海分离的肺炎支原体耐药情 况 2005年 10月 -2008年 2月间，中国上海华山抗研所儿童患者中分离的 53株肺炎支原体的 耐药情况，其中 83%的肺炎支原体对 红霉素、阿奇霉素和克拉霉素 耐药 1/6 6/624/2413/17 12. Yang Liu , Minggui Wang, et al. AAC. 2009,53(5):2160-2162 33. n 分离出的所有菌株均对四环素类抗菌药物 及氟喹诺酮类抗菌药物敏感 n 莫西沙星对肺炎支原体的抗菌活性较环丙 沙星和左氧氟沙星的抗菌活性高 n 莫西沙星的 MIC50值和 MIC90值分别为 0.03 g/ml 和 0.06g/ml 34. 10种抗菌药物对肺炎支原体的体外 抗菌活性 抗菌 药 物 MIC(g/ml) 临 床分离菌株 MIC值 对 照菌株 MIC值 范 围 MIC50 MIC90 红 霉素 0.007-128 128 128 0.007 克拉霉素 0.007-128 128 128 0.007 阿奇霉素 0.007-128 16 64 0.007 交沙霉素 0.007-8 2 4 0.007 四 环 素 0.015-0.25 0.06 0.125 0.06 多西霉素 0.007-0.125 0.06 0.125 0.03 米 诺环 素 0.007-0.125 0.06 0.125 0.06 环 丙沙星 0.015-1 0.5 1 0.25 左氧氟沙星 0.015-1 0.25 0.5 0.25 莫西沙星 0.007-0.06 0.03 0.06 0.06 35. 10种抗生素对 53株肺炎支原体 MIC值 分布情况 抗菌 药 物 肺炎支原体菌株数在 MIC(g/ml)值 区 间 的分布情况 0.007 0.015 0.03 0.06 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128 128 红 霉素 4 4 1 44 克拉霉素 6 3 17 7 20 阿奇霉素 4 3 2 7 10 27 角沙霉素 7 2 3 16 24 1 四 环 素 12 7 15 18 1 多西霉素 1 15 6 16 14 米 诺环 素 2 8 6 11 26 环 丙沙星 2 9 36 6 左氧氟沙星 2 1 24 24 2 莫西沙星 1 11 30 11 36. 所有肺炎支原体均对莫西沙星敏感 MIC900.06 MIC900.25 MIC900.25 MIC900.007 MIC900.007 MIC900.25 37. 我国北京肺炎支原体耐大环内酯类 情况 n 2003.6-2006.6月，北京友谊医院儿科 370例呼 吸道感染儿童患者中，共分离出 50株肺炎支原体 菌株 抗菌 药 物 范 围 MIC50 MIC90 FH* 红 霉素 0.01- 512 128 512 0.01 阿奇霉 素 0.001- 256 128 256 0.001 交沙霉 素 0.01-64 32 64 0.01 耐药菌株的 MIC值（ g/ml） *FH 参考菌株 13.Xin Deli*,et al.Antimicrob. Agents Chemother 38. n Suzuki et al., 2006 耐大环内酯肺炎支原体感染患者接受大环内酯治疗较大环内酯敏感 患者的发热时间延长 但没有明显的治疗失败或病情加重 n Morozumi et al., 2008 由于耐大环内酯肺炎支原体感染的儿童患者通常由于咳嗽、发热、 胸片恶化而改用其它药物如米诺环素或 FQs治疗 耐大环内酯肺炎支原体对临床治疗 的影响 n 由于大环内酯的广泛应用，需要进行全球监测来明确大环内酯耐药情况及 其对成人患者的影响 n 大环内酯耐药对预后的影响目前还未明确 样本量小 主要进行的是描述性研究而未进行定量分析 10 FEMS Microbiol Rev 32 (2008) 956973 39. 大环内酯治疗耐药肺炎支原体感 染 发热时间显著延长 MR：大环内酯类耐药 MS：大环内酯类敏感 P=0.019 14.Satowa Suzuki, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2006, 50(2): 709-712. 40. 临床治疗中该如何选择抗菌药 物治疗非典型病原体？ 在全球非典型病原体的发病率居高不下的现状下在全球非典型病原体的发病率居高不下的现状下 41. 莫西沙星对非典型病原体有较好的抗 菌活性 莫西沙星 左氧氟沙星 阿奇霉素 嗜肺 军团 菌 0.06 0.03 2 肺炎支原体 0.06 0.75 0.12 肺炎衣原体 0.12 0.75 0.125 15Eur