从循证医学看降压治疗的新进展

从循证医学看降压治疗 的新进展 广东省人民医院心内科广东省人民医院心内科 广东省心血管病研究所广东省心血管病研究所 陈鲁原陈鲁原 内 容 改善糖尿病患者的预后，强化降压宜优先 来自 ADVANCE、 ACCORD研究的启示 迎接优化联合降压治疗的时代 3 Registration Randomisation Perindopril- indapamide combination + Intensive glucose control Perindopril- indapamide combination + Standard glucose control Placebo + Intensive glucose control Placebo + Standard glucose control End of follow-up (4-5 years) Study design Blood glucose lowering intervention 6-week run-in phase on active perindopril and indapamide 全球全球 20个国家个国家 215个协作单位参加研究个协作单位参加研究 随机随机 11140例（其中我国随机例（其中我国随机 3293例）例） ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940 Blood pressure reduction 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p0.001 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p0.001 Diastolic Systolic Placebo Perindopril-Indapamide Mean Blood Pressure (mmHg) 65 75 85 95 105 115 125 135 145 155 165 Follow-up (Months) R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 140.3 mmHg 134.7 mmHg Average BP during follow-up 77.0 mmHg 74.8 mmHg BP = 145/81 mm Hg baseline Lancet 2007;370:829-40 11140例 2型糖尿病患者 5 ADVANCE: 心血管和非心血管死亡率 Cardiovascular Follow-up (months) 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 常规治疗 常规治疗 +Perindopril-indapamide Non-cardiovascular Follow-up (months) 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Relative risk reduction 18%; p=0.027 Relative risk reduction 8%; p=0.41 5% 5% Cumulative incidence (%) 常规治疗 常规治疗 +Perindopril-indapamide 强化组 70%患者采用达美康缓释片 4片治疗，平均剂量 3.2片 2008年 6月 6日第 68届 ADA年会宣布 ADVANCE降糖分支研究结果 强化降糖方案可显著减少微血管病变事 件，但不减少大血管事件 第 68届 ADA年会（ 2008.6.6） StandardIntensive A1C goal 6% 7.5% 10,000 Subjects With Type 2 Diabetes Double 22 Design Lipid trial: Statin for LDL for all patients, then randomize to fenofibrate or placebo. NHLBI and ACCORD Study Web sites. Available at: /public/purpose.cfm. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Systolic BP 120 mm Hg140 mm Hg 积极降糖治疗的部分提前中止 计划为期 5.6年，但平均进行 3.5年 积极降糖组死亡 257例，标准降糖组死亡 203例，即 死 亡危险增加 22% 积极降糖组与标准降糖组相比，心血管死亡多 41例， 心血管死亡率高 35% 强化组死亡率较高的原因仍不清楚 ,但与低血糖或任何 药物单用 /联用无关 ACCORD BP分支 研究预计 2009年 6月结束 2008年 6月 12日发表 ACCORD提供了重要的证据。它有助于我 们在治疗指南中，对发生过一次 MI或脑卒中， 或另有 2种心血管危险因子的成年 2型糖尿病 人的治疗提出建议。积极地将这些病人血糖降 低至近乎正常，似过于危险。 ” NHLBI所长 Elizabeth G Nabel 美国糖尿病学会 (ADA)发表声明 大多数患者仍应按照指南规定的 HbA1c7%为降 糖目标 ,同时强调个体化设定治疗靶标 另一项观察强化降糖与心血管事件关系的 VA Diabetes研究正式发表后 ,ADA会认真分析最终 数据 ,并给出进一步建议。 为什么降压获得的益处要大于降糖 大多数糖尿病患者的死因为心血管疾病，而高 血压是归因度最大的危险因素 在轻度高血糖状态下， HbA1c每降低 1%，心肌梗 死下降具有统计学差异； 血糖中度升高时降糖，心梗的降低趋缓；严重 高血糖时，心梗发生不随 HbA1c的变化而变化 在早期糖尿病甚至 IGT阶段时，及时干预餐后血 糖，可能获得更显著的心血管收益 ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial 希望回答问题 : 是否替米沙坦（ ARB） “不劣于 ”雷米普利（ ACEI） ? 是否 ACEI+ARB优于 ACEI? 终点事件 : 首要终点 : CV death, MI, stroke, CHF hosp 次要终点 : CV death, MI, stroke (HOPE trial outcome) 首要终点事件比较ONTARGET ONTARGET-MRI 研究： ACEI与 ARB联用不能使患者更多获益 对 330例患者用 MRI评估了联合应用 ACEI和 ARB对左心室 质量的影响，随访 2年 相比单独应用 ACEI或 ARB治疗组， ARB和 ACEI联合应用 并没有显示额外的获益 第 23届 ASH 2008.5.20 Treatment Baseline left ventricular mass (g) 2-y left ventricular mass (g) Change in left ventricular mass (%) p Ramipril 37.5 35.7 -4.8 N S Telmisartan 35.3 34.2 -3.3 N S Combination ramipril and telmisartan 36.8 34.7 -5.8 N S 联合用药组有更多的不良反应发生 Ram N=8576 Ram + Tel N=8502 Ram + Tel vs. Ram RR P 低血压 149 406 2.75 0.0001 晕厥 15 29 1.95 0.032 咳嗽 360 392 1.10 0.1885 腹泻 12 39 3.28 0.0001 血管性水肿 25 18 0.73 0.30 肾功能损伤 60 94 1.58 0.0050 任何原因终止 2099 2495 1.20 0.0001 ONTARGET研究的临床提示意义 ACEI+ARB双阻断双阻断 RAAS不是一个可以广泛采 用的降压联合治疗方案以及心血管高危人群二 级预防方案 ONTARGET 那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？ 20082005 第一个严格意义上的 降压联合方案的大规模研究 : 欧洲最大的高血压研究 ASCOT 治疗方案的血压目标值 140/90 mm Hg 或糖尿病病人 130/80 mm Hg 络活喜 5-10 mg 阿替洛尔 50-100 mg 培哚普利 4-8 mg 苄氟噻嗪1.25-2.5 mg 多沙唑嗪 GITS 4-8 mg add add add 其他可添加药物 , 如 , moxonidine/spironolactone add 主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病 19,257 名 高血压患者 PROBE 设计 ASCOT： 络活喜组降压优于阿替洛尔组 mm Hg 60 80 100 120 140 160 180 Time (years) Baseline 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 阿替洛尔 苄氟噻嗪 氨氯地平 培哚普利 137.7 136.1 79.2 77.4 Mean difference 1.9 Last visit Mean difference 2.7 SBP DBP 163.9 164.1 94.8 94.5 ASCOT: 络活喜基础治疗组全面胜出络活喜基础治疗组全面胜出 (苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平 +/-培哚普利培哚普利 vs 阿替洛尔阿替洛尔 +/-苄氟噻嗪苄氟噻嗪 ) * P0.05 降降 低低 百百 分分 比比 (% ) -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 * * * * * * * 非致死心梗非致死心梗 和冠心病死亡和冠心病死亡 心血管心血管 死亡死亡 总死亡总死亡 总冠脉事件总冠脉事件 致死致死 / 非致死性非致死性 卒中卒中 总心血管总心血管 事件和事件和 介入介入 新发新发 糖尿病糖尿病 肾损害肾损害 Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906. 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 ARB ACEI -阻滞剂阻滞剂 -阻滞剂阻滞剂 钙拮抗剂钙拮抗剂 Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. CCB拥有最多的联合用药方案 2007ESC/ESH高血压指南高血压指南 ? 强调首选药物的降压 观念已经过时， 因为大多数患者都需要 2种或更多的药物使 血压达标 ACCOMPLISH 研 究 (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) 传统的高血压研究 : 以单药治疗起始 , 逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH: 起始就用联合降压方案治疗高危高血压 某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用 第一个大型、随机、比较两种固定复方制剂对高血压 患者的 CVD发生率和死亡率的临床试验 ACCOMPLISH: 研究设计研究设计 Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A *Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics). 14 Days Day 1 Month 1 Month 2 Year 5 Screening Amlodipine 5 mg + benazepril 20 mg Randomization Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg Free add-on antihypertensive agents* Month 3 Free add-on antihypertensive agents* Amlodipine 5 mg + benazepril 40 mg Amlodipine 10 + benazepril 40 mg Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg Titrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients with diabetes or renal insufficiency 基线 控制率37.2 37.9 ACCOMPLISH: 起始为联合治疗的控制率起始为联合治疗的控制率 ACEI / HCTZ N=5733 控制率 (%) 氨氯地平 / ACEI N=5713 10 20 30 40 50 60 70 80 90 78.5 81.7 P0.001 随访 30月时 对照组为 140/90 mmHg 血压结果 是目前所有研究中血压 控制率最高的 Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007 # J Hypertens. 2007;25:1105-1187. 最新 2007欧洲 指南推荐 的 单药治疗与联合治疗策略 两种药物低剂量联合 如未达标 最初使用的药物 给予全剂量 换用另一种药物 使用低剂量 先前联合给予全剂量 加用第三种药物 使用低剂量 二种选择 低剂量单药 2-3种药物 全剂量联合 如未达标 2-3种药物 全剂量联合 单药全剂量 血压轻度升高 低 /中心血管危险 常规目标血压 血压明显升高 高 /极高心血管危险 更低的目标血压 0.5 1.0 2.0 首要终点的分析首要终点的分析 复合复合 CV 死亡率死亡率 /发病率发病率 CV 死亡率死亡率 非致死性心梗非致死性心梗 非致死性卒中非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 猝死心脏复苏成功 Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk Ratio (95%) 氨氯地平 / ACEI 更好 ACEI / HCTZ 更好 0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17) 中期 数据 Mar 08 首要及次要终点首要及次要终点 复合复合 CV 死亡率死亡率 /发病率发病率 首要事件伴首要事件伴 /无无 冠脉重建术 严重严重 CV 终点事件终点事件 (CV死亡死亡 , 非致死性非致死性 MI, 致死性卒中致死性卒中 ) 全因死亡全因死亡 Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population) Risk Ratio (95%) 0.80 (0.720.90) 0.79 (0.680.92) 0.80 (0.680.94) 0.90 (0.751.08) 0.5 1.0 2.0 Favors 氨氯地平 / ACEI Favors ACEI / HCTZ 中期数据 Mar 08 讨 论 p 0.7 mmHg的血压差距带来了 20%的终点获益 优势 是否和 络活喜 的 CV保护作用 有关 ？ 是否与 利尿剂 缺乏 高质量降压作用 有关 p ASCOT和 ACCOMPLISH选用的 CCB均是氨 氯地平，是否其他 CCB也有类似作用？ Hypertension杂志 2006年 9月刊最新荟萃分析： 降低 脑卒中 ，络活喜显著优于其他降压药物 40% 18% 16% 14% P=0.038 P=0.004 P=0.032 P=0.002 VS.安慰剂安慰剂 VS.ACEI VS.ARB VS.利尿剂利尿剂 /受体阻滞剂受体阻滞剂 荟萃分析荟萃分析 :PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低脑卒中发生危险降低 (%) 荟萃分析荟萃分析 :ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 荟萃分析荟萃分析 :IDNT(n=1146)/VALUE(n