医学课件凝血与抗凝血平衡紊乱

第十六章 凝血与抗凝血 平衡紊乱 张 立 第一节 概 述 一、正常机体的凝血与抗凝血平衡 (一 ) 凝血系统的构成及基本功能 1 因子 I 同 义 名 纤维 蛋白原（ fibrinogen) 合成部位 肝 细 胞 II 凝血 酶 原 (prothrombin) 肝 细 胞（需 Vit.K) III 组织 因子 (tissue factor) 内皮 细 胞和 许 多 细 胞 IV 钙 离子 V 前加速素 内皮 细 胞和血小板 VII 前 转变 素 肝 细 胞（需 Vit.K) VIII 抗血友病因子 肝 细 胞 IX 肝 细 胞（需 Vit.K) X Stuart-Prower因子 肝 细 胞（需 Vit.K) XI 肝 细 胞 XII 肝 细 胞 XIII 纤维 蛋白 稳 定因子 肝 细 胞和血小板 - 高分子量激 肽 原 (HMW-K) 肝 细 胞 - 前激 肽释 放 酶 （ Pre-K) 肝 细 胞 1 1 凝血酶原凝血酶原 激活物形成激活物形成 凝血酶形成凝血酶形成 纤维蛋白形成纤维蛋白形成 a 凝血酶原 凝血酶 ( +Ca2+、 PL) 纤维蛋白原 纤维蛋白 a 固相激活酶相激活 、 、 （ TF） TF- 、 Ca2+ 内源性内源性 凝血系统凝血系统 外源性外源性 凝血系统凝血系统 (二 ) 机体的抗凝作用 1. 细胞抗凝 单核吞噬细胞系统 肝细胞 2. 体液抗凝 血浆中的抗凝物质 组织因子途径抑制物（ TFPI） 1抗凝血酶 （ AT ） 、 凝血酶、 、 、 PLn 、 胰蛋白酶和 KK 肝素、硫酸乙酰肝素（ HS） PC系统 肝素辅因子 (HCII) 硫酸皮肤素 B(DS-B) 纤溶系统 血液凝固的调控失调 蛋白 C（ 肝产生 ） 活化蛋白 C （ APC） 灭活 a、 a 、 阻碍 a 生成及作 用。 血栓调理蛋白（ TM） 内皮细胞表面 凝血酶 凝血 酶原凝血 活性 AT （丝氨酸蛋白酶抑制物） 肝素 抑制凝血酶活性 (三 ) 凝血与抗凝血平衡的调节因素 凝血、抗凝相关因子需活化才能发挥其 生理学功能。 凝血、抗凝与纤溶、补体和激肽系统相 互联系、相互制约。 凝血、抗凝相关因子血浆浓度在生理范 围内维持稳定 VEC对凝血与抗凝血平衡起关键作用。 (1)VEC的抗凝作用 1 分泌、释放 t-PA 产生抗凝物质： TFPI、 AT-III 其表面肝素、 HS和 DS-B吸附 TFPI、 AT-III 表达膜上 TM 生成释放 PGI2、 NO， 表达 ADP酶活性 ，抑血小板活化和聚集 (2) VEC的促凝作用 分泌、释放 vWF(Von willebrand） 膜上结合 a 、 I a的位点，防止其进入循环 分泌粘附分子： FN、 VN、 ICAM-1、 VCAM-1 损伤时表达 V、 XIII 损伤时 PAI-1产生增多 （ 3） VEC对血管舒缩活性的调节 PGI2 、 EDRF扩血管、 ET 缩血管 二、凝血与抗凝血平衡紊乱的基 本 概念和类型 (一 ) 概念 (二 ) 类型 1. 血栓形成的概念和分类 (1)概念 : 血小板血栓 白色血栓 红色血栓 混合血栓 微血栓 感染性血栓 (2)分类： 2. 止凝血功能障碍的概念和出血疾病的特点 概念 特点： 原因未明反复自发性出血 出血程度 ,频度与损伤程度不相符 一般性止血治疗效果差 发病环节为血管、血小板异常 、凝血功能障碍、抗凝物质增 加 第二节 血浆成分改变和凝血与 凝血平衡紊乱 一、血浆凝血因子异常和凝血与 抗凝血平衡紊乱 1. 血浆凝血因子的增多 Fbg增高使血液凝固性增多的机制： （ 1）增高血浆和 全 血粘度 （ 2）促 AS形成 （ 3） Fbg是凝血酶底物，也是粘附分子 （ 4） Fbg是 VEC， VSMC的 趋化 成分。 2. 凝血因子减少 遗传性凝血因子 -血友病甲 VWF -血管性假血友病 IX -血友病乙 ， PK -静脉血栓和肺栓塞 、 获得性凝血因子减少 肝病， Vitk 凝血酶原， 、 、 急性白血病 肝病，白血病， SLE 3. 凝血因子结构异常 遗传性异常纤维蛋白原血症 二、血浆抗凝因子异常和凝血与 抗凝血平衡紊乱 抗凝因子减少或缺乏与血栓形成 AT HC PC和 PS 三、纤溶功能异常和凝血与 抗凝血平衡紊乱 1. 纤溶功能降低与血栓形成 PLg异常 PAI过多 PA释放障碍 2. 纤溶功能亢进与出血倾向 第三节 血细胞异常和凝血与 抗凝血平衡紊乱 一、血小板异常和凝血与 抗凝血平衡紊乱 （一）血小板活化在血栓形成的作用： 致密颗粒内 ADP， 5-HT 血小板活化 颗粒促凝物质 凝血活化 （二）血小板在受损血管壁作用： 血小板花生四烯酸代谢的产物和凝血酶 是血小板的激动剂 活化血小板释放缩血管物质， NPY和 TXA2的缩血管作用极强。 PAF引起血小板与 VEC间的粘附。 血小板的释放产物损伤 VEC， 血小板活 化是血栓形成的重要机制之一。 （三）血小板异常与止、凝血功能障碍 1. 血小板数量异常 （ 1）血小板增多 （ 2）血小板减少 1）血小板生成减少先天性缺乏巨核细胞或 骨髓再生低下 2）血小板破坏过多免疫损伤反应有关 2. 血小板质的异常 （ 1）遗传性血小板功能缺陷 缺乏 GP b- 复合物，血小板膜 GP b分 子异常 聚集功能缺陷。 GP b/ 缺乏或质的异 常 释放功能缺陷。其原因之一是血小板内颗 粒结构的缺失， 之二是花生四烯酸释放缺陷、 环氧化酶或 TXA2合成酶缺失。 促凝功能缺陷。遗传性血小板病存在 PF3缺 失 二、白细胞及红细胞异常和凝与 抗凝血平衡紊乱 （一）白细胞异常 白细胞异常与血栓形成 （ 1）白细胞数增多对血液流变性的影响白 细胞体积大又不易变形，有趋边行为，容易粘 附贴壁和活化 （ 2）白细胞趋化 、粘附和聚集作用：白细 胞趋化因子，白细胞与 VEC可通过表面粘附受 体发生粘附作用。 CD11/CD18， 白细胞发生聚集 。 （ 3） 白细胞对 VEC和其它组织细胞和组 织成分的损伤作用： 白细胞释放溶酶体酶，其中弹性蛋白酶 和胶原酶破 坏基底膜和基质，损伤 VEC。 白细胞的花生四烯酸代谢产物，白细胞 趋化并增高 VEC通透性使小血管收缩。 白细胞激活时发生自由基反应，损伤蛋 白质、核酸和脂质并破坏细胞。 激活的 PMN、 单核细胞和 T细胞能通过炎 性价质、损伤 VEC， 表达膜上 TF。 （二）红细胞异常 1. 红细胞异常与血栓形成 血液中红细胞的数量最多，对血粘度 的影响较大。 红细胞数增多和红细胞变形能力降低 也能促进血小板粘附、聚集和释放反应。 2. 红细胞异常与止、凝血功能障碍 第四节 血管异常和凝血与 抗凝血平衡紊乱 一、血管异常与血栓形成 （一） VEC损伤的原因和在血栓形成中的作 用 1. VEC损伤的原因 2. VEC损伤在血栓形成中的作用 （ 1）促进血小板粘附和聚集 （ 2）血管壁的促凝作用增强，表达 TF， 膜上的位点结合 FIXa和 FXa。 （ 3） 血管壁的抗凝和纤溶活性降低， TFPI减少， ATIII明 显减少， TM降低， PAI-1增加 （ 4）血管收缩和痉挛， PGI2和 NO减少， ET和 PAT增加。 二、 血管异常与止，凝血功能障碍 （一）血管的止血功能 1. 血小板激活和启动凝血反应 2. 血粘度增高 （二）血管止血功能障碍的原因与机制 1. 先天或遗传性因素引起的血管止血功能障 碍 （ 1） 遗传性毛细血管扩张症：先天性血管弹 性纤维和平滑肌缺乏 （ 2） 型艾 -唐氏综合征 因 型胶原合成减少 ，血管脆性增加 2. 获得性血管止血功能障碍 （ 1）血管壁的免疫性损伤 （ 2）血管壁的非免疫性损伤： 代谢性因素：见于维生素 C缺乏。 其它损伤因素：某些细菌，病毒。 第五节 弥散性血管内凝血 disseminated intravascular coagulation D I C 目 录 一、概念 二、病因和发病机制 三、诱发因素 四、分期和分型（自学） 五、机能代谢变化 -临床表现 六、防治的病理生理基础（自学） 一、概 念 致 病 因 子 激活 凝血系统 血液 凝固性 微血栓 形成 血液凝固性 凝血因子 血小板 激活 纤溶系统 微循环 障碍 休克 器官功能障碍 出血 1. DIC的基本特点是什么？ 凝血功能异常！ 血液凝固性先升高 -表现为微血栓形成；再转变为血液 凝固性降低 -表现为出血。 DIC的基本变化是凝血因子激活，凝血酶 。 二、 DIC的病因 （一） 急性感染 1.细菌： 革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、 绿脓杆菌、变形杆菌）；革兰氏阳性菌（金黄色葡 萄球菌、溶血性链球菌等）。 2.病毒： 流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。 3.立克次体： 斑疹伤寒。 4.其它： 恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。 （二） 妊娠并发症 羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产。 （三）恶性肿瘤 转移性癌、肉瘤、恶性淋巴瘤。 （四）血液病 白血病、溶血性疾病、真性红细胞增多症 、异常蛋白血症。 （五）大量组织损伤 严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤） 大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜 置换、 门脉高压分流术等）。 凝血凝血 抗凝血抗凝血 1、凝血系统激活 三、 DIC的发病机制 2、血管运动活性和血液流动性改变 3、纤溶功能失调 （一）组织 损伤 1. 肺、脑、胎盘、肿瘤细胞等含有丰富 TF！ 2. 血管外层结构恒定表达 TF； 3. 内皮细胞、单核和嗜中性白细胞、巨噬细 胞被激活后，也表达 TF。 a 主要由此机制引起的 DIC在哪些科多见？ 外科，妇产科，肿瘤科。 TF释放组织损伤 磷脂 ,Ca2+ TF- a Ca2+ 凝血 抗凝血 凝血系统激活 （ TF入血开始） 1.完整的血管内皮； 2.血流速度相对较快 ； 3.单核吞噬系统作用 ； 4.生理性抗凝物质； AT 、 肝素、蛋白 C、 TFPI 5.纤溶系统。 DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量！ （二）内皮细胞损伤 正常内皮细胞（电镜扫描） 1. 原因： 感染、缺氧 、 酸中毒等。 VEC损伤为什么 会导致 DIC？ 内毒素可直接损伤 VEC， 或通过 TNF 、 IL-1、 PAF、 C5a 介导 VEC的损伤。 血小板附着受损的内皮细 胞表面（单箭头指示）。 1.表达 TF,激活 凝血系统 ； 2.暴露内皮下组织 ,引 起血小板粘附、聚集 和释放； 血管结构示意图 3.损伤的 VEC促进与 中性白细胞、单核细胞 、 T细胞及血小板的 聚集 受损 EC产生 PAF、 vWF等凝血因子； EC产生的抗凝物质有： PGI2、 血栓调理蛋白（ TM） a 胶 原 固相激活 K PK 4.内皮细胞释放的促凝和抗凝物质失平衡 （三）血细胞大量破坏 血栓形成过程 血小板粘附在内皮下胶原 血小板不可逆聚集并释放 肌浆网 Ca2+-CaM 收缩蛋白 效应 PKC DG TXA2 血小板激活过程 TXA2 凝血酶 G蛋白 PLC PIP2 IP3 PLAA PLA2 血小板激活的同时使 GP b、 GP b/ a被激活 。 GP b通过 vWF 使 血小板与胶原结合； GP b/ a是 纤维蛋 白原的受体，作用： 通过 “搭桥 ”使血小 板聚集； 通过信号转导，使 血小板细胞骨架再构筑 ，导致变形、聚集。 血栓形成过程 血小板激活的同时使血小板激活的同时使 GP b、 GP b/ a被激活被激活 。 GP b通过 vWF 使血小板与胶原结合； GP b/ a是纤维蛋白原的受体，作用： 通过 “搭桥 ”使血小板聚集； 通过信号转导，使血小板细胞骨架再构筑，导致变 形、聚集。 激活的血小板表现带负电荷的磷脂，促进血凝块激活的血小板表现带负电荷的磷脂，促进血凝块 。 磷脂 凝血酶 凝血因子 纤维蛋白网 血小板在血小板在 DIC发病中一般起继发作用。发病中一般起继发作用。 凝块 血细胞 血小板 图示在 ADP作用下 ，血小板变形。 图示微血栓内的 血小板 RBC大量损伤的原因： 异型输血，各种原因的 溶血。 RBC破坏释放 ADP； 暴露出磷脂，促进 DIC发展。 中性白细胞、单核细胞破坏 能释放组织凝血活酶，促进 DIC发展。 内毒素引起肾 DIC （四）促凝物质入血 蛇毒、蛋白酶等物质进入血液， 直接或间接 激活凝血酶或其它凝血因子， 促进 DIC发生、 发展。 蛇毒含有促凝成分或直接激活凝血酶。 蛋白酶可通过激活凝血因子而启动内、外凝 血系统。 病因多通过多种途径导致 DIC发生、发展！ 血液凝固的调控失调 蛋白 C（ 肝产生 ） 活化蛋白 C （ APC） 灭活 a、 a 、 阻碍 a 生成及作 用。 血栓调理蛋白（ TM） 内皮细胞表面 凝血酶 凝血 酶原凝血 活性 AT （丝氨酸蛋白酶抑制物） 肝素 抑制凝血酶活性 四、 DIC的诱发因素 (一 ) 单核吞噬系统功能障碍 (二 ) 血液凝固的调控失调 (三 ) 肝功能障碍 1.肝是灭活活化的凝血因子的场所； 2.肝脏产生蛋白 C、 AT 等抗凝物； 3.