慢性淋巴细胞性甲状腺炎医学

1 慢性淋巴细胞性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎 (Chronic lymphocytic thyroiditis) 内 容 概 述 流行病学 病因和发病机制 病理 临床表现 实验室检查和 辅助检查 诊断与鉴别诊断 治疗 预后 Dr. Hakaru Hashimoto 概 述 日本学者 Hashimoto于 1912年首先报道 桥本病 Hashimotos disease (HT) 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 Chronic lymphocytic thyroiditis (CLT) 自身免疫性甲状腺炎 (AIT) Chronic autoimmune thyroiditis 桥本甲状腺炎 Hashimotos thyroiditis 萎缩性甲状腺炎 atrophic thyroiditis 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 chronic autoimmune thyroiditis 无痛性甲状腺炎 painless thyroiditis 产后甲状腺炎 postpartum thyroiditis 自身免疫性甲状腺炎 autoimmune thyroiditis 概述 -自身免疫性甲状腺炎分类 分型 特点 1型自身免疫 性甲状腺炎 (桥本病 1型 ) 1A 有甲状腺肿 甲状腺功能正常促甲状腺激素 (TSH)水平正常 , 常有抗甲状腺球蛋白 (Tg)和甲状腺过氧化物 酶 (TPO)抗体存在 。 1B 无甲状腺肿 2型自身免疫 性甲状腺炎 (桥本病 2型 ) 2A 有甲状腺肿 (经典 桥本病 ) 持续存在甲减 TSH水平升高 ,常有抗 Tg和 TPO抗 体存在 ，一些 2B型伴有阻断型 TSH受体抗体存 在。2B 无甲状腺肿 (原发性粘液 性水肿，萎缩性甲状腺炎 ) 2C 暂时加重的甲状腺炎 可能开始表现为暂时的 甲状腺毒症 (血清甲状 腺激素升高伴有甲状腺摄碘率减低 ), 然后经 常出现 暂时性甲减 。但患者也可表现为暂时 性甲减而没有之前的甲状腺毒症。抗 Tg和 TPO 抗体存在。 3型自身免疫 性甲状腺炎 (Graves病 ) 3A甲状腺功能亢进的 Graves病 甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常而 TSH被抑 制，有 刺激型 TSH受体抗体存在 ，抗 Tg和 TPO 抗体也常存在。3B甲状腺功能正常的 Graves病 3C甲状腺功能减低的 Graves病 眼病伴有甲状腺功能减低 ，有诊断水平的刺 激型或阻断型 TSH受体抗体可被发现，常有抗 Tg和 TPO抗体存在。 概述 -自身免疫性甲状腺炎分类 流行病学 HT是导致 甲减 的最常见病因，每年 5%递增 女性多见， 女性 : 男性 9-10 : 1 好发于 3050岁 ，产后、儿童 流行率 ： 0.4-1.5%(中国 ) 发病率 ： 150/100 000(美国 ), 0-0.5%(中国 ) 高碘 地区发病率增高 占甲状腺疾病的 20-25% Teng W, Shan Z, Teng X, et al.Effect of iodine intake on thyroid diseases in China. N Engl J Med. 2006, 354(26):2783-93. 病因和发病机制 遗传 因素： HLA 环境因素： 高碘 、 硒缺乏、 压力、污染等 自身免疫因素 ： Th1免疫异常， TPOAb、 TgAb 、 TSBAb； Fas, FasL, Bcl-2, CD86 与其它 AIT(SLE、 SS、 慢活肝、恶性贫血 等 )并存 其它：与出生的季节、乳腺癌、甲状腺恶性 淋巴瘤有关； 25羟维生素 D3降低有关 Teng W, Shan Z, Teng X, et al.Effect of iodine intake on thyroid diseases in China. N Engl J Med. 2006, 354(26):2783-93. 与硒缺乏的相关性 甲状腺对 硒缺乏 特别敏感，因为含硒蛋白质（含硒代半胱 氨酸）在甲状腺激素的生物合成和代谢，抗氧化防御系统 和氧化代谢，和免疫系统活动中起着重要的作用； 硒缺乏 地方性粘液水肿加重，自身免疫性甲状腺病的临床 表现更多。 轻度 Graves眼病（ GO）的患者中， 硒补充 可以起到改善 软组织症状的作用。 25羟维生素 D3与甲状腺疾病相关性 与健康人群相比，三种常见甲状腺疾病 (Graves病 、桥本氏甲状腺炎和亚急性甲状腺炎 )患者的血清 25-(OH)D3水平明显偏低 ，其中 桥本甲状腺炎 患者 血清 25-(OH)D3水平最低 。 自身免疫性甲状腺疾病（ Graves病与 桥本甲状腺 炎）患者血清 25-(OH)D3水平与 FT3、 FT4、 TRAb正 相关，与 TPOAb、 TGAb、 TSH、 CHOL、 LDL、 HDL负 相关 ，与甲状腺体积无明显相关。 亚急性甲状腺炎患者血清 25-(OH)D3水平与甲状腺 激素及 相关抗体 无明显相关。与血沉、超敏 C反应 蛋白亦无明显相关性 病 理 肉眼：甲状腺 弥漫性对称性肿大 ，稍呈结节状，质 较韧， 60g200g 左右，被膜轻度增厚，与周围组 织无粘连，切面呈分叶状，色灰白灰黄 光镜：实质组织破坏、萎缩，大量 淋巴细胞 及不等 量的 嗜酸性粒细胞浸润 、淋巴滤泡形成、纤维组织 增生，有时可出现多核巨细胞 Figure 1. The TAZ10 transgenic mouse model10 and the immunological basis for Hashimoto thyroiditis. (a) Thyroid follicle and the location of the major thyroid autoantigens: thyroid peroxidase (TPO), thyroglobulin (Tg) and the thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR). (b) Immunological mechanisms leading to the spectrum of human autoimmunity with differing pathological and clinical characteristics. Graves hyperthyroidism is caused directly by TSHR autoantibodies that activate the TSHR. Hypothyroidism in Hashimoto thyroiditis is associated with autoantibodies to TPO (and less commonly to Tg), but the relative contributions to thyrocyte damage by autoantibodies, TPO-specific T cells and/or cytokines is unknown. The TAZ10 model of Quaratino et al. shows that TPO-specific T cells are sufficient to induce the histopathological and clinical features of Hashimoto disease. However, how CD8+ T cells and cytokines secreted by CD4+ T cells contribute to destruction has yet to be determined. T3, triiodothyronine. The specimen in Panel A shows typical changes of Hashimotos thyroiditis, including lymphoid follicles with germinal centers (G), small lymphocytes and plasma cells (P), thyroid follicles with Hrthle-cell metaplasia (H), and minimal colloid material (C). Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003;348:2646-2655. G : 生发中心 P : 浆细胞 小淋巴细胞 C : 胶质物 H : H-c 化生 Hrthle-cell : 许特尔细胞 , 大 嗜酸细胞 临床表现 发病 隐匿 ，早期无特殊表现 颈部 增粗 的表现：咽部不适、局部压迫等 甲状腺功能异常 的表现： 甲亢 :心慌、出汗等 甲减 :怕冷、乏力、皮肤干燥、胸闷、心包积液等 特殊表现： 桥本脑病、不孕 、甲状腺淀粉样变、淋 巴细胞性间质性肺炎等 合并症：淋巴瘤、其他自身免疫疾病等 MYEXEDEMA : 成人粘液性水肿 GRETINISM : 呆小症 ; 甲亢 桥本脑病 Identical male twins with Hashimotos thyroiditis were photographed at age 12. At age 8, they had the same height and appearance. During the intervening 4 years, small goiters developed and the growth of the twin on the right almost stopped. Biopsy indicated Hashimotos thyroiditis in each twins thyroid. 临床表现 桥本脑病 (encephalopathy ,Hashimotos encephalitis) 是一种因自身免疫反应累及 CNS而产生的疾病 。 血管源性水肿学说：因免疫炎性反应累及血脑屏障，使血脑屏障受 损而导致脑内多发性局灶性水肿或弥漫性脑水肿，可累及脑干及皮层 ，从而出现局灶性神经功能缺失或昏迷等临床症状，并可随激素的应 用而迅速缓解。 临床表现 -桥本脑病 主要表现为两种形式主要表现为两种形式 1.以以 多发卒中样多发卒中样 发作为特征的血管炎型。发作为特征的血管炎型。 2.以以 痴呆、精神症状痴呆、精神症状 为特征的弥漫性进展型。为特征的弥漫性进展型。 上述两种形式均可出现癫痫样发作，肌阵挛、震颤及木上述两种形式均可出现癫痫样发作，肌阵挛、震颤及木 僵，前者起病较急，后者起病慢。僵，前者起病较急，后者起病慢。 用免疫印记和组化法用免疫印记和组化法 ,在桥本脑病病人在桥本脑病病人 CSF的的 IgG 中中 ,三三 处检出二甲基精氨酸酶处检出二甲基精氨酸酶 -1.醛还原酶醛还原酶 -1, 这些酶的自身免这些酶的自身免 疫反应导致血管和疫反应导致血管和 /或神经损害或神经损害 , 导致桥本脑病的发生导致桥本脑病的发生 . 桥本脑病 可有 痴呆 ,肌肉痉挛 ,运动失调 ,人格改变 , 精神病表现 ,脑卒中 ,癫痫 ,意识模糊 ,认知功能降 低 . 影象学示 弥散性病灶 . 异常脑电图 抗甲状腺微粒体抗体增高 CSF蛋白或寡克隆带增高 对 皮质激素反应好 又称自身免疫性甲状腺炎伴 随类固醇反应脑病 . 实验室检查和 辅助检查 甲状腺功能： 20%甲减， 5%甲亢，余可正常 自身抗体： TPOAb， TgAb 明显增高 甲状腺超声：甲状腺肿大呈弥漫性病变 ,低回声区 域 (可多发，不均 )或甲状腺结节 核素扫描：分布不均的 “ 破补丁 ” 现象，不作为 诊断常规 FNAB： 滤泡细胞嗜酸性变特征性改变 ,见浆细胞、 巨细胞，背景较多淋巴细胞浸润 甲状腺超声 Pathology of Hashimotos thyroiditis. In this typical view of severe Hashimotos thyroiditis, the normal thyroid follicles are small and greatly reduced in number, and with the hematoxylin and eosin stain are seen to be eosinophilic. There is marked fibrosis. The dominant feature is a profuse mononuclear lymphocytic infiltrate and lymphoid germinal center formation. FNAB 348:2646-2655. 化脓性 治疗 -治疗措施 治疗原则 内科治疗 手术治疗 中医中药 局部治疗 治疗 -治疗原则 目前尚无法根治 纠正甲状腺功能异常及缩小显著肿大甲状腺 一般轻度弥漫性甲状腺肿又无明显压迫症状 ,不伴有 甲状腺功能异常者勿需特殊治疗， 可随诊观察 对甲状腺肿大明显并伴有压迫症状者 ,采用 L -T4制剂治疗可减轻甲状腺肿 如有甲减者，则需采用 TH替代治疗 一般不宜手术治疗 ,除非考虑恶性或解除压迫 治疗原则 甲状腺功能正常者，如只有 TPO增高，可随访 (尤 早期者 ) 饮食：应低碘， 高碘饮食 可加重 HT 不支持常规用糖皮质激素，对 HT效果无大差别， 预后影响不大 仅抗体阳性 的 HT孕妇不一定需要治疗，可观察； TSH大于 2.5，可慎用 L-T4 L-T4有报告可降低抗体水平 治疗 -内科治疗 病因治疗 属于自身免疫性疾病 一般不主张全身应用糖皮质激素等免疫抑制 药物 可 局部使用 治疗 -内科治疗 合并临床甲减者 药物： 干甲状腺片、 L-T4 剂量：甲状腺片 2080mg， L-T4 25100 g 原则：小剂量开始，逐步加量，至 TSH下降 甲状腺缩小。减小甲状腺肿的作用对年轻患 者效果明显。老年或有缺血性心脏病 者 , 更 小剂量用起始，增加剂量应缓慢 每 6-8周 复查甲状腺功能（妊娠者每 4周 复查 ） 治疗 -内科 治疗 合并亚临床甲减者 TSH在两倍以上需要治疗，同前 TSH在两倍以内，评估危险因素 老年人 孕妇及不孕症者 生长发育期的儿童 应接受治疗 JAMA 2004 Jan 14;291(2):228-38 治疗 -内科治疗 合并甲亢者 一般不主张抗甲亢药物治疗 若用， 小剂量、短程、 密切复查甲功 对症治疗：心得安等 不用 131I治疗及手术治疗 治疗 -手术治疗 一般不主张手术治疗 有以下情况考虑手术 高度怀疑恶性病变或伴发肿瘤 压迫（尤气管）明显，药物治疗无法改善 合并 GD，反复发作 术后随访甲状腺功能，注意及时替代治疗 医学处置 (medical treatment) 处理 医学观察 - 常用 特别注意甲状腺癌可同时存在 药物替代原则 不同性别、年龄、病的类型 (病期早晚 )、季 节、 并存疾病，围孕期的处置 甲状腺制剂替代 的特点、个别化给药 .及时调量 ,非一成不变 . 医学处置 低碘膳食 正常碘量的膳食 , 富碘饮食不宜超量 , 尤其色深褐的海产品 . 不需、不可额外补碘 . 医学处置 -有益的探索 基因治疗 -Fas配体（ ligand）质粒 DNA编码 给药方法对实验性甲状腺炎 细胞因子观察 - IL-10 天然产物改良的 FTY720等 治疗 -中医中药 中医中药在 HT治疗方面积累了丰富的临床经验 ,有 一定的实用价值 1992年就有学者发现 扶正消瘿方 对自身免疫性甲 状腺炎患者有良好的治疗作用。使用消瘿颗粒对 实验性甲状腺功能亢进大鼠治疗的研究发现，消 瘿颗粒能够降低实验大鼠血清 T3、 T4水平，并且 调节 T细胞亚群的紊乱，提高血清 IgG含量。 海藻 玉壶汤 亦在实验性自身免疫性甲状腺炎小鼠体内 发挥免疫调节作用，可以观察到 T3、 T4、 TGAb和 TPOAb水平恢复正常 治疗 -局部治疗 原理：应用糖皮质激素局部注射的方法，抑 制甲状腺内部的免疫炎症反应 方法：每次每侧甲状腺叶内部注射 地塞米松 5mg，每周 12次，连续 510 次为一疗程 ，可 23个疗程 优点：操作简便、副作用小、避免全身糖皮 质激素应用的副作用 地塞米松膏透皮吸收 治疗桥本甲状腺炎 1% 地塞米松透皮浸膏 ( 以聚二乙醇醚为透皮吸收 剂 ) 外敷颈部 , 每日 3 次 , 疗程 3 个月。 地塞米松膏透皮吸收治疗 , 可有效缩小甲状腺 , 降 低 T POAb、 TGAb 及淋巴细胞等自身免疫性损伤 指标 , 减少甲减发生率 , 疗效确切 ,副作用少，仅出 现轻微颈部皮肤色素沉着；避免了全身用药及局 部注射用药各自的缺点。 其作用机理为 :甲状腺位置表浅 , 加之颈部血液供 应丰富 , 地塞米松可透皮吸收。 预 后 HT并非完全不可逆转，部分患者可自行缓 解，可能与下列因素有关 年轻患者 家族史阳性 低碘饮食 高摄碘率 甲状腺肿大明显 TSH升高明显 最新进展和展望 诊断 IL-8 ：未治疗的 HT患者中经 SAC刺激 PMBC(外 周血单核细胞 ) 产生 IL- 8水平明显较正常对照 组升高 PET：弥漫性 F-18-FDG吸收可提示甲状腺炎， 甲状腺的淋巴组织系统的活化可能是导致 F-18- FDG吸收的原因，但应注意与甲状腺癌鉴别 最新进展和展望 治疗 IL-10 干扰素 单抗 环胞素 A(CsA) 局部注射 他汀类 药物 硒： 硒酵母 片（ 100 g，每天 2 次 ），连续用药 12 个月 硒治疗桥本甲状腺炎 每日给予补硒 200ug， 3个月后，可显著降 低血清抗甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb)水 平。 多个研究中均显示补硒治疗 3个月， TPOAb 显著降低，继续服用 6月、 9月、 12个月 ， TPOAb可进一步下降，降幅 21 62 金水宝胶囊治疗桥本氏甲状腺炎 目前 西维尔 应用基础上。再给予金水宝胶囊（ 0.33g粒 每次 3粒每天 3次； 在补硒治疗基础上联 合使用金水宝胶囊可同时明显降低 anti TPOAb 及 anti TGAb 滴度， 其疗效明显优于单纯使用 硒制剂。 金水宝胶囊为国家一类新药 发酵虫草菌粉 Cs 4 胶囊制剂， 具有与天然虫草基本一致的药理作用 。其化学成分含虫草素、蛋白质、脂肪、粗纤维 、无机元素、虫草酸和维生素 B12 等，具有调整 免疫功能及内分泌激素 ， 清除氧自由基， 提高 超氧化物歧化酶及降低过氧化物酶 百令胶囊治疗桥本氏甲状腺炎 例桥本氏甲状腺炎患者按简单随机方法分为 治疗组（例）和对照组（例），对照组 仅予低碘饮食的生活方式干预，治疗组在此基础 上给予 百令胶囊（规格： 粒）粒，每 天次口服。 结果 治疗周后，治疗组、 明显下降，与治疗前及对照组比较差异均有 统计学意义（均），组甲状腺功 能治疗前、后比较差异均无统计学意义（ ）。 结论百令胶囊治疗桥本氏甲状腺炎，能明显降低 、滴度，改善自身免疫反应 1,25（ OH） 2-D-3 1,25（ OH） 2-D-3 除了直接作用于 T细胞外，还通过多种机制 调节抗原递呈细胞的表型和功能，尤其是 树突状细胞。对 1,25（ OH） 2-D-3免疫调节 机制的认识提示其在自身免疫性疾病的治 疗中可广泛应用。 方法： 1.选取 2012年 6月 2012年 12月在吉林大 学中日联谊医院内分泌科门诊及病房就诊的 HT甲 减患者 40例 ,同期选择 20例健康体检者组成正常组 ，检测所有研究对象血清中 25-（ OH） D3水平， TGAb、 TPOAb、 FT3、 FT4及 TSH的水平。 2.选择 HT甲减患者中 25-（ OH） D3水平低下的患者，将 其随机分为 A、 B连续用药 3个月后 ,观察患者血清 25-（ OH） D3、 FT3、 FT4、 TSH、 TGAb、 TPOAb 水平在治疗前后的变化。 结果： HT甲减组患者血清 25-（ OH） D3水平明显低于正 常组（ P0.05）。 结论： 1、 HT甲减患者存在低 25-（ OH） D3血症 , 其与甲状腺自身免疫紊乱关系密切 ,可能在 甲状腺自身免疫反应的发生发展中起着重 要作用。 2、在应用左甲状腺素治疗 HT甲减的同时补 充活性维生素 D3,有助于抑制患者甲状腺自 身免疫反应 ,降低血清甲状腺自身抗体水平 , 用于协助治疗 HT。 生长抑素类似物 (SS)联合糖皮质激素 治疗甲状腺炎 联合糖皮质激素和 SS对包括 Graves病、桥本氏病 、甲状腺相关眼病等 自身免疫性甲状腺疾病 进行 治疗， 结果发现，经甲状腺局部免疫调节治疗后 , 患者自 觉症状均有不同程度的好转 , 总体有效率达 93.5% ，患者甲状腺功能、甲状腺自身抗体等指标明显 改善。 2例 浸润性突眼 患者 局部注射糖皮质激素 加 短效 SS 后突眼程度减轻 , 畏光、流泪、眼睑水肿或复视等 症状改善或消失。 附：桥本脑病 （ hashimotodisease， HE） 桥本脑病（ hashimotodisease， HE）由 Brain 等在 1966年首次报道 ,1例 48岁女性，甲状腺 功能减退，多次发作性脑病，卒中样起病 ，抗甲状腺抗体升高证实为桥本甲状腺炎 的病例。当时的描述是 一种非常罕见的、 大多与桥本甲状腺炎伴发的脑病 。 Brain L. Hashimotos disease and en-cephalopathy. Lancet 1966 Sep 3; 2 (7462): 512-4 概 述 因为多数病人对激素或其它免疫抑制剂的治疗反 应良好，也称为伴发于自身免疫性甲