医学精品课件抗病毒治疗和药物选择（40p）

主办机构 ： 抗病毒治疗和药物选择 主讲单位：烟台市传染病医院 讲座参考教材 本套讲座 PPT依据 大众医学 汇 编的 抗病毒治疗和药物选择 图书 编写。 大众医学 声明：本套讲座提纲 仅供主讲医师参考，本次讲座的观点 仅代表主讲医师个人观点，听众若有 疑问欢迎与有关医师进一步探讨。 本 PPT中大部分剪贴画来自 PPT软件自 带图库，一部分为拥有版权的绘图作 品，以上所涉图片请勿用于正式出版 物。 第一部分 为什么要抗病毒治疗 l乙肝病毒是乙肝致病根源 l慢性乙肝防治总体目标的共识 l抗病毒治疗是乙肝治疗措施中 的关键 l选择正规医院感染科或肝病科 治疗是抗病毒治疗成功的第一步 乙肝病毒是乙肝致病根源 乙肝病毒是引起急性和慢性乙肝的致病根源，只要 乙肝病毒仍然存在于人体内，肝脏损伤就会持续存 在。所以，治疗乙肝的关键就是抗病毒治疗，抑制 乙肝病毒 DNA的复制。 现有药物可清除肝细胞质中的乙肝病毒 DNA，但 乙肝病毒是生存能力很强的病毒，它寄宿在肝细胞 核内的共价环状 DNAcccDNA难以被彻底清除， 成为乙肝病毒复制的 “ 星星之火 ” ，所以抗病毒必 须要长期进行。 乙肝病毒颗粒示意图 慢性乙肝防治总体目标的共识 最大限度 地 长期 抑制或清除乙肝 病毒，以 减轻 肝细胞炎症、坏死 及肝纤维化，目的是 延缓 和阻止 乙肝向肝硬化、肝癌等严重并发 症发展，从而 改善 乙肝患者的生 活质量。 关键词 l最大限度 l长期 l减轻 l延缓 l改善 抗病毒治疗是乙肝治疗措施中的关键 抗病毒治疗 是关键 降酶保肝 免疫调节 抗纤维化 抗病毒治疗的好处 抑制病毒 复制，减 少传染性 改善肝功能 减轻肝组织损伤 减少或阻 止肝纤维 化以及由 硬化所导 致的肝癌 提高生 活质量 坚持抗病毒治疗就是胜利， WIN! 保肝药不能真正保肝 l所谓保肝、降酶的保肝中 西药物并不能抑制乙肝病毒 复制，无法延缓病情进展， 只能起辅助治疗作用。 l唯有通过药物抑制乙肝病 毒在体内的复制，才能达到 保护肝细胞和肝功能，延缓 病情进展的目的。 抗病毒治疗比 “ 保肝 ” 总体来看更经济 乏力、 纳差 低热 黄疸 对症、保 肝治疗 症状得到控制 病毒继续复制 病情复发概 率高，严重 并发症风险 增加 规范抗病 毒治疗 症状得到控制 病毒被抑制 病情稳定，复发概率 降低，肝硬化、肝癌 风险下降。但需要坚 持治疗。乙肝患者 常见症状 A B 两年半后，肝硬化了！ 生活故事 :“ 偏方治大病 ” 不可信 袁先生，笃信 “ 偏方治大病 ” 的说法， 在查出 “ 慢性乙肝急性发病 ” 后，拒绝 应用医生推荐的抗病毒药物。他说： “ 不就是转氨酶高一些吗，不怕，偏方治 大病。我就不信，偌大的中国找不到治 肝病的偏方！ ” 从此，他到处探寻 “ 治 肝偏方 ” ，共收集 18 种，从中选优， 自行服用。一年过去了，复查肝功能， 转氨酶虽然没有下降，但也没有明显上 升，于是继续服用，前后服用了 8 种偏 方，历经两年半。当他再回到医院检查 时，腹部明显膨胀，已出现肝硬化腹水 。 找到偏方也未必可信 转氨酶不再明显上升。 偏方治大病？ 生活故事： 用药近百种，竟无抗病毒药 汤老师是个很细心的人，自从出现乙肝肝炎 症状后，她已进行了十多年的治疗。十多年 来的诊断、治疗方面的文字材料她都保管得 很好，还对服用过的药物一一记录。当我们 翻阅完这些材料后，有些惊讶 ：应用的中 西药物近百种，竟然没有一种是抗病毒药。 而她的最新检查结果表明疾病已进展为 “失 代偿性肝硬化 ”，尿少，腹水，黄疸。 无论用多少种药，达到抗 病毒治疗标准不用抗病毒 药就是对生命不负责任。 已是 “ 失代偿性肝硬化 ” ！ 没有一种是抗病毒药物！ 记录十多年服用的药物！ 选择正规医院感染科或肝病科治疗 是抗病毒治疗成功的第一步 慢性乙肝病情较复杂，需要由临 床经验丰富的正规医院专科医师来把 握，选择医院和专科医师视为慢性乙 肝患者接受正确诊治的第一步。 正规医院的优势： l专科医师 l整套诊断病毒性肝炎的设备 l监测治疗效果的手段 抗病毒治疗要讲究个体化 你多大年 龄了？ 生过孩子了 吗？准备什 么时候生？ 在集体宿舍里 方便使用注射 剂吗？ 你已经肝硬化失代 偿期了，选择抗病 毒药物要注意药物 的选择。 第二部分 抗病毒治疗时机和药物选择 l抗病毒治疗一般适应证 l哪些情况建议用核苷（酸） 类似物 l哪些情况优先选用干扰素 l何为挽救治疗 l拟育乙肝患者抗病毒时机 抗病毒治疗一般适应证 lHBV DNA 105 拷贝 / 毫升 l ALT 正常值上限的 2倍 l ALT 正常值上限的 2倍 l 肝组织显示 Knodell HAI 组织 学活动指数 4，或 G2 炎症 坏死 lHBV DNA 104 拷贝 / 毫升 e 抗原 阳性 慢性乙肝 e 抗原 阴性 慢性乙肝 lALT 正常值上限的 2倍 l肝组织显示 nodell HAI 组织学活动指数 4， 或 G2 炎症坏死 lALT 正常值上限的 2倍 抗病毒指征不是一成不变的 l若 HBV DNA 104拷贝 / 毫升， ALT 正常值 上限的 2倍，一般暂时不要抗病毒治疗。 l不过，应监测病情变化，如持续 HBV DNA 阳性 ，且 ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗。 l此外， 40 岁以上的乙肝病毒感染者，应该更加密 切随访，必要时进行肝活检，以明确炎症和纤维化 程度，若肝活检显示肝脏存在炎症坏死，应积极给 予抗病毒治疗。 哪些情况建议用核苷（酸）类似物 在核苷初治时，最好选择强效、低耐药的药物，已防范耐药的危害。 l代偿性肝硬化患者。 l失代偿期肝硬化患者。但应重视耐药导致的生化学 异常、疗效下降及临床状况迅速恶化。 l接受免疫抑制剂治疗或化疗的乙肝病毒感染者。 l在抗病毒治疗期间怀孕的女性，在权衡各种利益后 可继续服用或改用妊娠 B 级药物（动物实验无危险 性而人类使用的安全性未知）。 一般情况下符合抗病毒治疗指征者均可使用 ， 核苷（ 酸）类似物是口服用药，使用方便，安全性较好 。目 前国内上市的有 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和 替比夫定。 一般情况 均可使用 特殊情况推荐使用 哪些情况优先选用干扰素 干扰素禁忌证： 失代偿肝硬化（有腹水，消化道出血等症状）、重型肝炎、正 在妊娠的患者、精神疾病等。 干扰素 普通干扰素 长效干扰素 l符合抗病毒指征。 lALT不能太高，应介于 ALT上限 2 10倍 ，这个范围比较安全。 l肝穿刺结果介于 G2G4，肝损伤程度不 是太重者。 l未婚育的年轻患者。 核苷（酸）类似物直接抑制病毒复制 核苷（酸）类似物 乙肝病毒颗粒示意图 直接作用 于病毒 说明：相比于核苷（酸）类似物直接抑制乙肝病毒，干扰素也有抑制病毒的作 用，但主要是通过调节人体免疫力来实现对乙肝病毒的抑制，因此有观点认为 干扰素不直接对病毒进行抑制。所以使用干扰素的患者， HBV DNA下降速度没 那么快。但两类药物各有优势和不足，作用途径虽然有差异，但抗病毒指征和 治疗总体目标是一致的。 HBV DNA 载量下降明显 给一些特殊患者的药物选择建议 育龄期 年轻患 者 显著肝 硬化患 者 经济条 件不好 的患者 对于尚未生育的育龄期年轻患者，不建议在生育前 轻易选用核苷（酸）类似物口服抗病毒药物。 在 初次选用口服抗病毒药物时，应尽量避免选用耐 药发生率高的药物， 避免 耐药造成病情恶化甚至威 胁生命。 由于 经济条件相对较差，难以在初治时选用强效、低 耐药药物的患者，在决定是否进行抗病毒治疗时更应 该慎重 ，应对今后耐药造成的被动局面有所了解。 珍惜核苷初治药物选择机会 耐药发生后，患者往往只感觉到了经济支出的增加 ，而察觉不到病情反复需付出的宝贵治疗时间和肝 脏可能进一步受损伤。 中国目前临床使用的 4种核苷（酸）类似物（按在中国上 市的先后顺序排列）核苷初治的患者，建议首选强效、低 耐药的药物。 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 何为挽救治疗 借鉴对艾滋病耐药患者治疗和管理的经验，国内外学者均将 使用核苷（酸）类似物后乙肝病毒耐药后的处理称为 “ 挽救 治疗 ” ，也有的称为 “ 救援治疗 ”“ 补救治疗 ” 。 对挽救治疗目前缺乏规范的定义，通常是指通过寻求一种新 的治疗方法来处理耐药患者，以挽救耐药后可能导致的严重 临床后果，有较为具体而严格的规定。对于挽救治疗的措施 ，临床上已形成一定的共识。 l挽救治疗是一种无奈之举，不是最佳方案。 l挽救治疗的效果低于同样疗法在初治患者中的疗效。 l挽救治疗无法清除耐药毒株且可能引发多药耐药。 l患者在核苷初治疗时最好选择强效、低耐药的药物。 拟育乙肝患者抗病毒时机 夫妻一方 为乙肝患 者，女方 年龄 不大 夫妻一方 为乙肝患 者，女方 年龄 较大 生育能力评估对拟育乙肝患者的重要性 根据拟育乙肝患 者夫妻治疗一般 原则，选择 抗病 毒 治疗 或保肝治 疗 。 女方 排卵能力、 输卵管是否堵塞 等 检查和男方精 液常规检测等 。 避免造成既 延误 生育时机， 又 耽 误了乙肝病情 。 第三部分 抗病毒治疗的疗程和疗效 l抗病毒治疗的疗程 l为乙肝治疗做好打 “ 持久战 ” 的准备 l长期有效抗病毒治疗可逆转肝纤维化 l抗病毒治疗应答不良怎么办 l慢性乙肝停药条件 l随访是治疗的必要组成部分，也是治 疗的延续 抗病毒治疗的疗程 使用核苷（酸）类 似物治疗，疗程最 短应在 2 年或 2 年 半以上。 采用干扰素治 疗，疗程一般 至少 1 年。 为乙肝治疗做好打 “ 持久战 ” 的准备 乙肝病毒复制和生存能力很 强， “ 生活 ” 得比较隐蔽 ， 不是好对付的 “ 敌人 ” 。 人体的免疫力和抗病毒药物一起构 成了人体的防线， 现有的抗病毒药 物能较好地抑制乙肝病毒复制 。 一般情况下，在 “ 敌我 ” 双方 “ 对抗 ” 过程中，没有一方占据压倒性 优势， 抗病毒药物和人体抵抗力的攻击力不易将其完全清除，所以， 对乙肝病毒的消灭战争必须坚持持久战 。 长期有效抗病毒治疗可逆转肝纤维化 l乙肝病毒的持续 存在和不断复制导 致了肝细胞坏死、 肝脏炎症 ， 是肝纤 维化的根源 。 l肝纤维化是肝脏 疾病严重并发症发 生的基础。 l长期抗病毒治疗 ，肝脏的炎症坏死 趋势得到遏制。 l长期有效抗病毒 治疗可改善肝脏纤 维化。 基 线 Ishak 纤维 化（ 6分） 第 48周 Ishak 纤维 化（ 6分） 第 268 周 Ishak 纤维 化（ 2分） 抗病毒过程中，不同时期肝组织学检查显微镜对比图 。 抗病毒治疗应答不良怎么办 多数指南将抗病毒治疗后 24 周 HBV DNA 下降 1log 国际单位 / 毫升（即下降少于 10 倍， “ 国际 单位 ” 的简写为 IU）者定义为原发无应答。也有专家认为治疗 12 周下降少于 10 个国际单位 / 毫升 或 50 拷贝 / 毫升即可定义为原发无应答。 干扰素应答不良 停药密切观察 换用、加用核苷（ 酸）类似物 普通干扰素换用 长效干扰素 核苷（酸）类似物应答不良 干扰素应答不良处理一般原则 核苷（酸）类似物应答不良处理一般原则 耐药 非耐药 加用或换用无交叉耐药的核苷 （酸）类似物。 加用或换用其他核苷 (酸 )类似物。 选择方案时既要注重抑制病毒效 果，还应考虑长期治疗面临的耐 药问题。 换用或加用其他核苷（酸）类 似物治疗，不能停药。 干扰素 定 义 代偿期肝 病患者 失代偿肝 病患者 e 抗原阳性慢性乙肝 核苷（酸）类似物停药条件 确保采用核苷 （酸）类似物 治疗 1年 HBV DNA 转阴， ALT 复常 至少 1 年 的巩固治疗 ，当连续 2 次 （每次 至少间隔 6 个月）监 测的 HBV DNA、 ALT 、 e 抗原都与停药标 准一致 。 可考虑停药， 但要密切随访 。 e抗原阳性 慢性乙肝 （ +） e 抗原阴性慢性乙肝 核苷（酸）类似物停药条件 e抗原阴性 慢性乙肝 确保采用核苷 （酸）类似物 治疗 1年 HBV DNA 转阴， ALT 复常 至少 1 年半 的巩固治 疗，当连续 3 次 （每 次至少间隔 6 个月） 监测的 HBV DNA、 ALT、 e 抗原都与停 药标准一致 。 可考虑停药， 但要密切随访 。 （ -） 停药后病情仍可能反复 只能看作是一个近期目标，或者是中间目标，病情 还可能反复，也就是说，即使达到停药标准后停药 的患者，仍然可能复发，一旦复发仍需要再治疗。 e 抗原阳性慢性乙肝的复发率为 20% 左右， e 抗原 阴性慢性乙肝的复发率要高得多。建议乙肝肝硬化 患者不要轻易停药，否则病情可能会发生急剧变化 ，甚至影响生命。 随访是治疗的必要组成部分 ，也是治疗的延续 治疗期间随访的内容及意义 巩固治疗期间随访的内容及意义 每隔 3 个月查肝功能和 HBV DNA 等。 l了解抗病毒应答情况。 l核苷类似物是否发生耐药。 l干扰素不良反应情况。 当达到停药标准时，通常需要巩固治疗 一段时间，这个期间也需要每 3个月随 访肝功能和 HBV DNA。 停药后随访内容及意义 停药后的随访一般每半 年做 1 次，随访内容包 括肝功能检查、乙肝 “ 两对半 ” 、 B 超等。 慢性乙肝容易复发，必 须坚持定期有规律随访 ，及时发现复发情况， 及时治疗。 生活故事： 折腾过才知长期治疗重要性 一名退休老干部因乙肝导致肝功能反复异 常前后住了 5 次院。刚开始，他觉得抗病 毒治疗时间太长，不想抗病毒治。为控制 肝炎症状，医生用护肝消炎药帮他暂时控 制住病情，但是出院后，病情反弹。 后来，老干部主动找医生，认真了解了抗 病毒治疗的特点后，同意进行抗病毒治疗 ，几个月后病情得到了控制。后来，由于 他坚持抗病毒治疗，肝功能一直比较稳定 ，乙肝病毒复制也得到了有效抑制。 不是每个人都像故事中的老 干部一样幸运，有的人在过 早停药导致的病情反复中已 经病情恶化了。 只护肝不抗病毒，症状又 复发。 抗病毒治疗时间太长不愿 抗病毒。 同意抗病毒后，病情得到 有效控制！ 第四部分 乙肝治疗需要长期管理 l乙肝长期管理的具体内容 l乙肝假广告是长期管理中的噪声 l预防乙肝病情复发 l乙肝治疗中的常见误区 乙肝长期管理的具体内容 l规范抗病毒治疗、规律 随访 。 l达到停药条件可停药 。 l停药后规律随访。一旦 复发及早干预，最大程度 地降低疾病的不良后果。 l病情比较重， 需 持续服药和随访 。 l不能停药。 l暂不需要药物治疗 。 l坚持随访、监测病情