医学课件内酰胺类抗生素

第三十八章 -内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素是一大类化学结构 中包含有 -内酰胺环的抗生素。 一、 -内酰胺类抗生素的分类 根据母体 化学结构的差异 ，分成三类 ： （ 1）含有 6-氨基青霉烷酸（ 6-APA) 的 称青霉素类； （ 2）含有 7-氨基头孢烷酸 (7-ACA)的称 头孢菌素类； （ 3）含有其他一些非典型 -内酰胺的称 非典型 -内酰胺类抗生素类。 又依据侧链化构、来源、发明年代及抗 菌谱等进行分为： （一）青霉素类 1. 天然青霉素类 青霉素 G（ Penicillin G， 苄青霉素） 2. 半合成青霉素类 2.1 耐酸青霉素 （苯氧青霉素等） 2.2 耐 酶酶 青霉素（异唑青霉素，包括苯唑 青霉素、氯唑青霉素等） 2.3 广谱青霉素类 （氨苄西林 ,am- picillin 等） 2.4 抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）广谱 青霉素类 （羧苄西林， carbeni-cillin 等） 2.5 主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素 类 （美西林， mecillinam 等） （二）（二） 头孢菌素类头孢菌素类 1. 第一代第一代 头孢菌素（头孢噻吩，头孢菌素（头孢噻吩， cephalothin， 头孢唑啉头孢唑啉 cefazolin等）；等）； 2. 第二代第二代 头孢菌素（头孢孟多头孢菌素（头孢孟多 cefamandole， 头孢呋辛头孢呋辛 cefuroxime）；）； 3. 第三代第三代 头孢菌素头孢菌素 （头孢曲松（头孢曲松 ceftria- xone）；）； 4.第四代第四代 头孢菌素（头孢头孢菌素（头孢 匹匹 罗罗 cefi-rome ）；）； （三）非典型 -内酰胺类抗生素 1. 头霉素类（ Cephamycin) 2. 拉氧头孢（ Latamoxef) 3. 硫霉素类（ Thienamycin) 4.-内酰胺酶抑制剂 （克拉维酸， Clavulanic acid) 5. 单环 -内酰胺类抗生素（氨曲南， aztreonam） 三 . -内酰胺类抗生素的抗菌作用机制 、影响抗菌作用因素及细菌耐药性 （一）抗菌作用机制及作用特点 作用机制： -内酰胺类抗生素的抗菌作 用机制相似，它们的共同作用位点是细 菌的青霉素结合蛋白（ Penicillin binding proteins， PBPs)。 已知的 PBPs共 57种，其中对细菌致 关重要的有三种，即 PBP 1 、 PBP 2 和 PBP 3 。 金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的 PBPs及主要功能 金葡菌 大肠杆 菌 PBP s 分子量 主要功能 PBPs 分子量 主要功能 PBP 1 87kD 初级糖肽转肽 酶 PBP1A 90kD 糖肽合成酶（转聚 糖酶及转肽酶） PBP 2 50kD 非生长期转肽 酶 PBP1B 90kD 黏肽转聚糖酶及转 肽酶 PBP 3 75kD 与形成中隔有 关的转肽酶 66kD 形成杆状细胞形态 ，转肽酶 PBP 3 70kD 与形成中隔有 关的转肽酶 PBP3 PBP4 60kD 49kD 形成中隔 DD丙氨酸转肽酶 （ 1B） PBP 4 41kD 与糖肽二级交 联有关的羧肽酶及转肽酶 PBP5,6 41kD DD丙氨酸转肽酶 (1A) PBP2 1. -内酰胺类抗生素与 PBPs 12（ 粘肽合 成酶）结合，阻碍壁粘肽合成过程，使细菌 胞壁缺损，菌体肿胀、裂解。 2. 触发细菌的自溶酶活性，使菌体发生自 身溶解。 3. -内酰胺类抗生素与 PBPs 3 （ 与细菌的 中隔形成、分裂，维持正常形态等有关）结 合，阻碍致细菌分裂繁殖，菌体出现形态异 常。 在上述三种作用机制的共同作用下，终致裂 解、死亡。 -内酰胺类抗生素的作用特点： 1. 对活动期细菌具有强大的杀菌作用 ，故对急性、严重感染疗效好。 2. 因本类药物作用主要抑制细菌细胞 壁的合成。因人类细胞无细胞壁结构 ，故对细菌有选择性杀菌作用而对宿 主（人）毒性小。 3. 因革兰阳性菌富含细胞壁，青霉素因革兰阳性菌富含细胞壁，青霉素 G 对之杀菌效果好，而革兰阴性菌胞壁成对之杀菌效果好，而革兰阴性菌胞壁成 分少，青霉素分少，青霉素 G对其作用相对较弱，故对其作用相对较弱，故 青霉素青霉素 G属窄谱。属窄谱。 不少半合成品因化学性质改变，已成为不少半合成品因化学性质改变，已成为 广谱抗菌药，如氨苄西林、羧苄西林，广谱抗菌药，如氨苄西林、羧苄西林， 第二及第二及 第三代第三代 头孢菌素等，头孢菌素等， 他们的抗菌他们的抗菌 谱已扩大，属谱已扩大，属 广广 谱类抗生素。谱类抗生素。 （二）影响 -内酰胺类 抗菌作用的因素 有效药物必须能进入细菌体内，作用于靶 位 PBPs， 方能起效。 主要影响因素： 1. 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂 蛋白外膜 (即第一道穿透屏障 )的难易度； 2. 对 -内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的 稳定性； 3. 对抗菌作用靶位的亲和性 。 （三）细菌耐药机制 可概括为： 1. 细菌产生 -内酰胺酶使易感抗生素水 解而灭活。 （ -内酰胺酶分宽、窄两种酶，窄谱仅 水解青霉素又称青霉素酶，宽谱可水解青 霉素和头孢菌素酶等） 2.牵制机制 对革兰阴性菌产生的 -内 酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二代、 第二代头孢菌素，其耐药机制是由于 抗生素与大量的 -内酰胺酶迅速、 牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中 不能进入靶位 (PBPs)发生抗菌作用。 此又称 “牵制机制 ”。 3. PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低 或 PB Ps增多，产生新的 PBPs均可 使抗生素失去抗菌作用。 4. 细菌的细胞壁或外膜的通透性 改变，使抗生素不能或很少进入细 菌体内到达作用部位。 5.由于细菌缺少自溶酶而出现细菌 对抗生素的耐药性，即抗生素具有 正常的抑菌作用，但杀菌作用差。 二、青霉素类 （一）青霉素 （ penicillin G） 又称 苄青霉素（ benzyl penicillin） 【 抗菌作用 】 青霉素主要作用于革兰阳 性菌、 革兰阴性球菌 嗜血杆菌属以及各 种致病螺旋体等。对其敏感的 阳性球菌包 括：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎 球菌；阳性杆菌有白喉、炭疽等；厌氧杆 菌有破伤风、产气夹膜、难辩梭状、丙酸 、乳酸菌等。 对其敏感的阴对其敏感的阴 性菌包括：脑膜炎球性菌包括：脑膜炎球 菌、百日咳杆菌。菌、百日咳杆菌。 对其敏感的还对其敏感的还 包括：梅毒包括：梅毒 螺旋体螺旋体 、 钩端钩端 螺旋体等螺旋体等 。 【 体内过程体内过程 】 青霉素遇酸易分解，青霉素遇酸易分解， 口服吸收差，肌注吸收快且完全，口服吸收差，肌注吸收快且完全， 0.5小时达血药浓度峰值，消除半小时达血药浓度峰值，消除半 衰期为衰期为 0.5小时。小时。 血清蛋白结合率为 46%58%。青霉素 主要分布于细胞外液，并能广泛分布 于各种关节腔、 浆膜腔、 间质液、 淋巴液、 胎盘 、肝、 肾、肺横纹肌 、中耳液等中。 其几乎全部以原形迅 速经尿排泄。 肾功能不良者 t 1/2明显延长。丙磺舒与 青霉素竞争肾小管分泌，两药合用可 提高青霉素的血浆浓度，延长半衰期 。 【 临床应用 】 青霉素为治疗 A组和 B组溶血性链 球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气 性坏疽、 梅毒、 鼠咬热等的首选 药。 肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用 ，青霉素也是治疗草绿色链球菌心 内膜炎的首选药； 还可作为放线菌病、钩端螺旋体病还可作为放线菌病、钩端螺旋体病 、 梅毒、梅毒、 回归热等及预防感染性回归热等及预防感染性 心内膜炎发生的首选药。心内膜炎发生的首选药。 破伤风、白喉病人使用破伤风、白喉病人使用 青霉素时应青霉素时应 合用抗毒素。合用抗毒素。 【 不良反应 】 1.青霉素的毒性很低，除其钾盐大量静 注易引起高血钾症。 肌内注射局部疼 痛。 2.赫氏反应 治疗螺旋体病出现症状 加重，与内毒素释放有关。 3.最常见的为过敏反应，最严重的是过 敏休克，其他有药疹、 血清病 反应 、 溶血性贫血及粒细胞减少等。 为防止各种过敏反应 ,应详细询问病史 ，并进行青霉素皮肤过敏实验。 对无 青霉素过敏史者 , 成人 7日内未用过青 霉素者 , 小儿 3日内未用过者应进行皮 肤过敏试验。 曾有青霉素过敏史或皮试强阳性者 , 10年内不宜再做皮试 , 十年后也应谨 慎。 即使是皮试阴性病人 , 在用药过程 中还有可能发生过敏反应。 因皮试也可致过敏性休克 , 因此必须 做好急救准备。 应用青霉素及皮试时 ,一旦发生过敏 性休克，应立即肌肉或皮下注射 0.1% 肾上腺素 0.51 mL（ 小儿酌减 ） , 必要时可重复注射或静脉注射，并根 据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺 皮质激素等。 注射给药后应严密观察， 病人 20分 钟无反应方可离去， 如遇任何类型 的过敏反应或病人主诉不适 ,应停药 进行适当处理。 【 用药注意 】 肌内注射局部可发生周围神经炎 ,鞘 内注射（已禁止此种用法）和全身大 剂量应用可引起青霉素脑痛。严重感 染宜静脉滴注，大剂量静注应监测血 清离子浓度 ,以防发生高血钠、高血钾 症。 （二） 半合成青霉素 1.耐酸青霉素 苯氧青霉素等： 口服吸收，作用与青霉 素相似，但活性较弱，不耐酶。 2.耐酶青霉素 异恶唑类青霉素 【 抗菌作用 】 本类药的抗菌谱及对耐药性 金葡菌的作用均基本相似，对甲型链球菌 和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，对 革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用 。 对耐药金葡菌的效力对耐药金葡菌的效力 :双氯西林双氯西林 氟氟 氯西林氯西林 氯唑西林氯唑西林 苯唑西林苯唑西林 . 【 体内过程体内过程 】 胃肠道吸收较好，胃肠道吸收较好， 11.5小时血药浓度达峰值，有效浓小时血药浓度达峰值，有效浓 度可维持度可维持 23小时，各药的吸收小时，各药的吸收 : 苯苯 唑西林唑西林 氯唑西林氯唑西林 双氯西林，主要双氯西林，主要 以原形经肾脏从尿排出。以原形经肾脏从尿排出。 【 不良反应 】 较常见胃肠道反应 ，个别有皮疹或荨麻疹。 【 临床应用 】 用于耐药金葡菌的 各种感染，或需长期用药的慢性感 染等；对严重金葡菌感染宜注射给 药。 3. 广谱青霉素 氨苄西林， Ampicillin 对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用，还耐 酸可口服，但不耐酶。 【 药理作用 】 对革兰氏阳性菌及革兰氏 阴性菌均有杀菌作用， 但对耐 -内酰胺酶 细菌无效。对革兰氏阳性菌的杀菌效果略 逊于青霉素 G, 对草绿色链球菌及肠球菌作 用较佳 , 其它则较差。 对革兰氏阴性菌中伤寒及副伤寒杆菌 、流感杆菌、大肠杆菌、百日咳杆菌 、痢疾杆菌、变形杆菌、布氏杆菌、 淋球菌、脑膜炎球菌有效。但易产生 耐药性，近年来发现 5%30%的流感 杆菌性脑膜炎是由耐药菌引起。肺炎 杆菌、吲哚变形杆菌、绿脓杆菌对氨 苄不敏感。 【 体内过程 】 在酸性环境中较稳定 , 可口服，食物干 扰其吸收。 肌注 0.5克， 0.51小时达峰值 , t1/2为 80分钟。分布广泛 , 各主要器官内均可 达有效浓度。有相当部分经胆汁排泄 ， 胆汁中药物浓度为血清浓度的数倍 ，部分通过肝肠循环； 透过血脑屏障能力差透过血脑屏障能力差 , 但炎症时可增但炎症时可增 加透过，加透过， 痰中浓度低；约痰中浓度低；约 80% 以原形以原形 由尿中排泄。由尿中排泄。 【 临床应用 】 主要用于敏感菌所致的 呼吸系统、泌尿系统、胆道、肠道感 染以及脑膜炎、心内膜炎等。肺炎球 菌、流感嗜血杆菌所致上呼吸道感染 ；肠球菌、大肠杆菌引起的泌尿道感 染； 沙门氏菌引起的肠道感染 (包括 伤寒 )； 由流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球 菌引起的脑膜炎； 以及其它革兰氏阴 性菌引起的败血症。 【 不良反应 】 皮疹发生率为 10% 或更 高 , 有时也出现药物热，其它参见青霉 素 G。 本类药物还有阿莫西林 (amoxycillin)、 匹氨西林（ pivanpicillin）。 4.抗绿脓杆菌广谱青霉素 该类药物有羧苄西林、替卡西林、呋卡西林 和哌拉西林等。 羧苄西林， Carbenicillin 不 耐青霉素酶，对耐药金葡菌无效。 【 药理作用 】 第一个用于临床的半合成 抗铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）的青霉素 ，广谱，对革兰氏阳性菌的作用类似氨 苄青霉素但稍弱， 对革兰氏阴性菌的抗菌谱较氨苄青霉素对革兰氏阴性菌的抗菌谱较氨苄青霉素 广。广。 敏感菌包括绿脓杆菌、吲哚变形杆敏感菌包括绿脓杆菌、吲哚变形杆 菌、部分沙雷杆菌、部分肠杆菌及部分菌、部分沙雷杆菌、部分肠杆菌及部分 拟杆菌。拟杆菌。 【 体内过程体内过程 】 不耐酸，口服不吸收。不耐酸，口服不吸收。 肌注或静脉给药后迅速分布到各组织，肌注或静脉给药后迅速分布到各组织， 较难透过血脑屏障，脑膜炎时着则可达较难透过血脑屏障，脑膜炎时着则可达 到有效浓度。到有效浓度。 【 药理作用 】 适用于绿脓杆菌感染， 变形杆菌、大肠杆菌等所致的尿路感 染，肺部及胸腔感染，败血症、胆道 感染及细菌性脑膜炎。 【 不良反应 】 皮疹发生率达 3%, 少数 出现药热。可影响凝血机制，肾功能 不全者大剂量应用时，偶见出血发生 ，个别出现 SGOT升高。 三、头孢菌素类抗生素药理学特性 头孢菌素类抗生素发明年代的先后和抗菌 特性分为三代或四代。 第一代：头孢唑啉，头孢氨苄，头孢 拉定 作用特点： 1.抗菌谱较窄，主要敏感菌有 -溶血性 链球菌及葡萄球菌（包括产酶菌株） 、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、 克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、 志贺菌等。对志贺菌等。对 G+菌包括对青霉素敏感和菌包括对青霉素敏感和 耐药的金葡菌的耐药的金葡菌的 抗菌作用强。对抗菌作用强。对 G-杆菌杆菌 的作用弱，不及第二代和第三代。的作用弱，不及第二代和第三代。 2.对对 G-杆菌产生的杆菌产生的 -内酰胺酶不稳定。内酰胺酶不稳定。 3. 铜绿假单孢菌，耐药肠杆菌和厌氧菌铜绿假单孢菌，耐药肠杆菌和厌氧菌 无效。无效。 4. 对肾脏有较大的毒性。对肾脏有较大的毒性。 第二代表药：头孢孟多，头孢呋辛 作用特点： 1. 对 -内酰胺酶的稳定性比第 一 代高 。 2. 对 厌氧 菌，铜绿假单 孢 菌几乎无效 。 3. 肾毒性比第一代低。 4.可 作 为 一 般 G-感染的用药 。 第三代表药：头孢他定，头孢曲松 共同作用： 抗菌谱广，杀菌力强，对 G+与 G-均具 有强大的抗菌作用，某些品种对厌氧 菌亦具有良好的作用。对细菌产生的 青霉素酶稳定，部分品种耐酸可以口 服，过敏反应较青霉素少见。 与青霉素有交叉过敏，因此对青霉素 过敏者，应避免应用。 可归纳为： 1.抗菌谱更广，对铜绿假单胞菌等 G- 杆菌更具有强大的抗菌活性。 2.对 -内酰胺酶更稳定 ，可用于耐药 的 G-杆菌的感染。 3 .对肾脏的毒性进一步降低。 第四代表药：头孢匹罗，头孢吡啶 特点： 对染色体介导的 - 内酰胺酶，特别是 AmpC基因介导的酶稳定； （ AmpC基因几乎存在于所有的 G-杆菌 中，是一种诱导酶，在无抗生素的情 况下，只产生极微量的 - 内酰胺酶， 当接触抗生素时被诱导产生大量的酶 ，从而引起颇为棘手的耐药问题。） 1. 主要用于对第三代头孢耐药的革 兰氏阴性菌的严重感染。 2.对肠杆菌属的作用超过第三代， 对铜绿假单孢菌的作用与头孢他 定相似。 3.主要不良反应（尤其是对肾脏的 毒副反应）与第三代头孢相似。 （三）非典型（三）非典型 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 1.头霉素类（头霉素类（ Cephamycin) 2.拉氧头孢（拉氧头孢（ Latamoxef) 3.硫霉素类（硫霉素类（ Thienamycin) 4.-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 （克拉维酸，（克拉维酸， Clavulanic acid) 5.单环单环 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 (氨曲南，氨曲南， aztreonam) 头霉素类（头霉素类（ Cephamycin) 头孢西丁（ cefoxitin) 作用：抗菌谱及抗菌活性与第二代 头孢菌素相似，对 -内酰胺酶很稳 定 。 应用：适用于盆腔感染，妇科感染 及腹腔等需氧与厌氧菌感染。 不良反应：与头孢菌素类抗生素相 似。 氧头孢烯类氧头孢烯类 拉氧头孢（拉氧头孢（ latamoxef） 抗菌谱及活性与第三代抗菌谱及活性与第三代 头孢菌素相头孢菌素相 似。对似。对 -内酰胺内酰胺 酶稳定，分布广泛酶稳定，分布广泛 、脑脊液中浓度高等。、脑脊液中浓度高等。 主要用于呼吸道、尿道、胆道感染主要用于呼吸道、尿道、胆道感染 及脑膜炎、败血症等。及脑膜炎、败血症等。 不良反应：皮疹、凝血功能障碍。不良反应：皮疹、凝血功能障碍。 碳青霉烯类 硫霉素（ Thienamycin） 抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低但稳定性 极差，无实用意义。 另一产品泰宁 (tienam)为亚胺硫霉素与去氢 肽酶抑制剂西司他丁的合剂，稳定性好， 可供静脉滴注。用于治疗革兰氏阳性，革 兰氏阴性及厌氧菌所致的感染性病。常见 的不良反应：药疹，静脉炎，轻微的胃肠 反应。 -内酰胺酶抑制剂 此类药物本身没有或只有很弱的抗菌活性 ，很少单独使用，但与 内酰胺类抗生素合 用可增强抗菌活性，扩大抗菌谱，因此往 往与其它抗生素组成复方制剂。 克拉维酸（ clavulanic acid） 抗菌谱广，但活性低；口服吸收，常与阿 莫西林合用。 舒巴坦（ sulbactam） 其与氨苄西林合 用。 单环 -内酰胺类抗生素类 氨曲南（ aztreonam） 第一个成功用于临床的单环 -内酰胺 类抗生素，属窄谱抗生素，对需氧 G- 菌有强大的杀灭作用。具有耐酶，低 毒，与青霉素等无交叉过敏等优点。 第三十九章 大环内酯类、林可 霉素类及其他抗生素 一、大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素（ macrolides） 是 一大类化学结构中含有 14-16元大环内 酯环基本母核的抗生素，可分为三类 。 （见下表） 常用药物有：红霉素，麦迪霉素，乙 酰螺旋霉素及交沙霉素等。 类 别 药 物 14元 环 红 霉素 (erythromycin) 16元 环 螺旋霉素 、 乙 酰 螺旋霉素 、 吉他 霉素 、 乙 酰 吉他霉素 、 麦迪霉素 、 交沙霉素 、 竹桃霉素 、 罗 沙米 星 半合成 14元 环 克拉霉素 、 罗红 霉素 、 地 红 霉素 半合成 15元 阿奇霉素 半合成 16元 罗 他霉素 、 米欧卡霉素 新大环内酯类抗生素包括 ： 克拉霉素，阿奇霉素，罗红霉素 （一）、本类抗生素共同特点： 1.抗菌谱较窄，主要对革兰阳性菌效。 对淋球菌、流感杆菌、支原体、衣 原体等的抗菌作用较强。 对军团菌也有效。 2.不易被胃酸破坏，可口服，生物利 用度高，血浆浓度高，半衰期较长。 3.细菌对本类各药间有不完全交叉耐 药性。 4.在碱性环境抗菌活性较强，治疗尿 道感染时常需碱化尿液，血药浓度较 组织中低，不易透过血脑屏障。主要 经胆汁排泄，有肝肠循环。 5. 半合成大环内酯类抗生素抗菌作用以 外的作用日益受到关注，其中的胃动素 样作用、抑制免疫功能、抗炎作用等在 临床已有所应用，例如治疗手术后胃排 空延迟、反射性肠梗阻等；也用于治疗 孢子菌性弥散性支气管炎、支气管哮喘 、囊性纤维化、未成熟新生儿肺功能障 碍等。 （二）抗菌作用机制： 1.它与细菌核糖体（细菌核糖体由 50S和 30S亚基组成） 50s亚基结合，抑制转 肽作用或抑制信使核糖核酸位移，从而 抑制细菌蛋白质的生物合成。本类药物 属抑菌药，高浓度也有杀菌作用。 2.半合成大环内酯类药物穿透菌体细胞 （ 三）对大环内酯类抗生素的耐药问题 耐药的机制： 1. 改变靶位 细菌（大多为金葡菌）对 大环内酯类抗生素耐药的机制主要是由 位于质粒或染色体上的甲基化酶结构基 因所致，（它可介导合成甲基化酶，使 细菌核糖体 50S亚基 23S r-RNA 上的一 个腺嘌呤残基甲基化）该基因最终导致 大环内酯类 抗生素不能与 50S核糖体亚基上的作 用位点结合而呈耐药性。 细菌对林可霉素类亦具有相似的 耐药机制。 2. 产生灭活酶 细菌产生各种灭活大环内酯类抗生素 的酶， 包括酯酶（ esterase）、 磷 酰化酶（ phosphorylase） 及葡葡糖苷酶（ glycosidase） 等。 细菌产生水解红霉素的酯酶，它水解内 酯键，打开内酯环。细菌产生大环内酯 2-磷酸转移酶，它使之磷酰化。 大肠杆菌产生的这两种酶能破坏 14元环 而不能破坏 16元环类药物，而金黄色葡 萄球菌产生的酯酶对 14元及 16元环均有 分解作用。 3. 主动外排机制增强 可能由于耐药基因编码了具有能量 依赖性主动外排功能的蛋白质，将大 环内酯类抗生素排出菌体，使耐药菌 细胞内的药物浓度明显下降。该机制 在化脓性链球菌及肺炎球菌对大环内 酯类产生的耐药性中起着非常重要的 作用。 【 药物相互作用 】 1. 大环内酯类抑制茶碱的代谢，与茶碱合用 使茶碱血药浓度异常升高， 2.红霉素与抗凝血药华法林合用可延长凝血时 间。 3.大环内酯类竞争抑制卡马西平代谢。 4. 大环内酯类可促进环孢霉素的吸收并干扰 其代谢。 5. 大环内酯类与 H1受体阻断药合 用，可引起心律失常。 6.大环内酯类抗生素可抑制肠道中 灭活地高辛的菌株，使地高辛肝肠 循环增加，体内存留时间延长。 红霉素（ erythromycin） 从红链霉菌的培养液中所提取，为 14元环 的白色碱性晶体，易溶于有机溶媒，盐类 易溶于水，在酸性条件下易被破坏，碱性 条件下抗菌作用增强。 【 抗菌作用 】 对 G+有强大的作用，对 G-菌 如肺炎球菌，淋球菌，流感杆菌等也较敏 感，对某些螺旋体，肺炎支原体等也有抑 制作用。 【 临床应用 】 主要用于耐青霉素的 金葡球菌的感染或对青霉素过敏的 病人。 对百喉带菌者，支原体肺炎，弯曲 杆菌引起的败血症或肠炎，军团病 ，衣原体引起的婴儿肺炎，红霉素 可作为首选。 细菌对其易产生耐药，停药数月后 ，即可恢复其敏感性。 【 体内过程 】 红霉素本身并不耐酸且味苦，制成红 霉素丙酸酯十二烷酸盐，耐酸，无味， 又称无味红霉素，可口服，其糖衣片 适宜儿童患者服用。 红霉素可广泛分布于各组织及体液中， 不易透过血脑屏障，但脑膜炎时，药 物可进入脑脊液中。红霉素主要在肝 脏代谢，血浆 t1/2约为 1.6小时。 【 不良反应 】 1.常见有胃肠道反应； 腹痛、腹泻、 腹胀、恶心、呕吐等 。 2.无味红霉素或乙酰红霉素可引起肝 损害，出现肝肿大，转氨酶升高，胆 汁淤积性黄疸等。 3.耳毒性 每日剂量大于高于 4.0 g时 易发生，发生时间常在用药后 12周。 症状以耳聋多见，但前庭功能亦可受 损。 4.心脏毒性 心脏毒性是一种特殊类 型的不良反应，已引起广泛关注。其主 要表现是心电图异常， QT间期延长、 恶性心律失常及尖端扭转型室性心动过 速，可出现晕厥或猝死。 5. 静脉滴注其乳糖酸盐可引起血栓性静 脉炎。 6.变态反应 主要表现为药热、药疹、荨 麻疹等。 7.长期应用可引起伪膜性肠炎。 乙酰螺旋霉素 （ acetylspiramycin） 【 临床应用 】 主要用于治疗革兰阳 性菌所致的呼吸道感染如支气管炎 、肺炎；皮肤软组织的感染；扁桃 体炎、中耳炎、牙周炎、胆囊炎、 猩红热等，还可用于部分支原体及 厌氧菌的感染以及军团菌病及弓形 体病的治疗。 【 体内过程 】 它耐酸，可口服，吸收后在体内脱乙酰 基变成具有抗菌活性的螺旋霉素，口 服生物利用度较红霉素低，服用后约 2小时达峰值浓度，血浆半衰期 3.8小时。 胆汁，尿液，支气管分泌物，肺组织 及前列腺中浓度较血中高，并能透过 胎盘进入胎儿体内。 【 不良反应 】 较红霉素轻，主要为大 剂量可产生胃肠道反应如恶心、呕吐 、口干、食欲不振等，其程度较红霉 素为轻，且发生率也较低。 变态反应极少，偶见药疹。 其他与红霉素相似。 阿奇霉素 （ azithromycin ） 【 药理作用 】 阿齐霉素对某些细菌表现出明显的杀菌作用 。 该药的抗菌谱广，包括革兰阳性细菌、多数 革兰阴性细菌、厌氧菌、支原体、衣原体、 螺旋体等。它对淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆 菌有强大的抗菌作用，其抑菌作用远超过红 霉素、麦迪霉素，甚至超过头孢氨苄； 对支原体、衣原体、螺旋体也有明显的抗 微生物作用。其对弓形虫的药效与克拉霉 素相似，但弱于罗红霉素。 【 临床应用 】 主要用于呼吸道、皮肤、软 组织及泌尿生殖器的感染。治疗上呼吸道 感染、链球菌咽炎、扁桃体炎、急性中耳 炎及急性鼻窦炎、泌尿生殖系感染及其它 性传播疾病、宫颈炎，以及小儿中耳炎、 咽炎及扁桃体炎等均获较高有效率。 【 体内过程 】 单剂量口服，生物利用度 为 37% 。组织穿透力强，在组织中的浓 度明显高于在血液中的浓度。前列腺、 扁桃体、肺及许多组织的药物浓度高峰 超过了 3mg kg。 该药主要以原形经肠 道排泄，少量经肾排泄，其消除 t1/2可达 35 48h， 系大环内酯类中 t1/2最长者。 与红霉素相似，阿奇霉素可抑制肝细胞 色素 P450酶系统的功能。 【 不良反应 】 轻微或中等度的胃肠道反应约占 9，表 现为呕吐、腹痛、腹泻。 肝功改变、皮疹，少数患者出现粒细胞减 少。 对大环内酯类药物过敏者禁用，肝功不全 、孕妇及哺乳妇应慎用。 麦迪霉素、交沙霉素 克拉霉素、 罗红霉素等请同学们自学！ 二、林