院内感染mrsa的流行病史和诊治的进展

院内感染 MRSA的流行病史和诊治 的进展 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 感染内科 王爱霞 一、历史 : 随着抗生素的出现与应用院内感染的病原菌在不 断变迁 .青霉素问世前主要是肺炎链球菌引起的感 染 .1940-1965临床开始应用青霉素和磺胺 ,出现了 耐青霉素的葡萄球菌 ,1970年头孢菌素和氨基糖苷 类问世 ,G-杆菌取代了 G+球菌 ,至 1980-2000年 内 酰 胺 类 和氟 喹诺酮类 新抗生素的不断 产 生 ,加上 导 管的植入 ,骨髓与器官的移植 ,免疫抑制治 疗 等 进 入 临 床 ,CNS感染增多 ,MRSA,肠 球菌和真菌等 在院内感染病原菌中各占一定的比例 .目前在院内 感染中 G+ 球菌主要有 MRSA和耐 药 的 肠 球菌 ,G- 杆菌主要有 产 ESBL酶 的大 肠 埃希菌、肺炎克雷 伯杆菌和非 发 酵菌如 铜绿 假 单 胞菌和 鲍 蔓不 动 杆 菌 ,真菌 则 以白念和曲霉占多数 . 82/4-83/3 88/7-89/6 94/7-95/6 2000.1-2000.12 G(+) HAI 17.0%(8/47 ) 24%(12/50) 29.7%(22/74) 37.6%(44/117) G(-) HAI 59.6%(28/47) 56%(28/50) 36.5%(27/74) 41.0%(48/117) Multiple Bac 23.4%(11/47) 20%(10/50) 25.7%(19/74) 15.4%(18/117) Fungi 0 0 8.1% (6/74) 6.0%(7/117) Septicemia: Morbi-HAI 67.1%(47/70 ) 67.6%(50/74) 74.8%(74/99) 93.6%(117/125) dity CAI 32.9%(23/70 ) 32.4%(24/74) 25.2%(25/99) 6.4%(8/125) Morta-HAI 51.1%(24/47 ) 30.0%(15/50) 44.6%(33/74) 29.1%(34*/117) lity CAI 13.0%(3/23 ) 20.8%(5/24) 20.0%(5/25) 注： * 34例中 27例死亡， 7例已处于终末期自动出院 HAI 院内感染 CAI 院外 感染 北京协和医院四次院内感染败血症的比较 70-79 80-89 90-99 00-01 感染细菌的百分数感染细菌的百分数 90 80 70 60 50 40 30 20 10 G(+)球菌球菌 (单数菌单数菌 ) G(+)球菌球菌 (复数菌复数菌 ) G(-)杆菌杆菌 (单数菌单数菌 ) G(-)杆菌杆菌 (复数菌复数菌 ) 真菌真菌 83.3% 70% 55.3% 49% 77.7% 49.1% 22.2% 30% 40% 43.2% 48.5% 43.4% 38.2% 16.7% 0%0% 6.4% 7.6% 二 、 流行病学和现状 : 金葡菌广泛分布于自然界 ,在哺乳动物和鸟类主要存 在于皮肤 、 皮脂腺和黏膜 ,有时也存在于宿主的口腔 、 血液、肠道、泌尿生殖道和上呼吸道 .在院感中金 葡菌感染是导致病人发病率与死亡率增高的主要病因 之一 .自 1980至 1990年几乎所有医院均面临 MRSA引 起的院内感染问题 . 1980年美国出现的中毒性休克综合症 ,后被证实与金 葡菌产生的毒素相关 ,污染的来源可能与市售的月经 栓有关 ,因为 1980年改用吸水好的合成纤维替代棉花 . 在患者阴道分泌物和市售的月经栓中均发现金葡菌 , 中毒性休克综合症死亡率最高达 13%. 流行病史和现状 (续 ): 1960年欧洲爆发多起由 MRSA引起的院内感染 ,上 世纪 70年代 ,在美国医院内发生类似的情况 ,1975- 1991年美国分离的金葡菌对甲氧西林耐药从 2.4% 增至 29%.同样在美国 VAMC(Veterans Affairs Med Center)报道 MRSA分离率由 1975年的 2.2% 升至 1984年的 8.1%.但并非所有医院都同步的 .美 国医院病床 500 张冰床者则增为 38%.各个国家亦不相同 ,如欧洲 1994年报道 MRSA较少的国家有丹麦 0.1%,瑞典 0.3%,荷兰 1.5%,瑞士 1.8%,而较多的国家有奥地利 21.6%,比利时 25.1%.西班牙 30.3%,法国 33.6%. 我国是 1988至 1992年在全国 5个大型教学医院进行监测 分离的金葡菌 ,开始对甲氧西林均敏感的 ,直至 1993年北 京协和医院细菌室分离出第一株 MRSA,之后上升很快 , 至今已达 30-40%.MRSA感染较为严重的科室是 ICU,分 析认为 ICU危重病人多 ,感染严重 ,抗生素常多个联合应 用等多种因素导致细菌容易产生耐药 . 目前已知 MRSA 又可分社区获得 CA-MRSA和医院获得 HA-NRSA两种 ,前者耐药的情况较后者相对少很多 .美国 一项 12个实验室 ,关于 MRSA前瞻性研究结果 CA-MRSA 株对环丙沙星 (79%)和克林霉素 (83%)敏感 ,而 HA- MRSA对环丙和克林敏感株分别只有 16%和 21%.此外 CA-MRSA株对庆大 、 利福平、四环素敏感 .尽管克林对 有些患者有效 ,但临床已出现克林治疗失败的病例 .临床 分离的 HA-MRSA常表现为多重耐药 ,对克林 ,大环内酯 类和链阳菌素 B均耐药 . 三 、 临床表现 : 1)呼吸科 - 社区获得性肺炎最主要的是肺炎链球菌 ,尤 其在老年人在流感后继发的肺炎 ,常很重是导致死亡的 重要原因 .其次是 MRSA在呼吸科也常见 ,往往引起重症 肺炎 ,菌血症 (血流感染 ),病情变化很快 ,如治疗不及时 , 预后很差 .其三就是肠球菌 (粪肠球菌和屎肠球菌 ),前者 如对青霉素敏感效果较好 ,后者耐药率高 .由 MRSE引起 的感染在皮科和放置静脉导管患者发病较多 .血培养有 MRSE阳性者不一定都是血流感染 ,有些是污染的菌株 , 要认真鉴别 .临床的表现除了高热外 ,常合并气短呼吸困 难 ,咳嗽咳脓痰 ,胸片出现斑片状阴影 ,肺功能衰竭 ,血 PO2下降 . 2) ICU- ICU的病人比较复杂 ,绝大多数有基础病如糖 尿病、老慢气、冠心病、创伤、肿瘤或同时合并脏器 功能不全 ;致病菌常是复数菌既有 G+球菌又有 G-杆菌 及真菌 ;再加上导尿管 、 胃管、静脉导管、气管插管 、胸腹腔引流管等 .这些病人均在其他各病区已用过 多种抗生素 ,除了积极作血 、 痰 、 胸腹水 、 还需导管 取血作培养 ,以帮助尽早发现致病菌 .临床表现有寒战 高热 、 皮肤黏膜出血点、营养不良 、 浮肿 、 贫血 、 肝肾功能不全 、 肺部阴影有些还合并颅内感染 . 3)器官移植后感染 : 骨髓移植 、 肝移植 、 肾移植 、 心 肺等为了保护移植的器官 ,需用抑制药物和激素更免疫 功能低下 ,也导致合并感染的机会增加 .临床表现除了排 异反应外尚有发热等感染的症状和体征 . 4)瓣膜置换及支架或导管的植入后感染 :导管可以拔去 , 有些病人拔取导管后发热就好转 ,不需要用很长时间的 抗生素 ,对于瓣膜的置换 ,一旦发现又有心内膜炎 ,必须 用强有力的抗生素 ,否则预后很差 .支架的植入也一样要 用强的多个抗生素联合治疗 ,因为死亡率高 . 四、实验室检测 : 1)提高血培养阳性率 :血培养阳性率一般在 10-15%左右 ,国外比国内稍高 ,根据细菌室的建议多次血培养阳性 率会提高 .美国 CLSI建议每个患者血培养送检 2-3套 ( 每套血培养瓶的定义是血培养瓶接种为同一来源 (同 一穿刺 )的标本 , 一般包括两瓶 ,即需氧瓶和厌氧瓶 ,送 检的时间不用间隔 .许多研究报道显示 ,随着同一种分 离菌在总的送检套数中阳性率的增加 ,其污染菌的可 能性会迅速变小 .下面表 2表明 ,在总送检数为 1时 ,分离 出的 CNS为致病菌的可能性仅为 4.7%.而 2套以上分 离出 CNS成为致病菌的可能性达到 90%以上 . 表 2 CNS阳性率与检测敏感性和阳性预测值的关系 送检血培养套数 阳性套数 敏感性 (%) 阳性预测值 (%) 1 1 80.4 55.4 2 1 31.5 19.9 2 2 64.6 98.0 3 1 9.3 4.7 3 2 38.0 90,9 3 3 52.0 100.0 3 2或 3 90.0 95.9 采血后接种至培养瓶是否要换针头 ? 目前有很多争议 ,过去一直是采血后和接种间需换针头 , 但随着艾滋病等严重传染病不断增多 ,其合理性受到争 议 .这是因为换针头增加医护人员感染 HIV的几率 .CAP Q-Probes研究发现 ,用 2个针头的污染率为 2.2%,而使 用 1个针头的污染率为 2.7%,两者间无统计学差别 . 然而随着更加新颖 、 安全的采血设备的出现 ,使用两个 针头的方法会重新被临床接受 . 药敏试验 : 由于广谱抗生素 ,特别是 内 酰 胺 类药 物的广泛 应 用 ,使住院患者的皮肤表面寄居多重耐 药 的 CNS, 因此 仅 从菌株的耐 药谱 很 难 判定 为 致病菌或 污 染 菌 .为 了帮助 临 床医 师 更快的 鉴别 真正的菌血症 及 污 染菌有作者比 较 了菌血症 组 和 污 染菌 组实 验 室和 临 床特征出 现频 率 ,结 果 发现 中性粒 细 胞 减少患者出 现脓 毒血症的 临 床表 现 ,对 于真性菌 血症有重要提示意 义 .也就是血培养阳性要 结 合 临 床中毒症状和血白血球升高才有价 值 .药 敏 试验 结 果 报 告敏感也可能 临 床 应 用无效的 ,则应该换 药 . 举 例 :一例感染性心内膜炎 ,换 瓣后 ,瓣膜又有 赘 生 物血培养仍 为 MRSA药 敏 试验对 万古霉素敏感 . 继续 用万古霉素 0.5gq8hX4周 ,依然 发热 在 38- 39 ,改用利奈唑胺 3天后热退 ,共用 4周 ,完全恢复 出院 ,未再作二次瓣膜置换 . 五 、 药物治疗进展 IDSA推荐经验性治疗 MRSA覆盖面要包括耐药株 ,如病人危重治 疗抗生素应用奎奴普丁 -达福普丁 、 氯霉素 、 米诺环素 、 磺胺 甲嘧啶 、 某些氟喹诺酮 、 磷霉素 、 克林霉素 .专用于 MRSA 药物包括万古 、 利奈唑胺 、 达托霉素和替加环素均经 FDA批 准的 . 1)万古霉素长期以来作为治疗 MRSA的金标准 ,由于过度的应用已 产生耐药 ,另外万古对肾损伤 ,临床有肾病者常不敢用 .剂量 0.5g IV q8h-q12h,具体应用要结合病人的肾功能 . 2)去甲万古霉素是国产的用药的情况同万古 .剂量 0.4g IV q8h - q12h 3)替考拉宁对肠球菌优于金葡菌 ,对肾损伤较万古稍轻 .剂量 0.4g IV qd. 4)利奈唑胺是恶唑烷酮类 ,对骨组织穿透力为 60%,肌肉组 织 94%比万古霉素高 ,适应症有皮肤软组织感染、肺部感 染、 MRSA的血流感染 .在一组 1200成年病人可疑或证实 MRSA感染中与万古对照治愈率和细菌清除率均优于万古 霉素 .口服生物利用度 100%,有口服和静脉注射两种制剂 . 不良反应有骨髓抑制 ,使白血球 ,血小板减少 ,停药后血象可 恢复 .剂量 600mg IV q12h.口服制剂 600mg po q12h. 5)达托霉素为环酯肽类抗生素 ,有独特的作用机制 ,细菌对 达托霉素产生自发获得性耐药极少见 ,与万古霉素或耐酶 青霉素比治疗皮肤软组织感染临床成功率 83.4-84.7%;对 照组 84.2-85.9%.对确诊 MRSA临床成功率 75%,对照组 69.4%.用达托霉素患者应检测有无肌痛和肌无力并每周测 肌酶 .剂量 :4mg/kg IV QD 替加环素是新一类甘氨酞四环素类抗生素 ,是一种 广谱抗生素 ,可治疗 G+ 、 G- 、厌氧菌 .由于结构改 变抗菌活性优于四环素不受 内 酰 胺 酶 和 ESBL的 影响 ,特 别 是 对临 床上的多重耐 药 菌 ,如 MRSA VRE等有效 .临 床 实验 替加 环 素 对 治 疗 复 杂 的腹 腔感染和皮肤感染有良好效果 . 六、预防 1)医护人员应勤洗手 ,要求查一个病人后洗一次 . 2)探视家属亦应先洗手后再接触病人 . 3出现耐药细菌株应对患者进行隔离 ,严格处理所有医疗 废物 . 4)严格掌握各类抗生素的应用 ,应有医院抗生素应用手册 . 5)不随便使用抗生素作为预防感染 . 6)尽量缩短住院时间 ,缩短抗生素应用时间降低医疗费用 . 7)加强院内细菌感染的流行和监测 . 8)医院领导应重视医院感染的控制与抗生素合理应用 9)卫生部