项目优先基本用药

PQ项目，优先基本用药 质量， GMP和生物等效 以抗结核药为重点 5-9 November 2007年 11月 5-9日 Jiaxing, China嘉兴，中国 1 2 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals PQ项目，优先基本用药 Presented by: Dr A J van Zyl 安德李 Technical Officer WHO HTP/PSM/QSM 3 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 本讲中 n 为什么要资格预审（ PQ）？什么是 PQ？如何进行？ n PQ步骤 n 使用标准 n 评估（文档和现场检查） n 评估结果 n 能力建立和改进 4 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 药品质量在很多国家还是个问题 n 巴拿马 30多人死亡，止咳糖浆含二甘醇 -工业溶液（用于防冻） -肾衰 n 比利时，两个婴儿死亡，注射 KCl（当 成葡萄糖） n 美国 17个儿童死亡，吸入器中没有活性 成分 Picture. New York Times 2007 Death by GMP: MH Anisfeld. GMP Review. Vol 4 No 4 2006 5 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals WHO 做什么来帮助各国？ n 制定规则 -建立标准 包括 GMP n 能力建立 n Priority Essential Medicines PQ项目：优先基本用药 三合一 -更多照顾现实公共卫生问题，快速反馈，更好 质量，更高效率 6 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 基本用药的 PQ 联合国 PQ项目 q 是一个扩大下述疾病病人药品获得性的行动方案 q 爱滋病 q 结核 q 疟疾 q 获得生殖健康药品 q 保证国际基金 (如 GFTAM)采购药品质量、有效和安全 7 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 项目如何组织？ q WHO的任务 : 代表联合国管理组织项目 提供科技支持 保证国际标准的应用，虽然过程包括评估、检查（ GMP, GCP, GLP ）和质控 q 合作伙伴 : 儿基会、联合国人口基金，联合国艾滋病规划署以及 世界银行的支持 抗疟、抗结核产品 : Roll Back Malaria and Stop TB (Global Drug Facility); HIV/AIDS Department q 行动者 : 主要是 ICH及相关各国药监局（及国家质控实验室）有资 质的评估和 PIC/S成员国检查人员 8 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 9 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 10 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals I 意向表达 产品文档 现场总文档 合乎要求 补充信息、数据 纠正行动 合乎要求 评估 检查 步骤 通过 监督 11 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals PQ过程的质量保证 PQ团队尤其自己的质量保证系统 : 质保和安全：药品（ QSM） 标准操作规程 (SOPs) 手册、指南 PQ总规程 标准（产品文档、生产商） 12 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals n 产品文档评估 13 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 抗结核产品 第 7版 致抗结核药生产厂家 向 WHO PQ项目提交产品评估意向 ( 2007年 6月 ) 鼓励感兴趣的生产商递交下面各类推荐的剂型、剂量 1. 单活性成分一线抗结核药 - 乙胺丁醇，片剂 400 mg -异烟肼，片剂 300 mg - 吡嗪酰胺，片剂 400 mg - 利福平，胶囊 150 mg; 300 mg - 链霉素，粉针 1g (瓶 ) 2. 复方一线抗结核药 - 异烟肼 + 利福平 , 片剂 75 mg + 150 mg; 150 mg + 150 mg - 乙胺丁醇 + 异烟肼 , 片剂 400 mg + 150 mg - 乙胺丁醇 + 异烟肼 + 利福平 , 片剂 275 mg + 75 mg + 150 mg - 乙胺丁醇 + 异烟肼 + 吡嗪酰胺 + 利福平 , 片剂 275 mg + 75 mg + 400 mg + 150 mg 14 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 抗结核产品 3. 单活性成分二线抗结核药 - 阿米卡星 , 250 mg/ml (瓶装 2 ml, 4 ml); 粉针 1g (瓶 ) - 卷曲霉素 , 粉针 1g (瓶 ) - 环丝氨酸 , 胶囊 250 mg - 乙硫异烟肼 , 糖衣片剂 125 mg; 250 mg - 卡纳霉素 , 粉针 1g (瓶 ) - 左氧氟沙星 , 片剂 250 mg - 莫西沙星 , 片剂 400 mg - 氧氟沙星 , 片剂 200 mg; 400 mg - 丙硫异烟肼 , 糖衣片剂 250 mg - p-氨基水杨酸 , 颗粒 4g - p-氨基水杨酸钠 , 颗粒 100 g 4. 儿童用固体制剂，最好分散剂型 - 乙胺丁醇 , 片剂 100 mg - 异烟肼 , 片剂 50 mg; 100 mg - 异烟肼 + 利福平 , 片剂 60 mg + 60 mg; 片剂 30 mg + 60 mg - 异烟肼 + 吡嗪酰胺 + 利福平 , 片剂 30 mg + 150 mg + 60 mg - 吡嗪酰胺 , 片剂 150 mg 15 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 评估过程 q 产品文档评估 (质量标准，工艺开发，生产，质控，稳定性， 生物等效等 ). q 由各国药监局组成的专家队伍 : 包括巴西、中国、加拿大、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、法国、德国、 匈牙利、印尼、马来西亚、菲律宾、西班牙、南非、瑞典、瑞士、坦桑、乌干达、 英国、津巴布韦 q 哥本哈根评估团队 8-20评审专家在一起一星期，至少 2个月一次在丹麦 UNICEF 每份文档至少由 4个专家评审 出一份评审报告 -由评审专家签字 写信总结发现问题并要求澄清和补充必要数据 信首先通过电子邮件送达申请者，随后通过邮寄送达 16 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 评估过程 -产品文档 q 原创产品 如果已通过规范药监局 如 EMEA和美国 FDA，则可简化程序 由药监局提供评估报告， WHO药品许可，批合格证，更新变更 DRAs信任有声望的严监局的专业水准 q 多来源（仿制）产品 q 按要求提供数据和信息的完整文档 质量方面 有关原料、制剂，包括 API细节、质量标准、稳定性数据，制剂 、生产方法、包装、标签等 安全和有效方面 生物等效研究或临床研究报告 q 商业样品 q 注册，但不总是在 PQ前分析 US FDA tentative approvals for ARVs recognition scientific assessment based on information exchange (Confidentiality agreement between US FDA and WHO); the same approach will soon apply for EU Art58 and Canadian JCPA procedure) 17 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals PQ仿制药和非仿制药 n 仿制药 1. 与原创药有同样的活性成分 2. 在剂量、剂型、给药途径方面一致 3. 适应症一致 4. 在鉴定、剂量、纯度及质量方面批标准一致 5. 与原创产品同样在严格的 GMP条件下生产 6. 生物等效 n 仿制药的 PQ要求 与主要的药监机构要求一致 n 如果不是仿制药 n PQ项目中的 非原创产品并非都是仿制药 l See also FDA requirements for generic drugs (/cder/ogd) 18 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals n 采用标准 19 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 20 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals PQ，技术文档来源？ n 国际咨询程序 n WHO专家委员会 -评审 采用 n 执行委员会 n 世界卫生大会 n 以 TRS方式印刷并在 WHO网上公布 21 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 22 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 23 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 24 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 2005/2006出版物 n 年 11月公布新的，便于使用的 PQ项目网站 /prequal/ n 文章 : 1. Prequalifi cation of medicines. WHO Drug Information, 2005, 19:1. 2. WHO and its Prequalification Programme: an Overview. WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2005, No. 2. 3. Dekker TG, van Zyl AJ, Gross O, Tasevska I, Stahl M, Rabouhans ML, Rgo L. Ongoing monitoring of antiretroviral products as part of WHOs Prequalifi cation Programme. Journal of Generic Medicines, 2006, 3(2):96105. 25 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 产品文档方面的问题 n 概述 HIV/AIDS: 开始 -几乎没有权威药典专论 Malaria 很少原创产品，同时也不是仿制药 l ICH及相关国家很少批准抗疟药上市 数量有限的药监机构和专家有经验 复方比单方更复杂 TB: 旧产品，低利润 -缺乏符合当今要求的数据 n 通常与质量相关的问题 GMP生产商不符合 GMP要求 产品不受控 -注册生产仅供出口 缺乏质量标准或厂家质量标准规范不清 缺乏稳定性数据或不满足要求 没有分析方法验证等 l 大多数厂家在推动下可以克服上述问题，但可能需要 相当时间 26 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 产品文档方面的问题 n 缺乏生物等效试验对照产品 仿制药生物等效血浓度相同（假定会有同样的安全有效性） 经常不清楚选用哪家竞争产品 并非所有国家都要求生物等效 n 与安全有效相关问题 数据提供不全 l 方案和试验报告不全 l 对已发表文献评估不全 没有产品药代描述 一般描述，没有已知相互作用（显然不对），没有（或很少）不良反 应事件（如果没有原始数据则应由文献调研） 声称有效性过广 未提供制剂开发历史 27 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals n 现场检查 28 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 检查 n 每次检查的检查官团队 n WHO PQ检查官及 PIC/S成员国及当地国家检查官（观察员） n 某些案例 -能力建设（接受国） n 准备 SMF，产品资料，检查报告，投诉等 n 活性成分，制剂 n 临床研究，多是是生物等效研究（仿制药） 29 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 检查 评价是否相符 WHO规范标准 n GMP n GCP n GLP n GSP n GDP n 临床试验机构 n WHO培训资料 30 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 检查过哪些地方 ? n 印度，孟加拉，巴基斯坦 n 中国 n 比利时 n 加拿大 n 马来西亚 n 法国 n 南非 n 瑞士 n 美国 n 喀麦隆，加纳，肯尼亚，马达加斯加，尼日尔，乌干 达 31 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 检查 生产质控方面 n 通常 3天以上 n 涵盖 GMP各方面 质量管理，质保，设施，设备，文档，验证，物料， 人员，公用设备（如空调，水系统） . . . n 数据核实（文档）包括稳定性数据，验证（工艺），试生产 批，临床批 n 质控试验室 -质量标准，对照品，分析方法及验证，设备确 认 . . . 32 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 检查 n 生物等效研究 GCP and GLP n 每个试验两天，包括 n 临床部分 临床、药学及相关领域，数据核实 n 生物分析部分 实验室及数据核实 n 统计分析 33 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals GMP检查中的问题 各有不同，包括验证、确认、设备、质量风险管理 n 验证、确认通常不完整 n 验证总计划不详细 n 验证总计划中的验证政策没有落实 n 缺乏工艺验证 n 验证规程（如环境监控）缺乏 34 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals GMP检查中的问题 : n HAVC、水、计算机系统没有 URS n HAVC、水、计算机系统确认不完全或没有确认 n 进入生产区域的空气过滤不完全 n 对可能的检查污染及污染没有防范 n 示意图没有审核签字 n AHUs中的部件，包括过滤器，没有反映在示意图上 n 温湿度图谱研究不完整，或结果没有使用 n HVAC系统没有控制或监控 n 过滤器 没有计划、分类、检测（包括安装过滤器的检漏 测试） n 压差表没有控制，包括校验和清零 35 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals GMP检查中的问题 : n 组件顺序错误（如过滤 后） n 设备 AHU不当使用 如包衣机、 流化床 声称 “湿洗 ” ，但没起作用 n 变更控制不当 n 没有质量风险管理记录 36 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals GCP检查中的问题 : n 志愿者 试验的志愿者数量 对短期内参加几个试验无控制 ECGs支持性文档 - DOB, 身份确认 , ECGs 筛查 ICF n 伦理委员会 独立 支持性文档 n 诊所 n 档案管理 n 药房 记录、随机、分发 n CRFs n 分析方法验证 n 稳定性（储备液、样品） n 源数据包括色谱图 37 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals n 结果 38 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 透明 : WHO 公开 检查报告 39 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 40 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 41 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 42 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals Increased transparency about the “pipeline“ 43 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 结果 q 通过 PQ的产品 新的、更新的指南、规范、标准 专论 国际化学对照品 从市场对产品取样检测 培训 能力建立 . . . 同时见年报 44 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 通过 PQ的产品名单 Disease 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 HIV/ AIDS 25 (excluding US FDA, Canada) 19 (excluding US FDA) TB (5) 2 1 0 4 Malaria 0 2 3 0 3 45 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 监控 q 持续评价及跟踪 产品 生产场地（活性成分及制剂） CROs合同研发机构 取样及检测 数据核实检查 46 Department of Medicines Policy and Standards, Health Technology and Pharmaceuticals 自 2005年 :PQ年报 47 Department of Medicines Policy and Standards, Health Tech