抗高血压药

抗高血压药 Antihypertensive drugs 第 21章 药理学系 章国良 Tel: 82802725, 82802433 高血压的分类与诊断标准 (W HO,1999） 类 别 收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 靶器官损害 (mmHg) (mmHg) 程度 1 级高血压 140159 9099 尚无器官损伤 2 级高血压 160179 100109 已有器官损伤 （中度） 但功能尚可代偿 3 级高血压 180 110 损伤的器官功能 （重度） 已失代偿 中国高血压防治指南（国家卫生部， 1999年 10月） （轻度 ） 一 、神经调节：交感神经系统 中枢 神经节 末梢递质释放 突触后膜受体 血管平滑肌 二 、体液调节：肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统 肾脏邻球 肾素 转化酶 小动脉收缩 旁 器 血管紧 血管紧 血管紧 张素原 张素 张素 醛固酮分泌 水钠潴留 可乐定 -甲基多巴 莫索尼定 美加明 利血平 胍乙啶 普萘洛尔 1哌唑嗪 1 拉贝洛尔 肼屈嗪 硝普钠 硝苯地平 米诺地尔 -R阻断药 ACEI (卡托普利 ) 氯沙坦 利尿药 (噻嗪类 ) 抗高血压药的作用环节与分类 一、 利尿药 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 【 降压机制 】 1. 用药初期： 排 Na+ 利尿 Na+ -水负平衡 细胞外液 血容量 BP 2. 长期用药（ 3-4周后） ：小动脉壁细胞内 Na+ Na +- Ca2+双向交换机制 -细胞内 Ca2+ -血管平滑肌对 NA 等缩血管物质反应性 血管扩张 后负荷 BP 。 【 降压特点 】 1. 口服吸收良好； 2. 降压作用温和，持久， 3 .长期应用仍可致不良反应： 1）血浆肾素水平 -血管紧张素 ，醛固酮 - 水钠潴留 -耐受性； 2）低血钾； 3）高血糖，高血脂； 4）升高血尿酸。 利尿药 (氢氯噻嗪 , hydrochlorothiazide ) （一）血管紧张素转化酶抑制剂 ( angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI) 1. 抑制血管紧张素 转化酶 (ACEI):Ang 血管舒张 外周阻力 血压 ； 2. 抑制激肽酶 缓激肽降解 血管扩张 血压 【 药理作用 】 卡托普利 captopril （ 甲巯丙脯酸 ,开博通） 二 .影响血管紧张素 形成和作用药 卡托普利 captopril 3. 促进前列腺素释放 激活磷脂酶 A2花生四烯酸 生成 PGE2， PGF2 血管扩张 血压 4. 促进血管内皮 NO释放 5. 抑制心肌和血管平滑肌增殖及构形重建 6. 清除自由基：抑制微粒体脂质过氧化酶，抑制白细 胞产生自由基，减少超氧游离基产生。 7. 对脂质代谢的影响：降低 TG和 TC， 增加 HDL 卡托普利 captopril 【 应用 】 1 . 各期高血压； 2 . 充血性心力衰竭 【 不良反应 】 1. 低血压 2. 咳嗽 3. 高血钾 4. 影响胎儿发育 5. 皮疹，味觉障碍，蛋白尿，急性肾衰， 血管神经性水肿，偶见中性白细胞减少。 AT1受体 ： 血管平滑肌，心肌，脑，肾及分泌醛固酮的肾上腺 球状带细胞 对心血管功能的稳定有调节作用； AT2受体： 肾上腺髓质，亦可能存在于中枢神经系统 功能尚未完全阐明。 （二） 血管紧张素 受体阻断药 【 药理作用 】 氯沙坦 losartan 【 临床应用 】 1、高血压： 降压特点 ： 1）口服起效快，作用维持久： 24h平稳降压， 36周后达最大效应 1. 降血压 ： 选择性阻断 AT1受体 拮抗 Ang 介导的 血管收缩、 醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖 ； 2. 促进尿酸排泄 氯沙坦 losartan 【 临床应用 】 1、高血压 ： 2）不良反应较 ACEI少： . 较少引起干咳及血管神经性水肿； . 但仍可致低血压及高血钾。禁用于妊娠患者。 2、 充血性心力衰竭 ：改善左心室肥厚 ； 3、心肌梗塞 ：降低心脏负荷； 4、血管成形术后 再狭窄： （一）直接舒张血管药 肼屈嗪 Hydralazine (肼苯哒嗪） 【 降压作用特点 】 （小 A） . 起效快 , 效果明显 中度高血压； . 不良反应多： 1）反射性兴奋交感神经 : 心率 、耗氧量 心悸、心绞痛：合用 阻断剂； 肾素分泌 水钠潴留 耐受性：合用利尿药； 2）消化道症状： 3）神经系统症状： 4）长期大量 (200mg/日 )：全身性红斑狼疮综合征 三、血管舒张药 硝普钠 sidium nitroprusside 松弛 小 A(阻力血管 ) 后负荷 血压 ,心功能改善 松弛 V(容量血管 ) 前负荷 血压 ,心功能改善 【 降压机制 】 亚硝基铁氰化钠 (NO供体 ) 血管内皮细胞或红细胞释出 NO 血管平滑肌细胞 鸟苷酸环化酶 cGMP 血管扩张血压 【 作用特点 】 . 起效快，维持时间短； . 口服不吸收，需静脉给药 硝普钠 sidium nitroprusside 【 应用 】 .高血压危象 .急慢性心功能不全 【 不良反应 】 1. 过度降压 : 2. 硫氰化物蓄积中毒：急性精神病，甲减。 3. 遇光易变质： (二 ) 钙拮抗药 calcium antagonists 硝苯地平 nifedipine (第一代二氢吡啶类，心痛定 ) 【 降压特点 】 1、口服吸收良好，起效快 2、作用短暂，可致血压剧烈波动 3、可引起反射性心率 合用 受体阻断剂。 氨氯地平 Amlodipine (络活喜 , 第三代二氢吡啶类 ) 【 降压特点 】 1. 对血管平滑肌选择性更强 ; 2. 口服吸收率及生物利用度更高（ 90% ）； 起效和缓，渐进降压，疗效维持久； 3. 反射性兴奋交感神经 心率 合用 受体阻断剂； 肾素分泌 水钠潴留 合用噻嗪类利尿药； 4. 轻中度高血压；稳定型及变异型心绞痛 。 (三 )钾通道开放药 potassium channel openers 【 降压机制 】 小 A 1. 激活 ATP敏感性 K+通道 K +外流 细胞膜超极化 电压依赖性 Ca2+通道 Ca 2+内流 -血管扩张 -BP ； 2. Na+-Ca2+交换机制 细胞内 Ca2+外流 细胞膜内面 结合 Ca2+ 血管扩张 -BP 3. 使激动剂引起的 IP3蓄积 细胞内储库 Ca2+释放 。 米诺地尔 minoxidil (长压定 ) 【 作用特点 】 1. 口服易吸收，起效快，降压作用强大而持久； 2. 降压时反射性兴奋交感神经 (水肿、心悸、体位性低血压 ) 3. 长期应用 (数月 ,10mg/日 ) 可致多毛症 4. 用于重症原发性或肾性高血压。 二氮嗪 diazoxide 【 作用特点 】 1. 降压作用快而强 ：高血压危象急救； 2. 降压时反射性兴奋交感神经： 3. 抑制胰岛 细胞 胰岛素分泌 ，血糖 ； 4. 松弛子宫平滑肌。 四、肾上腺素受体阻断药 受体阻断药 普萘洛尔 Propranolol 【 降压作用特点 】 . 口服起效缓慢，降压作用温和； . 不引起体位性低血压； . 长期应用不易产生耐受性。 1. 肾脏 : 邻球旁器 1分泌肾素 -血管紧张素 II水平 2. 心脏 : 受体 心输出量 ； 3. 中枢 : 受体 中枢兴奋性神经元 外周交感神 经张力 血管阻力 ； 4. 突触前膜 :交感神经末梢突触前膜 受体 递质 释放 普萘洛尔 Propranolol 【 降压作用机制 】 普萘洛尔 Propranolol 【 应用 】 .单用适于轻度高血压 (抗高血压一线药物 ); .与利尿药 ,血管扩张药合用于中、重度高血压， 【 不良反应及用药注意 】 1. 心动过缓 ,支气管痉挛 ,恶心 ,腹泻 ,乏力； 2. 精神方面副作用：多梦 ,幻觉 ,失眠 ,抑郁。 3. 小量 (40-60mg/日 )开始，久用不宜骤停 ; 4. 心力衰竭及哮喘患者禁用。 1受体阻断药 哌唑嗪 Prazosin 【 降压特点 】 1. 选择性阻断突触后膜 1受体： 2. 降压效力中等偏强： 3. 首剂效应综合征 1， 受体阻断药 拉贝洛尔 Labetalol 【 降压特点 】 1.阻断 1， , 受体 ; 对 无效负反馈调节仍存在 ; 2. 降压作用温和 , 不良反应轻 , 适于各型高血压； 3. 较易引起体位性低血压。 五、交感神经阻滞药 （一）中枢性抗高血压药 可乐定 Clonidine （ 咪唑啉类衍生物） 交感中枢 兴奋性神经元： - Isoprenaline 抑制性神经元： 2 - NA 可乐定 Clonidine 【 药理作用 】 1. 降压作用： 特点： l起效快，口服吸收良好，降压效力中等偏强 ； l用药过程中不引起明显的体位性低血压； l久用可致水钠潴留，产生耐受性。 2. 镇静作用 可乐定 Clonidine 【 降压作用机制 】 中枢机制： 1. 选择性激动延脑孤束核次一级神经元 (抑制性 ) 兴奋突触后膜 2受体 外周交感神经活性 血压 2. 延髓腹外侧核吻侧端 咪唑啉受体 外周交感神经 活性 血压 ； 外周机制： 激动外周交感神经神经末梢 突触前膜 2受体 NA释 （负反馈） 血压 。 可乐定 Clonidine 【 应用 】 1. 中度高血压：口服； 2. 高血压危象：静脉点滴； 3. 吗啡类药物所致戒断症状 【 不良反应及防治 】 1.中枢抑制、消化道抑制 2.久用可致水钠潴留 合用利尿药； 3.停药综合征 (反跳现象 ) 合用 受体阻断剂 -酚妥拉明 -甲基多巴（ -methyldopa） 【 降压作用特点 】 1. 口服吸收率、显效时间略逊于可乐定； 2. 作用强度、降压机理类似于可乐定 3. 降低肾血管阻力作用强； 血脑屏障 多巴脱羧酶 -甲基多巴 NA能神经元摄取 -甲基多巴胺 多巴胺 羟化酶 -甲基去 NA 兴奋中枢 2受体 -甲基多巴（ -methyldopa） 【 不良反应 】 1 . 中枢抑制、消化道抑制 ： 类似于可乐定： 2. 长期 (6个月 )、大量 (1.0/日 ): 抗球蛋白阳性反应 3.自身免疫反应： 溶血性贫血、 血小板及粒细胞减少 ， 红斑狼疮样综合征，肝损害 . 莫索尼定 Moxonidine (第二代中枢性降压药 ) 【 作用及应用特点 】 激动延髓腹外侧核吻部 1-咪唑啉受体 -外周交感活性 血压 1. 口服吸收良好，起效快； 2. 生物半衰期较长，可减少给药次数； 3. 不良反应较轻； 4. 用于轻、中度高血压。 (二 )、神经节阻断药 美加明 Mecamylamine 【 作用及应用特点 】 1. 降压作用强大、迅速； 2. 不良反应多、且较重： 1). 体位性低血压； 2). 副交感神经节阻断症状； 3). 反复多次给药易出现耐受性； 3. 仅适用于其它降压药无效的急进性高血压、高血压 脑病和高血压危象时的紧急降压。 利血平 Reserpine 【 药理作用及机制 】 1.降压作用 ： 特点 ： 起效缓慢 ,温和 ,持久 2. 中枢抑制作用 ： 镇静、安定作用。 机制：外周及中枢 NA能神经末梢囊泡膜上胺泵结合 递质 (NA,5-HT)合成 ,储存 ,再摄取 递质耗 竭 交感神经传导 血管扩张， BP (三 ) 抗去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平 Reserpine 【 临床应用 】 . 轻度高血压：复方（ “ 北京降压 0号 ” ） . 躁狂型精神病： 【 不良反应 】 .副交感神经兴奋症状； .