黄永麟aceiarb的临床应用

ACEI、 ARB的临床应用 黄永麟 RAAS作用机制作用机制 血管紧张素原血管紧张素原 血管紧张素血管紧张素 I 血管紧张素血管紧张素 II 替代途径替代途径 ,非非 ACE (紧张肽、紧张肽、 胃促胰酶胃促胰酶 等等 ) AT1受体 AT2受体 肾素肾素 ACE 血管紧张素血管紧张素 (AT) 受体拮抗剂受体拮抗剂 缓激肽缓激肽 无活性片断无活性片断 x x x : 肾素抑制剂肾素抑制剂 ： ACEI ： AIIA 血管紧张素 II 的形成 血管紧张素原 血管紧张素 I 血管紧张素 II 血管紧张素 II 受体 肾素 ACE 羧基组织蛋 白酶 G 糜蛋白酶 组织型纤维 蛋白溶酶原 活化剂 羧基组织蛋 白酶 G 5-羟色胺 旁路途径 * *The clinical significance of alternate pathways is unknown Dzau et al. J Hypertens 1993;11:S1318 异常异常 的的 血管收缩血管收缩 激活激活 SNS 醛固酮醛固酮 血管血管 加压素加压素 肌细胞肌细胞 增生增生 血管血管 平滑肌增生平滑肌增生 胶原胶原 重构重构 PAI-1/ 血栓血栓 形成形成 血小板血小板 聚集聚集 超超 氧化产物氧化产物 内皮素内皮素 Ang II 血管紧张素 II的有害作用 Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645. Brown NJ, Vaughan DE. Adv Intern Med. 2000;45:419429. 氧化应激 内皮功能紊乱与平滑肌激活 内皮素 儿茶酚胺 NO 组织 介质 组织 ACE Ang 生长因子 细胞因子、基质 蛋白质水解 炎症 VCAM/ICAM 细胞因子 PAI-1, 血小板聚集 , 组织因子 血管收缩 血栓形成 炎症 斑块破裂 血管损伤与重塑 临床事件 Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. LDL、 BP、糖尿病、吸烟 血管紧张素 II在血管疾病中的作用 危险因子 Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188. 死亡死亡 肾小球滤过率 蛋白尿 醛固酮分泌 肾小球硬化 Ang 动脉粥样硬化 血管收缩 血管过度增生 内皮功能障碍 左室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡 中风中风 高血压高血压 MI 心力衰竭心力衰竭 肾功能衰竭肾功能衰竭 血管紧张素 导致靶器官损害 ACEI 制剂的分类 依那普利、培哚普利、 雷米普利、喹那普利、贝 那普利、赖诺普利等。 卡托普利、苯那 普利、佐芬普利等。 福辛普利等 。 ACEI的 双系统保护作用 ACEI同时作用于同时作用于 RAS和和 KKS， 发挥双系统保护作用发挥双系统保护作用 双系统激活理论 RAS系统 水钠储留和血管张力增大 血压升高 激肽释放酶 - 激肽系统激活 激活 缓激肽合成增多 血管扩张 Vol 2,No.1 1-8. 肽链内切酶 血管舒张 抗增殖 无活性肽 Ang (1-5) Ang-(1- 7) AT(1-7) 受体 RAS系统全貌 ACE ACE 血管紧张素原 肾素 Ang I Ang II AT1 受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管扩张 抗增殖 凋亡 ？ 血管完整性 PAI-1 AT2受体 AT3受体 AT4受体 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) l 血管紧张素家族的重要成员 lRAS系统中重要的七肽生物活性组分 l 通过特异受体介导其作用 作用不被 AT1和 AT2受体拮抗剂抑制 特异性受体拮抗剂： D-Ala Ang-(1-7) 特异性受体： AT（ 1-7） 受体 Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams Vol 2,No.1 1-8. ACEI Ang-(1-7)对组织、器官的保护作用 增加一氧化氮的释放 增加前列腺素 PGE2 和 PGI2的释放 通过抑制 ACE， 升高缓激肽水平 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)小结 l是血管紧张素家族重要成员之一 l来源于 Ang I, 被 ACE降解失活，反过来又可抑 制 ACE活性 lACEI通过两条途径使 Ang-(1-7) 升高 l有降压、血管保护、调节水钠平衡作用 l与缓激肽（ BK） 在血管保护方面有协同作用 ACEI 的作用 l 在长期给药期间，血浆中的 ACE的抑制作用显得并不 十分重要，而 ACE在不同组织中的（如血管、心脏、 肾脏）抑制作用十分重要。 即使连续使用长达数年 ， ACEI依然持续、平稳降低血压 l 所有 ACEI作用机制相同，它们的作用可归为类效应 。然而各个 ACEI与组织的亲和力不同，药代动力学 特性不同，从而决定不同的组织浓度和不同的临床 效果。但这些差异的临床相关性尚待证实。 l 现有 ACEI制剂在降低血压方面是同等有效的。 ACEI在血浆和组织中的在血浆和组织中的 亲和力亲和力 排序排序 血浆 贝那普利拉、 洛汀新 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利 组织 洛汀新 、 贝 那普利拉 雷米普利拉 培哚普利拉 赖诺普利 依那普利拉 福辛普利拉 卡托普利 高 低 Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L 危险因素 糖尿病 高血压 动脉粥样硬化 与左室肥厚 心肌梗死 重塑 心室扩张 充血性心力衰竭 终末期心脏病 与死亡 死亡 Dzau V, et al. Am Heart J. 1991;121:1244-1263 GISSI-3 ISIS-4 AIRE SAVE SOLVD-预防组 TRACE SOLVD-治疗组 CONSENSUS HOPE EUROPA PEACE QUIET ALLHAT ANBP2 INVEST ACEI全面干预心血管事件链 LVD 醛固酮拮抗剂强适应证 利尿剂 阻滞剂 ACEI ARB CCB 心力衰竭 心肌梗死后 冠心病高危因素 糖尿病 慢性肾病 预防中风复发 Chobanian AV, et al. JNC 7 report. JAMA.2003;289:2560-72. JNC7 唯有 ACEI拥有全部 6个强制性适应证 心梗后 ACEI 显著降低总死亡率 n=2231 n=2006 n=1749 SAVE AIRE TRACE0 20 40 60 死亡率 (%) P=0.019 19% 安慰剂 ACEI P=0.002 27% p=0.001 24% 心梗 后 316天开始治疗 Lancet 1993; 342:821-828. N Engl J Med 1992; 327:669-677. N Engl J Med 1995; 333:1670-1676. ACEI使冠心病危险下降 20 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration, Lancet 2000; 355: 1955-64 相对危险度 0.5 1.0 2.0 n ACEI更好 安慰剂更好 RR (95% CI) 0.81 (0.72-0.91) HOPE 459 4645 570 4652 0.69 (0.42-1.13) PART II 24 308 35 309 0.88 (0.61-1.29) QUIET 48 878 54 872 0.62 (0.26-1.47) SCAT 8 229 13 231 0.80 (0.72-0.89) 平均 (p homog=0.81) n ACEI 组事件 安慰剂 组事件 ACEI 对心力衰竭的治疗 舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力 ,减少水钠 潴留及血容量 ,减轻心脏的前后负荷 抑制心肌纤维化和细胞增生、抑制心肌细胞凋亡、 抑制心肌细胞钙离子内流 ,从而抑制并逆转心肌肥厚 和扩大性形态重构 诱导心钠素 (ANP) 的表达以及逆转心肌肌球蛋白蛋 白表型的改变 维持血钾水平 调节纤溶酶原激活剂抑制剂 21 ,改善内皮功能和延缓 左室重构 ,从而改善心功能（ 某些种类的 ACEI） P = 0.019 LVES容积 mL 4 个月基线 12 个月 4 0 4 8 12 12 8P = 0.025LVED 容积 mL 4 0 4 8 12 12 8 SOLVD 试验 Greenberg B et al. Circulation. 1995;91:257381. 安慰剂 依那普利 安慰剂 依那普利 l ACEI 对心室重构的作用 4 个月基线 12 个月 适应症 l 所有左心室收缩功能不全 (左室 EF3mg/dL) ； l高钾血症 ( 5.5mmol/L)； l血压较低 (收缩压 90mmHg)； l心源性休克边缘的低血压病人需经 其他处理，待血流动力学稳定后再 决定是否应用 ACEI。 ACEI应用方法 l 初始治疗应从 小剂量开始 。 l 每隔 3-7天剂量倍增一次 ，剂量调整的快慢取决于每 个患者的临床状况 (在无症状左心室功能异常、轻度 心力衰竭、高血压及住院患者中，剂量增加可更快 些；有低血压史、低钠血症、糖尿病、氮质血症者 递增速度宜慢 )。 l 滴定剂量的过程需 个体化 。 l 起始治疗前需注意 利尿剂 已维持在最合适剂量。因 为液体潴留可减弱 ACEI的疗效，而容量不足又可加 剧 ACEI的不良反应。 l 总之， ACEI应用的基本原则： 从小剂量开始，逐渐递增， 直至达到目标剂量，终生服用。 ACEI应用方法 迄今为止 迄今为止 39个应用个应用 ACEI治疗心衰治疗心衰 的临床试验：的临床试验： 8308例心衰，例心衰， 1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。例死亡，不包括心肌梗死后患者。 所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭， EF 35-45%， 在利尿剂基础上加用在利尿剂基础上加用 ACEI； 合用或不用地高辛。合用或不用地高辛。 结果结果 ：都能改善临床情况：都能改善临床情况 对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降 24%（ 95%可信限可信限 13-33%）。）。 亚组分析进一步表明亚组分析进一步表明 ACEI能延缓心室重塑，防止心室扩能延缓心室重塑，防止心室扩 大的发展，包括无症状性心衰患者。大的发展，包括无症状性心衰患者。 39个试验结果总结 降压药的联合使用 ESH-ESC Guidelines 2003 ESH-ESC Guidelines 2007 ACEI 受体阻滞剂 利尿剂 CCB 受体阻滞剂 ARB ACEI 受体阻滞剂 受体阻滞剂 利尿剂 CCB ARB Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 研究目的 研究在常规治疗的基础上，长期加用研究在常规治疗的基础上，长期加用 ACE 抑制剂培哚普利，能否在抑制剂培哚普利，能否在 低危低危 的诊断明确的诊断明确 的冠心病患者中降低心血管事件。的冠心病患者中降低心血管事件。 本试验在推荐有冠心病患者血压 应严格目标值中起重要作用。 i 一级终点 心血管死亡心血管死亡 , MI 或心脏骤停（或心脏骤停（ %） 安慰剂年事件发生率安慰剂年事件发生率 : 2.4% 培哚普利培哚普利 安慰剂安慰剂 p = 0.0003 RRR: 20% 年年 0 2 4 6 8 10 12 14 0 1 2 3 4 5 事件发生率（事件发生率（ %） 一级 终点 RRR: 20% 95% CI : 9 - 29 心血管死亡心血管死亡 , MI 或心脏骤停或心脏骤停 0 100 200 300 400 500 600 700 事件数事件数 培哚普利培哚普利 (6 110) 8.0% 488 安慰剂安慰剂 (6 108) 9.9% 603 结果总 结 EUROPA试验是应用培哚普利试验是应用培哚普利 8 mg/天治疗稳定低危天治疗稳定低危 冠心病患者规模最大、时间最长的试验，其研究冠心病患者规模最大、时间最长的试验，其研究 结果表明培哚普利可明显降低结果表明培哚普利可明显降低 : n 心血管心血管 死亡率 + 非致死性非致死性 MI + 心脏骤停心脏骤停 : 20% n 心血管死亡率和非致死性心血管死亡率和非致死性 MI: 19% n 致死性和非致死性致死性和非致死性 MI: 24% n 心衰心衰 : 39% 雅施达： 谷峰比最高， 24小时降 压效果好 0 25 50 75 100 雅施达 群多普利 赖诺普利 雷米普利 喹钠普利 苯钠普利 依那普利 卡托普利 38% 50% 70% 75%-100% FDA 认证 90% 60% 50% 50% 福新普利 80% T/P 比值 Physicians desk reference. 2001. 2. Elliott W. Am J Hpertens . 2001;14;291S-295S 安搏维（厄贝沙坦） l150mg/日，年老者减量降压不显著可用 300mg或加其他药 l冠心病心梗在伴高血压高危人群中应用 l房颤病人在复律后应用，预防复发有效 l糖尿病肾病减轻蛋白尿 l不易发生新的糖尿病 l安搏诺（加 12.5mg氢氯噻嗪）主要用于伴 高血压的冠心病，注意钾钠水平 代文（颉沙坦） l80mg/日，降压不显著可用 160mg/日或加 其他药物 l冠心病，急梗可减少心衰的发生 l对男性性功能可能有益 l伴高血压的冠心病尤其作 PCI支架植入，可 减少再狭窄发生率 l复代文（加 12.5mg氢氯噻嗪）同安搏诺。 科素亚（氯沙坦） l50-100mg/日 l根据观察对尿酸增高者有效 l伴高血压的冠心病患者及高危人群 l海捷亚（ 50mg+12.5mg氢氯噻嗪） 美卡索（替米沙坦） l40-80mg/日 l适用于肥胖、血脂紊乱腹围增大的高血压 病人 l伴有高血压及其他危险因素的冠心病 lPPARKr促使胰岛素功能增加，减少胰岛素 拮抗，对糖脂代谢紊乱及冠心病更适合 l不从肾脏排泄，对肾功障碍者影响小，也 不从肝内代谢，但肝功能异常，应慎用或 不用。 ARB化学结构 比较 N N COOH C OH CH3H3C N N N NH O N N N N N NH N O CO2H N N N NH N N OCH2CH3 N N N NH COOH 坎地沙坦 (活性成分 ) 氯沙坦 (活性成分 ) 缬沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦(活性成分 ) 替米沙坦替米沙坦 N N N N CH3 CH3 CH3 O OH N N CO2H CI N N N NH 替米沙坦 , 具有一种新型 双苯并咪唑结构 ， 两个苯并咪唑环组成的大芳香替代物 ,亲脂 性更强。 独特的化学结构保证了美卡素的 高度受体 亲合力 及优越的药代动力学特性。 与 AT1 受体结合能力 Kakuta et al. Int J Clin Pharmacol Res 2005;25:4146 美卡素是受体解离半衰期最长的 ARB 活性代谢物 EXP3174 0 50 100 150 200 250 美卡素 奥美沙坦 坎地沙坦 氯沙坦 缬沙坦 受体解离半衰期 (分钟 ) 在这项人类血管紧张素 II一类受体（ AT1）膜上受体的体外试验中，结合亲合力的大小顺序 美卡素 临床 特点 (二 ) l 在长效降压药物中，给药后控 制最后 4-6h血压升高的作用最 强，因此能 有效控制血压晨峰 。 血压晨峰 （ EMBPS)的 意义 l 血压晨峰现象 与心血管并 发症的高发时间一致（包 括猝死、急性心肌梗死、 缺血及出血性脑卒中等） l 血压晨峰现象易引起靶器 官的损害 l 清晨是 RAAS系统活跃的 时刻 l 控制晨峰血压是预防心血 管事件的治疗目标之 一 Early mornin g blood pressu re surge 6:000:00 12:0018:00 Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322， Marler et al. Stroke 1989;20:473 476 Time of day 痛风 胆囊炎胆结石发作 溃疡病发作 心力衰竭 哮喘发作 猝死 心绞痛、心肌梗死 女性更年期潮红 Midnight 6 p.m. 6 a.m. Noon 各种疾病或事件发生的高峰时段 脑卒中骨关节炎疼痛 ARBs-FDC研究 PROBE研究前瞻性、随机、开放标记、盲法终点、 多中心、平行组、 6周治疗 E R （ n = 318 ） 安慰剂 导入 替米沙坦 40 mg + HCTZ 12.5 mg 替米沙坦 80 mg + HCTZ 12.5 mg 氯沙坦 50 mg + HCTZ 12.5 mg ABPM ABPM 24周 6周 （ n = 167） （ n = 320） 研究设计 Neutel et al. Am J Hypertens 2004;17(5 pt 2):118A. 替米沙坦 与 吡格列酮 对 PPAR 受体激活效应的比较 (Schupp et al., Circulation, 109:2054-2057, 2004) Luciferase activity x- fold induction over vehicle treated cells 吡格列酮 替米沙坦 mol/Liter 选择性 PPAR 调节剂 两类 PPAR 受体激动剂 脂肪细胞肥大 完全性 PPAR 受体激动剂 罗格列酮 , 吡格列酮 部分性 PPAR 受体激动剂 替米沙坦 , nTZDpa 是 否 是 否液体潴留+ 体重增加 是 否 改善糖脂代谢 是 是 增加心血管危险 如：心衰 回顾性分析：依那普利与氢氯噻嗪固定复方制剂 （单片）比处方联合治疗（双片）依从性 20 选择处方联合还是固定复方制剂？ 对 ACE2的新认识 Shlomo Keidar, et al. Cardiovascular Research .2006 ,In press 血管紧张素 ACE 血管紧张素 ACE2 血管紧张素 (1-9) ACE 血管紧张素 (1-7) AT2R AT1R Biological Activities Biological Activities Biological Activities MAS ACEI ARB ACE2 + ARB ACEI避免 CCB引起水肿 CCB作用 机制单一 CCB ARB ACEI避免 CCB引起水肿 ARB ACEI与 CCB 合用 -双重机制 CCB 同时扩张动脉和静脉 降低过高的毛细血管 压力负荷 避免 CCB引起的水肿 对于缬沙坦单药治疗 4周未达标者，换用海捷亚