脑转移瘤的综合治疗及预后因素

脑转移瘤的综合治疗及预后因 素 天津医科大学肿瘤医院 肿瘤内科 李凯 一、恶性肿瘤的脑转移发生率及部位 癌肿的各器官转移中，脑转移瘤居 第三位 、自然生存期仅一个月。 原发肿瘤中以 肺癌 最多，占脑转移瘤的 40%-70%；其次为乳腺癌、肾癌、消化道 肿瘤及原发灶不明的肿瘤等。 转移部位：多位于额、颞、顶叶等，以多发性居多，单发仅占 1/3。 二、促进脑转移瘤发生的因素 已发现可能促进转移的分子生物基础因素和标记物有： （一）促进肿瘤增殖类： 如 EGFR。 EGFR-2（ HER-2）的高表达与乳腺癌脑转移 的危险之间有密切联系。多因素分析发现， HER-2高表达、肿瘤直径大于 2cm 和激素受体表达阴性等是导致脑转移 发生 的独立危险因素 1。 （二）促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞浸润类： 研究发现， STAT3通路活化可以 通过上调 bFGF, VEGF, 和 MMP-2促进恶性黑色素瘤发生脑转移 2 。 （三）与血凝 和 纤溶系统相关物质类： 研究发现，血纤溶蛋白溶酶可 活化纤 溶系统 、使恶性黑色素瘤细胞易透过血脑屏障、促进其发生脑转移 3。类肝 素酶也可促进肝素降解而导致 恶性黑色素瘤 脑转移 4。 脑转移的症状和体征 体征 症状 轻偏瘫（ 59%） 头痛、恶心（ 49%） 认知障碍（ 58%） 精神障碍（ 32%） 单侧感觉缺失（ 21%） 局部无力（ 30%） 视神经乳头水肿（ 20%） 共济失调（ 21%） 共济失调（ 19%） 癫痫发作（ 18%） 精神性失用症（ 18%） 语言障碍（ 12%） 神经系统的各种压迫症状严重影响患者生存质量， 常危急患者生命，预后极差。 二、脑转移瘤的诊断： （一）临床症状： 好发于 40-60岁，男性 女性； 多以头痛为首发症状，后可出现局灶性症状。 Eric L统计了乳腺癌脑转移的症状为共济失调 及步态不稳（ 24）、癫痫发作（ 23）、认知障碍（ 14）、恶心，呕 吐（ 11）、颅 神经机能障碍（ 10）、小脑症状（ 2）及语言障碍 2。 一些患者以脑转移症状为首发症状，也有相当一部分患者可无明显临床症状。 （二）影像学检查： CT和 MRI检查是常用检查手段，强化 MRI检查能够发现 CT难以发现的 隐蔽病灶，精确了 解病变的位置、大小及肿瘤周围水肿带的情况。有人观察 62例晚期肿瘤患者， MRI检出 22 例脑转移、其中 16例无症状；经 CT检出的 5例单发脑转移中的 4例经 MRI检出多发转移 5。 PET-CT有助于检出位置深、体积小的病灶，如小脑桥的转移；单光子体层摄影术则有助于区 别脑出血及转移。 （三）其他： 脑脊液检查可提示蛋白质含量升高、糖含量可降低。 某些患者的乳酸脱氢酶含量升高，可查到肿瘤细胞。只是多数患者不能接受此方法， 所以难以广泛实行。 三、脑转移瘤的治疗 （一）手术治疗原则： 同时脑转移瘤和原发瘤的病人，一般先切除原发灶、后切除转移瘤，颅内症状明显可先行颅 脑手术。 对不能切除原发灶的病人，为缓解症状也考虑先切除脑转移瘤。 对于脑深部和重要功能区的肿瘤则极少考虑手术。 对抗放射线肿瘤如肾癌等，手术几乎是唯一可靠的治疗方法。 单发脑转移瘤适应症 6：肿瘤位于可切除部位、原发肿瘤控制良好且无其它脏器转移、卡 氏评分 70、预计生存期大于 3个月等；对诊断不明、肿瘤 4cm、囊变明显、或脑水肿致颅高 压严重者也适用； 以往多发性脑转移瘤大多使用激素与全脑放疗联合应用，现在在病灶危及生命、多个病灶可 一次手术切除或者明确诊断时，可以考虑手术。 Bindal等分析了 50例手术切除的多发脑转移瘤患者，生存期达 14个月，明显较激素加全 脑放疗的治疗方法的存活期长。 但肿瘤深、转移灶多则为手术禁忌。 （二）传统放射治疗的方法及其发展： 一线放疗： 经典方法曾是全脑 2侧野对穿照射、然后对单发转移灶缩野局部追加肿 瘤吸收剂量 1500 cGy -2000cGy/1-2周； 20世纪 80年代的研究结果示短疗程方案（ 3000cGy/10次 /2wks）姑息效果好于长疗 程方案。目前国内、外普遍采用 3000 cGy/10次 /2wks的方案 7，缩 短了治疗时间、 降低了费用，达到较好效果。 术后辅助放疗： 认为手术加 WBRT放疗是单发脑转移瘤的首选治疗。但 Eric L 比较了单纯手术和术后放疗，二者复发率有显著差异（ 70与 18， P70分、年龄 60分、一个或 多个与周围组织界限清楚的肿瘤、 Dmax3CM、无明显的颅内压升高、预计生存期 2个月。 SRS对位于脑深部及重要功能区、手术难以切除的病变有明显优势；对常规放疗敏感 性 差的脑转移瘤也有效，能延长生存期；可一次可治疗多个病灶、损伤小。 但 D3CM不宜行 SRS治疗。在超过 3个病灶的患者中，影象上除所见明确病灶外，有 时尚有一些可疑的散在病灶，难于一一根治。 （三）化疗的优势与应用共识： 对放射线不甚敏感，或无法接受手术和 /或放疗的病人，化疗是重要的姑息治疗手段。 常用药物有卡氮介，环己亚硝脲，替尼泊苷等。 Temozolomide（替莫唑胺）取得了较 好的效果 11。 有人认为化疗药物很难通过血脑屏障，而另有学者认为脑转移瘤在形成转移灶的 过程中，自始至终就没有形成完整的血脑屏障、 CCNU、 DDP、 VM-26、 MTX、 5- FU均能通过。 放射线作用在脑组织时，可导致毛细血管内皮细胞膜神经原细胞膜通透性增加、血脑屏 障功能下降甚至丧失、且屏障功能随着放射剂量增加而减弱。如在照射 20- 30GY后开始 应用，可使颅内转移灶的血药浓度达到较高水平 。有人认为 放疗加化疗是首选方法。 有效的化疗可以消除全身各处的微小转移灶及脱落的癌细胞，防止转移，放疗加化疗 的中位生存期高于单纯放疗，是延长生存期的重要因素。 影响化疗效果的因素： 1. 原发肿瘤的性质：某些对化疗高度敏感的肿瘤，如精原细胞瘤、小细胞肺癌等，仍 可将化疗作为其主要治疗手段或全身治疗中的重要部分。 2. 化疗药物的种类和给药方式：某些脂溶性化疗药物可以透过 BBB、在脑 组织中达到 治疗水平。例如： CCNU、 BCNU、 VM-26等； 使用动脉灌注治疗往往可提高药物浓度。 Koshiishi H等 12 CPT-11+PDD动脉灌注治疗 肺癌多发颅内转移，所有病例均达到 SD,中位生存时间达 12个月。 （四）靶向治疗及影响其效果的因素： 靶向药物尚无治疗脑转移瘤的大宗临床试验观察结果。 小范围病例观察结果显示了良好的治疗潜力。 EGFR抑制剂吉非替尼治疗脑转移腺癌可 获得 2年以上生存 13,14。因此，对于靶向治疗药物的优势人群、特别是高龄、体弱者，可 以试用靶向治疗药物。 （五）其他治疗： 1. 125I粒子植入： Boogart等报告 15以其治疗 15例脑转移 NSCLC， MST14个月、其中 单发转移且无其他部位病灶者 26个月。其适应症为瘤体小、边界清楚、原发病灶被有效控 制、预计生存期 3个月的年轻患者。 2. 免疫细胞治疗的可能？ 观察表明 16，在 NSCLC的脑转移灶周围可观察到小胶质细胞 （ microglia）的聚集，而它们被脂多糖激活后可诱导肿瘤细胞凋亡，效应存在剂量及时间 依赖性，提示了免疫治疗的临床应用潜力。 3. 对症治疗： 激素是脑转移瘤的基础治疗，对 70%的病人有效。但单用激素治疗的平均 生存只有 2个月，故通常与其它治疗联合应用。控制颅内高压症状时还应使用脱水及利尿 剂，控制癫痫采用苯妥英纳，安定等药物。 四、影响综合治疗预后的因素： 17,18 预后与年龄、 KPS评分、原发灶是否控制、有无其它颅外转移灶、转移灶的数目及治疗 方法等均可能有关 。也有少数学者认为与年龄和卡氏评分无关。另有人提出脑转移瘤的 预后与颅内转移灶的体积有关 ，体积 3cm3的肿瘤局控率高。 泰欣生 联合放疗治疗未经治疗 的初发肺癌脑转移患者 未经治疗的初发 脑转移肺癌患者 （ n 30） 1:1随机 泰欣生（ 200mg/周 6周） 低剂量放疗（ 40Gy,3周） 5周 行影像学 及神经学评估 无巩固治疗用药 低剂量放疗 （ 40Gy3周） 疾病控制情况 RT RT+Nimo Patient Best Resp SV Status Patient Best Resp SV Status No.1 SD 1.87 Dead No.5 SD 9.03 Alive Good PS No.6 SD 2.03 Dead No.8 PD 7.0 Dead Abdominal metastases No.7 PD 3.57 Dead Lung tumor No.10 SD 4.53 Dead Lung disease No.12 SD 2.4 Dead Lung tumor No.11 SD 5.00 Dead Metabolic imbalance No.13 SD 3.1 AliveNo neurological symptoms 试验组 5例患者， 4例 SD（ 80），对照组 4例患者， 3例 SD（ 75）。 中位 PFS Median PFS： 4.53 vs 2.03m log rank p=0.064 血脑屏障会妨碍大分子 单抗药物向脑部病变部 位的传递 但手术、放射线以及肿 瘤本身可以影响血脑屏 障的完整性 药物可被肿瘤有效吸收 免疫显像法检测 99mTc标记的泰欣 生颅内分布情况显示，原肿瘤部位 放射性活性选择性集聚 血脑屏障？ Tania Crombet Ramos, et al. 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