钙拮抗剂降压治疗地位进展从循证证据和指南的角度

钙拮抗剂降压治疗地位进展 从循证证据和指南的角度 南京军区福州总医院 罗助荣 Yalta, Febr. 1945 治疗高血压本身，以现有的知识几乎毫无希望 高血压可能是一种重要的补偿机制，我们 不应该干预它 1937年 Paul Uudley White， 1937 曾经：高血压被认为无需控制 不断涌现的循证证据不断更新 我们对高血压的认识 1960s 1970s 1980s 1990-1995 1996-1999 2000 2001-2003 2004-2008 我 们 是否 应该 治 疗 高血 压 ？ 治 疗 目 标值 是 多少？ 是否 应该 在老 年患者中降低 舒 张压 ？ 治 疗 高血 压 最好的 方法是？ 是否 应该 治 疗 老年 单纯 收 缩 期高血 压 ？ 我 们 能否 预 防高血 压 ？ VA协 作 研究 HDFP EWPHE MRC-1 ANHBP-1 HAPPHY MAPHY SHEP MRC-2 STOP-1 TOMHS VA MONORx HOT UKPDS Syst-Eur Syst-China CAPPP STOP-2 INSIGH T NORDIL SCOPE CONVINC E ALLHAT ANBP2 LIFE VALUE ASCOT ACCOMPLISH TROPHY ADVANCE HR Black， 2003 从 何 去 何 择 选 何 40年代年代 交感神经节阻断剂交感神经节阻断剂 -藜芦生物碱藜芦生物碱 1957年年 噻嗪利尿剂噻嗪利尿剂 60年代年代 中枢中枢 激动剂、非二氢吡啶类激动剂、非二氢吡啶类 CCB、 阻滞剂阻滞剂 70年代年代 ACEI、 阻滞剂阻滞剂 80年代年代 二氢吡啶类二氢吡啶类 CCB 90年代年代 ARB 最最 近近 肾素抑制剂肾素抑制剂 如 抗高血压药的队伍不断发展壮大 20世纪世纪 21世纪世纪 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2010 从关注诊室血压到全面关注降压质量 诊室血压数值变化 1. 降压的强度 2. 降压的平稳性 3. 降压的安全性 4. 降压的持久性 5. 中心动脉压 6. 降压质量 ESC/ESH高血压治疗指南 : CCB的基础地位再次得到肯定 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂 ARB ACEI -阻滞剂阻滞剂 -阻滞剂阻滞剂 钙拮抗剂钙拮抗剂 Journal of Hypertension 2007, 25:11051187. 实线代表普通高血压人群首选的联合用药实线代表普通高血压人群首选的联合用药 ;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益方框表示经对照干预试验证明此类药物有益 欧洲新指南：钙拮抗剂没有强制性禁忌证 各类降压 药物 治疗高血压的地位 从从 JNC-6(1997)到到 JNC-7(2003) 利 尿 剂 -阻滞剂 ACEI CCB ARB -阻滞剂 NS ACEI 受体 阻滞剂 CCB 利尿剂 Am J Hypentens 2001,14:241. 降低收缩压， CCB最有效 SBP mmHg 5 10 15 NS P心肌 ) 硝苯地 平 尼卡地 平 硝苯地平 ER/GITS 非洛地平 ER 尼卡地平 SR 伊拉地平 GITS 贝 尼地平 巴尼地平 伊拉地平 尼伐地平 尼莫地平 尼群地平 非洛地平 尼 鲁 地平 马 尼地平 拉西地 平氨 氯 地平 乐 卡地 平 依福地 平 左旋氨 氯 地平 贝 尼地平 西尼地平 克 维 地平 苯 噻 氮 唑类 PAA (动 脉 =心肌 ) 地 尔 硫 卓 地 尔 硫卓 SR 苯 烷 胺 类 BTZ (动 脉 心肌 ) 维 拉帕 米 维 拉帕米 SR 戈洛帕米 塞帕米 苯咪 唑类 (动 脉 心肌 ) 美 贝 洛 尔 作用不同亚型钙通道 CCB分类 L型通道 硝苯地平、氨 氯 地平、非洛地平、呢 群地平、尼莫地平拉西地平、地 尔 硫 卓 N型通道 于螺毒素 T型通道 氟桂利 嗪 P型通道 蛛网毒素 二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程 第一代： 代表药物：硝苯地平 非洛地平 尼群地平 特点： 半衰期短，一天需要多次服药； 起效快，易引发发射性心动过速和头痛等不良反应； 血药浓度波动大，无法平稳降压； 心肌梗塞发生率增高，猝死增多； 临床已较少使用。 二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程 第二代： 代表药物：硝苯地平缓 /控释制剂 非洛地平缓 /控释制剂 特点： 通过制剂改良技术维持血药浓度； T/P 50%的达标率为 72%； 不可掰开服用，无法精细调整剂量； 剂量过大引发的头痛、心悸等不良事件增多； 无法涵盖漏服。 二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程 第三代： 代表药物：氨氯地平 乐卡地平 拉西地平 特点： 半衰期长，属于分子长效降压药物， 24小时降压； 降压作用起效和缓； 不良反应较少，但水肿发生率高； 可精细调整剂量； 偶尔漏服，仍能良好控制血压； 多为进口药物，价格昂贵。 二氢吡啶类钙拮抗剂的发展历程 第四代： 代表药物：左旋氨氯地平 特点： 分子长效降压药物，半衰期更长 (49.6h)， 24小时降压 ； 降压作用起效和缓， 6个 T1/2药效达稳态； 降压作用平稳，血压波动小， SI = 0.88； 不良反应更少，较第三代不良反应发生率降低 60%； 可精细调整剂量，偶尔漏服，仍能良好控制血压； 价格相对合理，贴合中国经济现状。 CCB曾经面临的问题 ： CCB是否会并发出血？ CCB是否致癌？ CCB是否增加死亡率？ CCB是否会并发出血？ CCB是否致癌？ Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials . The nine eligible trials included 27,743 participants. Calcium antagonists and other drugs achieved similar control of both SBP and DBP. Compared with patients assigned diuretics, - blockers, ACEI, or clonidine (n=15,044), those assigned calcium antagonists (n=12,699) had a significantly higher risk of acute myocardial infarction (odds ratio 1.26, p=0.0003), congestive heart failure (1.25, p=0.005), and major cardiovascular events (1.10, p=0.018). The treatment differences were within the play of chance for the outcomes of stroke (0.90, p=0.10) and all-cause mortality (1.03, p=0.54). CCB是否增加死亡率？ M. Pahor, et al. ,Lancet 2000, 356: 1949-1954 钙通道阻滞剂的现在 循证最多 水平最高 应用最多 CCB对心脑血管事件的影响： 试验 治 疗药 物 :对 照 病人 总 数 对 象 PREVENT 氨 氯 地平 vs 安慰 剂 825 冠心病 SYST-EUR 尼群地平 vs 安慰 剂 4,695 收 缩 期高血 压 SYST-CHINA 尼群地平 vs 安慰 剂 2,394 收 缩 期高血 压 STONE 硝苯地平 vs 安慰 剂 1,575 老年高血 压 CNIT 硝苯地平 vs 安慰 剂 683 高血 压 ACTION 硝苯地平 vs 安慰 剂 7,666 冠心病 CAMELOT 氨 氯 地平 vs 安慰 剂 1,997 冠心病 FEVER 非洛地平 vs 安慰 剂 9,711 高血 压 伴高危因素 INSIGHT 硝苯地平 vs 利尿 剂 6,321 高血 压 伴其他心血管疾病 NICS-EH 尼卡地平 vs 利尿 剂 429 高血 压 NORDIL 地 尔 硫卓 vs BB 10,881 高血 压 VHAS 维 拉帕米 vs 利尿 剂 1,414 高血 压 CONVINCE 维 拉帕米 vs 利尿 剂 /BB 16,476 高血 压 伴高危因素 ALLHAT 氨 氯 地平 vs 氯噻酮 24,302 高血 压 伴高危因素 STOP-2 非洛地平 vs BB/利尿 剂 4,409 高血 压 ASCOT 氨 氯 地平 vs BB 19,257 高血 压 伴高危因素 合 计 113,035 中华高血压杂志 ,2006,14:815-820 结果： n与安慰剂相比的试验汇总分析表明 , CCB对心血管病或高血压患者长期降 治疗的有益作用是肯定的 ; n与利尿剂 / 阻滞 剂 比 较 ,轻 度降低 脑 卒中、冠心病 (分 别为 14%与 9%) 及 总 死亡率 12%); CCB对心脑血管事件的影响： 中华高血压杂志 ,2006,14:815-820 长效 CCB的优势 降压作用强 ,个体差异小 ,且与剂量呈正相 关 ; 与其他降压药联合应用有显著增效作用 ; 禁忌证少 ,对血脂血糖等代谢无明显影响 ; 对老年患者降压疗效好 ; 长期服用无耐受性 ,依从性较好 ; 高钠摄入不影响其疗效 ; 对嗜酒患者也有显著作用 ; 适用于合并糖尿病冠心病或外周血管病患 者 ; 长期服用还具有抗动脉粥样硬化作用。 CCB的临床优势日益突显： 降压作用突出，适应证广 : 循证表明 CCB是临床常用的降压药中作用最强 的一类 ,故已成为临床应用最广泛、单药使用最多 的一线降压药 ;优 先适 应证 ESH/ESC指南 2003年 2007年 老年 单纯 收 缩 期高血 压 心 绞 痛 颈动 脉粥 样 硬化 妊娠 妇 女 左室肥厚 黑人高血 压 冠状 动 脉粥 样 硬化 CCB的临床地位 中国高血压防治指南 (2005版 ) (1) 高血压治疗的收益主要取决于血压水平的降低 ，因此 ,评价同类药物的重要指标就是降压强度 ; (2) 为了降压达标，大部分患者需要联合用药 ; (3) 高血压患者应终生服药，强效、长效、低毒 的药物最为适宜 ; (4) 二氢吡啶类 CCB的适应证增加了冠心病和心绞 痛 ; (5) CCB 是老年单纯收缩期高血压的首选药物。 n终 生服 药 ，一旦 诊 断 为 原 发 性高血 压 ，通常要 终 生降 压 治 疗 ； n低 剂 量起始治 疗 ，有效但不达 标 且无不良反 应 的 ，可逐 渐 增加 剂 量； 疗 效不明 显 ，或有不良反 应 ， 应 改服其他 药 物； n联 合用 药 ， 70%的高血 压 患者需 联 合用 药 方能有效 控制血 压 ； n降 压 作用 应 持 续 24小 时 ， 稳 定降 压 ，减少血 压 波 动 性； n药 物服用最好 1天 1次，提高患者依从性。 降压治疗的基本原则 ： 新的挑 战 ： 血 压 控制目 标 ： 现实 和指南的差距 ？ 如何使更多的高血 压 患者血 压 达 标 ？ 血 压 达 标 的同 时 ，加 强 危 险 因素控 制能否 进 一步 获 益？ 最好的措施 联合治疗： DBP:diastolic blood pressure; MAP: mean arterial pressure; SBP:systolic blood pressure 4. Hansson L et al. Lancet. 1998;351:1755-1762. 5. Kusek JW et al. Control Clin Trials.1996,16:40-46S. 6. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. 控制血压达标需联合治疗： 1. UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-713. 2. Estacio RO et al. Am J Cardiol. 1998;82:9R-14R. 3. Lazarus JM et al. Hypertension. 1997;29:641-650. CCB是当前联合用药的重要成分 噻嗪类利尿剂 ACEI -阻滞剂 ARB CCB- 阻滞剂 ESH/ESC 2007 哪些患者需要联合治疗？ 绝大部分高血压患者 级 (BP160/100mmHg)以上 即使 级高血压合并 3项危险因素或已有靶器官 损害，或同时有糖尿病，或伴有临床心血管病的 高危 /极高危患者 老年高血压，收缩期高血压患者 超过目标血压 20/10mmHg的患者 n只 选择 性 扩张动 脉，而 静脉仍保持收 缩 n导 致毛 细 血管 压 力 负 荷 过 大，引起体液 进 入周 围组织 ，从而出 现 外周 性水 肿 CCB和 ACEI协同： n加用利尿 剂 只减少体液量，但是并不能改善 总 外周阻力。 n同 时扩张动 脉和静脉 ； n降低 过 高的毛 细 血管 压 力 负 荷； CCB和 ACEI协同： n由 CCB引起的外周性水 肿 得到 缓 解 。 药物的剂型决定了其效果 降压持久平稳 作用时间长 作用延长 控释剂型 长半衰期 缓释剂型 作用迅速普通剂型 时间（小时）24 7248 血 药 浓 度 控释剂型可保证血药浓度的平稳 不同制剂多次给药的药 -时曲线示意图 0 控释制剂 长半衰期药物 缓释制剂 给 药 给 药 给 药 中毒浓度 最低有效浓度 各种长效剂型的比较 长半衰期的药物 有一个潜在的问题，由于它在 体内消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者 时可能会发生药物蓄积，进而不良反应增多。 缓释制剂 采用的是非恒速的一级释放模式，血 药浓度在达峰之后即缓慢下降，也有峰谷现象 ，且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压 。 硝苯地平控释片 能够真正做到平稳降压，且长 期使用体内无蓄积，减少了不良反应。 硝苯地平缓释剂 (20mg) 硝苯地平控释剂 (60mg) 硝苯地平胶囊 (20mg) 200 150 100 50 0 0 4 8 12 16 20 24 时间时间 (h) 血浆浓度血浆浓度 (ng /ml) 硝苯地平控释制剂的浓度 时间曲线最为平稳 Meredith 356:366 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997 Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756 相对于其他降压药物， 拜新同 的单药降压达标率更高 单个药物 37%63% 硝苯地平控释片联合治疗组血压达标率 优于氨氯地平联合治疗组 提高舒张压达标率 76.8 50.2 提高收缩压达标率 43.9 提高整体达标率P值均 0.001 硝苯地平控释片联合治疗组 氨氯地平联合治疗组 Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796. 69.8 48.5 75.1 50.0 61.2 34.6 Mancia 62(4):236-253 中国高血压防治指南 指出，为了有效地防止靶 器官损害，要求每天 24小时内血压稳定于目标范围 内。因此，选择能够平稳降压的药物可使患者获益 更多，请问您认为 最适合衡量 降压药物平稳性 的标 准是什么？ 谷峰比（ T/P Ratio） 平滑指数（ SI） 晨峰血压控制能力 24小时平稳的血药浓度 药物特性决定了其治疗特点 降压持久性 降压平稳性 起效是否平缓 谷峰比 平滑指数 达峰时间 安全性不激活交感 谷 /峰 (T/P)= 去除安慰剂效应药物谷值降压作用 去除安慰剂效应药物峰值降压作用 X 100% 高 T/P比率药物临床意义 真正每日一次用药，严格稳定控制血压 恢复高血压患者的血压昼夜节律 避免血压波动，进一步减少靶器官损害 明显减少副作用，显著改善病人耐受性 T/P比率的定义及临床意义 J Hypertens Suppl. 1994 Nov;12(8):S97-106. T/P比率：如何测量 mmHg 180 160 120 140 100 剂量 谷 (20) 峰 (30) T/P 比率 =20/30=75% 安慰剂 7 时间 11 15 19 23 3 7 药物 A 平滑指数（ Smoothnesss Index SI） 定义：降压药物治疗后 24小时内每小时血压下降值的平均 值（ H）与其标准差（ SD）的比值，即 平滑指数（ SI） = H / SDH 意义：反映药物降压的平稳性：平滑指数越高，血压的波 动性越小，降压越平稳。 评价药物的靶器官保护作用：药物治疗后左室肥厚 减轻的程度、颈动脉 IMT的变化与 SI 相关。 Parat et al, J Hypertension 1998 BP (mmHg) H / SD = 3.7 H =8.6 SD = 2.3 h 均值 服药后时间（小时） 平滑指数 (smoothness index, SI) ：降压药物治疗后 24小时每小时血压下降的均 值（ H）与其标准差（ SD：每小时降压幅度与 H差值的均值）的比值。 平滑指数（ SI）是评价药物疗效平稳的另一项重要指标 SI 越高 ,药物 24 小时降压效果越平稳 拜新同谷峰比值最高，降压更持久平稳 拜新同 1 氨氯地平 2 非洛地平缓释片 3 贝那普利 3 0 20 40 60 80 100 120 30-45% 40% 56% 56% 109.3% 98.6% 40% 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 1. J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7. 2. European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1. 3. American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11). FDA对 T/P比 的最低要求 在常用降压药物中，拜新同 SI最高，降压最平稳 拜新同 1 缬沙坦 2 氨氯地平 3 非洛地平 4 3.74 3.77 1.22 1.15 1.12 0.92 0.8 0.7 0 1 2 3 4 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 收缩压 舒张压 1. Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). 2. Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13). 3. Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40). 4. Drugs Aging. 2002;19(7):541-51. Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322. Marler et al. Stroke 1989;20:473476. 平稳控制血压晨峰 血压晨峰与卒中、心梗事件显著相关 血压晨峰 6:000:00 12:0018:00 时间 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 脑血管事件 /2小时 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 心梗发生例 /小时 卒中事件 (n=1,167) 心梗事件 (n=2,999) i-TECHO试验：硝苯地平控释片控制 清晨血压疗效优于氨氯地平 硝苯地平控释片组氨氯地平组 *P0.05 Vs. 氨氯地平 * * 血压（ mmHg ） 60 80 100 120 140 160 133 81 131 80 收缩压 舒张压 Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358. 硝苯地平控释片控制夜间和晨峰血压更好 硝苯地平缓释片 20mg BID； n=20 硝苯地平控释片 60mgQD； n=20 氨氯地平 10mgQD; n=20 非洛地平缓释片 10mgQD; n=20 CURRENT THERAPEUTIC. 2001;62(4):236-253 时间 时间 时间 时间 两个月治疗后拜 新同效果最佳， 而且不影响正常 血压节律。 拜新同是目前唯一对交感神经系统 不产生影响的 CCB INSIGHT： 拜新同长期使用不影响心率 第 1年 第 2年 第 3年 第 4年 J Hypertens 2002, 20: 545 心率 基线心率 时间 正本清源明确降压治疗的目的，正确看待 循证医学结果 降压治疗 减少事件 保护靶器官降低死亡率 两大领域的代表研究比较分析 高血压 : INSIGHT vs ASCOT vs ALLHAT 冠心病 : ACTION vs CAMELOT 高血压人群的循证研究 研究 药 物 发 表年份 研究人数 随 访 年限 INSIGHT 硝苯地平 控 释 片 2000年 6321 4年 ASCOT 氨 氯 地平 + 培多普利 2005年 19257 5.5年 ALLHAT 氨 氯 地平 2002年 33357 4.9年 INSIGHT的患者基线血压更高 50 100 150 患者基线血压 mmHg 173 146 99 84 收缩压 舒张压 Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 164.1 94.8 INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 ASCOT 氨氯地平组 心梗发生率的比较 5 10 心梗发生率 2.4% 11.3% 5% Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 ASCOT 氨氯地平组 卒中发生率的比较 2.5 5.0 卒中发生率 2.0% 5.4% INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 3% ASCOT 氨氯地平组 Lancet 2000; 356: 36672Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 心衰发生率的比较 5 10 心衰发生率 0.9% 10.2% 1% Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 ASCOT 氨氯地平组 全因死亡发生率的比较 5 10 全因死亡发生率 4.8% 16.5% 8% Lancet 2000; 356: 36672 Lancet 2005; 366: 895906 JAMA. 2002;288(23):2981-2997 INSIGHT 拜新同组 ALLHAT 氨氯地平组 ASCOT 氨氯地平组 INSIGHT：硝苯地平控释片组 心血管死亡发生率仅为 1.9 4 8死亡发生率 1.9% Lancet 2000; 356: 36672 心血管死亡包括： MI、卒中、心衰、其他心血管死亡 分析 INSIGHT研究的人群血压要高于其他两个 试验，但硝苯地平控释片组的心梗、心衰 、卒中以及全因死亡的发生率却低于 ALLHAT和 ASCOT两个研究中的氨氯地平 组。提示，终点事件的发生可能和药物特 性相关。 冠心病人群的循证研究 研究 药 物 发 表年份 研究人数 随 访 年限 ACTION 硝苯地平 控 释 片 2004年 7665 4.9年 CAMELOT 氨 氯 地平 2004年 1997 2年 ACTION的患者基线血压更高 50 100 150 患者基线血压 mmHg 137.3 79.9 收缩压 舒张压 JAMA. 2004;292:2217-2226 Poole-Wilson et al 2004 129.5 77.7 ACTION 拜新同组 CAMELOT 氨氯地平组 心梗发生率的比较 1 2心梗发生率 1.46% 2.1% ACTION 拜新同组 CAMELOT 氨氯地平组 JAMA. 2004;292:2217-2226 Poole-Wilson et al 2004 全因死亡发生率的比较 1 2全因死亡发生率 1.64% 1.9% ACTION 拜新同组 CAMELOT 氨氯地平组 JAMA. 2004;292:2217-2226 Poole-Wilson et al 2004 分 析 ACTION研究的人群危险度要高于 CAMELOT 试验，但硝苯地平控释片组治疗 4.9年的心梗、 全因死亡的累计发生率却低于 CAMELOT试验 治疗 2年的累计发生率。 ACTION研究的其他终点事件的降低说明，硝 苯地平控释片有一些独有的作用，可能是其他 CCB所不具备的 ACTION是目前 第一个 证实长效 CCB具有 降 低高危人群新发心力衰竭危险作用 的研究 Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005Mar;23(3):641-8. ACTION 研究是目前 第一个 也是 唯一 一个 证实 CCB在长期治疗稳定型心绞 痛患者时能 显著降低卒中发生率 的大 规模临床研究 硝苯地平控释片是目前唯一被证实减少 冠心病新发心衰或卒中的长效 CC