非抗心律失常药物对房颤的预防作用

非抗心律失常药物对房颤的 预防作用 南京医科大学第一附属医院心内科 单其俊 AF Grandfather of arrhythmia; Grandfathers arrhythmia 心房颤动危害 （ 1）症状，如心悸、胸闷甚至晕厥 （ 2）引起或加重心功能不全； （ 3）血栓栓塞，如中风、体循栓塞等 。 Classification of atrial fibrillation WGA-ESC AT;PSVT; AFL? Electrical remodeling Tachy induced tachy Sinus begets sinus AF begets AF Structural remodeling 致心律失常基质？ HT， CHF， CHD， DM. 遗传学 家族性房颤 Brugada Short QT 影响现代心脏病临床实践最重要因素 n介入心脏病学 n循证医学 现代房颤治疗的基础 (一 ) n 房颤常常与年龄有关 .在美国大约 50房颤病人为 75岁以上的老人 n 无心脏瓣膜的房颤病人，体循栓塞和中风的发生 率较常人高 5倍 n 华法林治疗维持 INR2 3倍能非常有效在降低栓塞 和中风的发生率 n 房颤心室率控制不当可引起扩张型心肌病 n 药物不能有效地控制心室率，消融房室结或希氏 束加永久起搏 n 目前尚无一种药物能效地抑制房颤 现代房颤治疗的基础 (二 ) n 尽管用抗心律失常药物治疗仍有半数的房颤病 人会复发 n 抗心律常药物治疗可能引起致心律失常作用， 包括致命性的 n 动物模型研究表明房颤的机制可能有几种 n 心房的电重构与结构重构 n 节律控制和心率控制 (65岁 )同样有效 n 射频导管消融可根治部分房颤 n 针对结构重构的非抗心律失常药物？ 现代房颤的机制 n Atrial Electrical AF significantly reduce； n Ueng el al.发现 enalapril治疗房颤电转后明 显减少早期房早的发生，早期房颤复发也 明显减少； n 所以有理由相信 ACE抑制干预房颤的触发 因素，而这种触发因素可能与心房心肌病 的基质有关。 房颤发生因素与相关药物作 用 n 血管紧张素 II（ AngII） n 炎症 n 醛固酮 血管紧张素 II（ AngII） 与房颤 n AngII促使房颤的发生可能与以下三条途径有关 n 细胞内致心肌细胞肥大和心房扩张途径（ RAS系统）的激活 n 醛固酮促进心房纤维化 n 加重电重构 AngII通过 GTP偶联受体调节其对组织纤维化的影响 激活 激活 导致 胞内受体胞内受体 心肌细胞肥大 纤维化 p38 C-JunNH-2 终末激酶 胞外信号调节激酶 （ ERK1/ERK2） 有丝分裂原活性 蛋白激酶家族 Ras系统 Ras系统系统 q Li等对狗的心室给予快速起搏，通过心衰机制制造了房 颤 动物模型，研究发现此种动物模型的心房组织内 AngII浓 度及有丝分裂原活性蛋白激酶表达明显增加，应用 ACEI （ 卡托普利）的动物上述表现不明显 Circulation 2001;104:2608-2614 相关资料相关资料 他汀类药物作用 q 他汀类药物能够下调 AngII受体从而减弱 AngII对血压的 影响 q 他汀类药物也可以降低 ras系统活性，抑制 AngII诱发的 心 肌肥大 q 在心肌梗死导致的慢性充血性心力衰竭动物模型中，用 他 汀类药物治疗可以减轻未梗死心肌的肌细胞肥大和间质 纤 维化，在这些模型中心脏重构减轻而心脏功能改善了 q 对高血压患者联合运用他汀类药物和 ACEI类药物比单独运 用 ACEI类药物更能使扩大的心脏缩小，且不受血压高低影响 Circulation 2000； 102： 2700- 2708 相关资 料 q AngII导致纤维化的另一个途径是通过醛固酮产物的作 用 q 醛固酮联合盐负荷可以导致鼠的心肌纤维化和心室肥厚 醛固酮途径醛固酮途径 q 醛固酮拮抗剂螺内酯可以阻止心肌纤维化，即使剂量未 达 到控制血压或者心肌肥大的用量时，这种作用仍然有效 q 在病理条件下如慢性充血性心力衰竭时，不仅肾上腺， 心 脏也会合成醛固酮，因此抑制局部醛固酮作用也可能有 效 q ACEI类药物可以通过降低 AngII水平而间接降低醛固酮 水 平，但是长期治疗醛固酮又恢复到基线水平 q 相反， ARB类药物可以持续抑制醛固酮，但不一定提高 CHF 患者存活率 q 醛固酮拮抗剂螺内酯可以降低没有局部缺血的 CHF患者 的 左心室重量，还可以降低住院率，提高生存率 q RALES(Randomized Aldactone Evaluation Study) 一 个 分支研究中，经过螺内酯治疗，两个血清纤维化标志物 PIIINP（ III型溶胶原蛋白氨基末端肽）和 PINP（ I型溶 胶 原蛋白氨基末端肽）都显著降低。 Am J Cardiol 2000； 86： 514- 518 相关资 料 醛固酮拮抗剂对于房颤的预防是否有效还不得 而知，由于螺内酯改善存活率和住院率仅仅是对 于血清 PIIINP和 PINP水平高于平均值的患者而言 AngII不仅影响心肌的结构重构 还对心肌的短期电重构有影响 电重构电重构 q Nakashima等研究 AngII对心房电重构的影响，将犬分为 生 理盐水组、坎地沙坦组、卡托普利组和 AngII组，并对它 们施行 180分钟的快速心房起搏（ 800次 /分），最后发 现，起搏过程中，生理盐水组和 AngII组的心房有效不应 期（ AERP） 明显缩短，两者间无显著区别。起搏停止后 ， 生理盐水组的 AERP基本在 10分钟内恢复，而注入 AngII的 不应期恢复显著延迟 Circulation 2000； 101： 2612-2617 相关 资料 l AngII有助于心房电重构 l 坎地沙坦组和卡托普利组中，停止起搏后， AERP 未缩短，而且其频率适应性仍保留 本实验表明本实验表明 对于 AngII抑制预防心房电重构的可能作用机制有多种 法，其中最有可能的有以下几个 q 减轻心房扩张 q 稳定电解质 q 离子电流干扰 q 阻止胞内钙超负荷 l 其中胞内钙超负荷被认为是心房短期电重构的最重要的 影 响因素， ARB类药物可能可以通过减轻钙超负荷来预防由 此导致的电重构。 q 通过对心脏手术和急性冠脉综合症的观察，可以看出炎 症 可能对房颤的发生和维持都有影响 q Frustaci等报道了炎症在房颤发展过程中所扮演的角色 ， 结果显示孤立性房颤时心肌炎常见白细胞介素 -6（ IL- 6） 在手术后 6小时达到高峰，导致术后 2-3天 C反应蛋白 （ CRP） 也达到高峰，而房颤多发生在术后 2-3天 Circulation 1997； 96： 1180-1184 炎症与房颤炎症与房颤 q 最近的研究表明， IL-6基因启动子的多态性是术后发生 房 颤的重要预测因子。这个研究表明，除了炎症因素外， 基 因缺陷也可能导致术后房颤的发生 q 发生房颤的患者 CRP水平比对照组高，且 CRP越高发生房 颤 的可能性越大 q CRP水平低预示着电复律成功率较高 相关 资料 q 他汀类药物也能够发挥抗炎作用，主要表现在它能使 CRP水平降低。回顾性队列研究发现冠状动脉搭桥术后 使用他汀类药物可以降低 50% 房颤的发生。 q ARB也发挥抗炎作用但不降低 CRP。 Am J Cardiol 2000； 86： 1128-1130 相关 资料 以上资料表明 l 抑制 RAAS系统有助于房颤预防 l 以上的实验数据为临床研究确定非抗心律失常 药物预防房颤的作用提供了重要的理论基础 l 一级预防 迄今为止，许多大型随机试验均表明房颤的 一级预防是可行的 q 二级预防 ARB（ 依贝沙坦）联合应用胺碘酮可以降低持 续 性房颤患者的复发率，但是 2周后，两条无心律失常存活 率的曲线又变成平行线，未观察到进一步改善 q 因此，很可能依贝沙坦可以预防即刻和亚急性复发的房 颤 Belluzzi等对 35名孤立性房颤患者进行观察，发现使 用群多普利者两年后房颤复发例数低于未用药治疗者 Eur Heart J 2003； 24（ Supp1407 ） 相关 资料 ATTENTION! n The effects of Ang II inhibition cardiac fibrosis were independent of blood pressure changes. n The aldosterone antagonist spironolactone prevents cardiac fibrosis in these rates, even in doses that do not prevent hypertension or hypertrophy. l 房颤的一级预防对于降低房颤发病率及并发 CHF和脑卒 中 有极其重要的意义 l 对于这些患者而言，大多数抗心律失常药物禁忌使用、 不 能耐受或者远期疗效相对欠佳。因此，药物治疗基础心 脏 疾病是一个有效的选择 总结总结 l 对于有 CHF、 心梗后左心室功能不全、高血压性心脏病 等 基础疾病的患者，应该用 ACEIs或 ARBs进行房颤的一级预 防以阻止心房的电重构和结构重构 l 不久的将来，我们期待进一步的研究能使这些药物成为 治 疗房颤的一线药物 l 醛固酮拮抗剂和他汀类药物对于预防房颤的发作也是极 有 前途的药物 Rx For CHF VS AF (AF ATRIAL CARDIOMYOPATHY ) ABCD Rx For