非小细胞肺癌一线靶向治疗进展

非小细胞肺癌一线靶向治疗进展 Nico van Zandwijk University of Sydney Australia Zhengzhou 26-7-2008 非小细胞肺癌（ NSCLC）的影响 Parkin D, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74108; Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581592 欧洲肺癌的发病率和死亡率： 292 000新发病例 253 300死亡 全球肺癌的发病率和死亡率： 150万新发病例 118万死亡 80%以上的肺癌是 NSCLC NSCLC造成的挑战 NSCLC的治疗已取得显著进展 目前，以铂类为基础的联合化疗方案已难以继续 提高疗效 大多数 NSCLC患者为疾病晚期，预后不良 需要探索新的治疗方式以进一步改善预后 Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:330353; Dimitroulis J, et al. Oncol Rep 2005;13:923930; Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:9298; Kelly K, et al. J Clin Oncol 2001;19:32103218; Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2002;20:42854291 NSCLC的治疗策略 IIIBIV期 可手术的 IIII期 不能手术的 IIII期 一线治疗 PS 01 / PS 2 老年 术后辅助化疗 续贯或同步放化 疗 二线治疗 数前诱导治疗 （新辅助治疗） 三线治疗 不可切除 NSCLC的 ASCO临床实践指南 （ PS 01） 以铂类为基础的双药联合化疗 也可以选择不含铂类的双药方案 化疗不宜超过 6个周期 Pfister, et al. J Clin Oncol 2004;22:330353 Kelly et al. J Clin Oncol 2001 Overall Survival (OS) Kelly, et al. J Clin Oncol 2001;19:32103218 以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台 OS (months) 1-year (%) PCb 8.6 38 VC 8.1 36 Schiller et al., N Engl J Med 2002; 346: 9298 Months Overall Survival % Paclitaxel/Cisplatin (PC) Gemcitabine/Cisplatin (GC) Docetaxel/Cisplatin (DC) Paclitaxel/Carboplatin (PCb) OS (months) 1-year (%) PC 7.8 31 GC 8.1 36 DC 7.4 31 PCb 8.1 34 Schiller et al. NEJM 2002 Overall Survival 以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台 Months Overall Survival % Scagliotti et al., JCO 2002; Vol 20, No 21: 4285-4291 OS (months) 1-year (%) PCb 9.9 43 GC 9.8 37 VC 9.5 37 Scagliotti et al. JCO 2002 Overall Survival 以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台 OS: Cis/Pem vs. Cis/Gem (Phase III) Scagliotti et al JTO 2, 8 (Suppl 4), 308 (Abstr. PRS-03), 2007 以铂类为基础的一线化疗已达疗效平台 Scagliotti et al JTO 2, 8 (Suppl 4), 308 (Abstr. PRS-03), 2007 NSCLC（非鳞癌）： Cis/Pem 按照预先计划进行的亚组分析 OS: Cis/Pem vs. Cis/Gem (Phase III) 以铂类为基础化疗联合多种靶向治疗药物进行的 临床实验均告失败 Agent CT N Median OS (months) OS benefit? CT CT + Agent INTACT-1 Gefitinib (250/500mg) Cis/Gem 1093 10.9 9.9/9.9 No INTACT-2 Gefitinib (250/500mg) Cis/Pac 1037 9.9 9.8/8.7 No TRIBUTE Erlotinib Cis/Pac 1059 10.5 10.6 No TALENT Erlotinib Cis/Gem 1172 10.0 10.3 No Lonafarnib Cb/Pac 800 - - No SPIRIT-1 Bexarotene Cis/Vino 623 9.9 8.7 No SPIRIT-2 Bexarotene Cis/Pac 612 9.2 8.5 No Aprinocarsen (PKC-a) Cis/Gem 670 10.4 10.0 No Aprinocarsen (PKC-a) Cis/Pac 600 9.7 10.0 No Prinomastat Cb/Pac 678 10.2 9.7 no Prinomastat Cis/Gem 362 10.8 11.5 No BR.18 BMS-275291 Cis/Gem 774 9.2 8.6 No Panitumumab Cis/Pac 175 8.0 8.5 No ESCAPE Sorafenib Cb/Pac 926 Phase III study stopped due to high mortality No BR.24 Cediranib (AZD2171) Cb/Pac n.a. Phase II/III study stopped due to high toxicities No PF-676 Cb/Pac 828 Both Phase III studies stopped due to lack of efficacy and high toxicities No PF-676 Cis/Gem 839 No AVAiL Bevacizumab (7.5/15mg) Cis/Gem 986 Genentech Press Release, April 20 2008 No l 只有高度选择的患者群体才能获益 l 排除标准： 鳞癌，咯血，脑转移，未获控制的高血压 l 肺出血高危 * Primary Endpoint * Genentech Press Release, April 20 2008 Sandler et al., NEJM 2006, 355, 2542-2550 Manegold et al., JCO 2007, 25, 18 (Suppl), 967 (abstr. 7514) 方案 RR (%) PFS （月） OS （月） Sandler et al. Carbo/Pac 15 4.5 10.3 * Carbo/Pac + Bev 35 6.5 12.3 * Manegold et al. (AVAiL) Cis/Gem 20 6.1 * OSEndpoint not met*Cis/Gem + Bev 7.5 mg 34 6.5 * Cis/Gem + Bev 15 mg 30 6.7 * 贝伐单抗治疗 NSCLC（非鳞癌）的概况 EGFR-expressing advanced NSCLC (n=86) Disease progression or unacceptable toxicity Chemotherapy Cisplatin/vinorelbine cisplatin (80 mg/m2 day 1) + vinorelbine (25 mg/m2 days 1 and 8) every 21 days Randomization 1:1 Cis/vinorelbine + Erbitux一线治疗 NSCLC Rosell et al. (LUCAS) Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369 Chemotherapy + ERBITUX ERBITUX (400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly) + cisplatin (80 mg/m2 day 1) + vinorelbine (25 mg/m2 days 1 and 8) every 21 days Phase II n = 43 n = 43 Cis/Vino + Erbitux (n=43) Cis/Vino (n=43) RR, % 35 28 PFS, months 5.0 4.6 Median survival, months 8.3 7.3 1 year-survival rate, % 33 26 与单纯化疗相比，联合应用 Erbitux： RR提高 7%（增加 25%） OS延长 1个月 Cis/vinorelbine + Erbitux一线治疗 NSCLC Rosell et al. (LUCAS) Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369 40 36 29 25 19 17 14 11 12 8 8 3 0 3 6 9 12 15 18 21 Survival time 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 24 7 0 3 0 Patients at risk 43 43 ERBITUX + cisplatin/vinorelbine Cisplatin/vinorelbine only Cis/Vino Cis/Vino + ERBITUX Median OS, months 95% CI Cis/Vino + ERBITUX (n=43) 8.3 6.19.9 Cis/Vino (n=43) 7.3 5.6 9.5 Rosell R, et al. Ann Oncol 2008;19:362369 Overall survival (%) Cis/vinorelbine + Erbitux一线治疗 NSCLC Rosell et al. (LUCAS): Overall Survival (OS) Gemcitabine/platinum + Erbitux一线治疗 NSCLC Butts et al. 主要观察终点： RR Gem 1250 mg/m2 d1, 8, Cis 75 mg/m2 d1 q3w or Gem 1000 mg/m2, Carbo AUC 5 N=65 N=66 Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785 Gem 1250 mg/m2 d1, 8, Cisplatin 75 mg/m2 d1, q3w or Gem 1000 mg/m2, Carboplatin AUC 5 + ERBITUX 400 mg/m2 week 1, and 250 mg/m2 weeklyR Phase II Gem/ platinum Gem/ platinum + Erbitux PFS 4.2 mo 5.1 mo 18 28 0 5 10 15 20 25 30 Response rate (%) Gem/platinum (n=66) Gem/platinum + Erbitux (n=65) 加用 Erbitux后： RR提高 10%（增加 56%） PFS增加 1个月 Gemcitabine/platinum + Erbitux一线治疗 NSCLC Butts et al.：疗效 Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785 p=0.004 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 12 20Months Overall survival (%) OS 加用 Erbitux后： OS延长 2.7个月 9.3 10 Gemcitabine/platinum + Erbitux一线治疗 NSCLC Butts et al.：疗效 Butts C, et al. J Clin Oncol 2007;25:57775785 12.0 1年 OS率 18% 对比 28% CT + Erbitux Taxanes/carboplatin + Erbitux一线治疗 NSCLC Lynch et al. n=338 n=338 NSCLC Stage IIIB/IV Paclitaxel 225 mg/m2 OR Docetaxel 75 mg/m2 + carboplatin AUC 6 every 3 weeks ERBITUX initial dose 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly + Paclitaxel 225 mg/m2 OR Docetaxel 75 mg/m2 + carboplatin AUC 6 every 3 weeks 主要观察终点： PFS 在设盲情况下由 独立放射学评价委员会（ IRRC）确定 次要观察终点： RR, OS, 生活质量（ QoL）和安全性 Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007 Phase III 加用 Erbitux： RR 提高 9%（增加 53%） 独立评价委员会确定的 PFS无显著性差异 OS正在评价当中 Taxanes/carboplatin + Erbitux一线治疗 NSCLC Lynch et al. Lynch T, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007 Taxane / carbo + Erbitux Taxane / carbo IRRC评价的 RR 26% 17% IRRC评价的 PFS 研究者评价的 PFS 4.4 months 4.3 months 4.2 months 3.8 months Erbitux一线治疗 NSCLC的临床实验结果具有一致性 Regimen RR(%) PFS/TTF (months) OS (months) Rosell et al. (LUCAS) Cis/vino + Erbitux 35 5 8.3 Cis/vino 28 4.6 7.3 Butts et al. Platinum/gem + Erbitux 28 5.1 12 Platinum/gem 18 4.2 9.3 Lynch et al. Carbo/taxane + Erbitux 26 4.4 (IRRC) 4.3 (Invest) pending Carbo/taxane 17 4.2 (IRRC) 3.8 (Invest) Pirker et al. (FLEX) Cis/vino + Erbitux 36 4.2 (TTF) 11.3 Cis/vino 29 3.7 (TTF) 10.1 Rosell R. et al, Ann Oncol 2008;19:362369 Butts C. et al, J Clin Oncol 2007;25:57775785 Lynch T. et al, J Thorac Oncol 2007;2 (Suppl. 4):S340S341. Updated information presented at WCLC 2007 Pirker R. et al, J Clin Oncol 2008;18S Abstract 3 近期重要的 NSCLC一线治疗实验结果 AVAiL JMDB FLEX Design Phase III, 4 arms, placebo controlled, Non-squamous only Phase III 2 arms Phase III 2 arms Primary endpoint Superiority PFS non-inferiority OS Superiority OS New Agent Bevacizumab Pemetrexed Erbitux N 1043 1700 1125 OS: Overall Outcome Control arm New Agent arm OS not met 10.3 10.3 10.1 11.3 OS: Subgroup Adeno-carcinoma Control arm New Agent arm OS not met 10.4 11.8 + 1.4 months 10.3* 12.0* + 1.7 months* Bevacizumab and Pemetrexed are not approved for squamous NSCLC * 白种人中的数据 作为治疗靶点的表皮生长因子受体（ EGFR） 在多种肿瘤中均有表达， NSCLC的表达率超过 80% EGFR表达与肿瘤生长、转移和预后不良相关 阻断 EGFR信号传导通路有可能改善 NSCLC的 预后 Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3) 西妥昔单抗（爱必妥） IgG1 单克隆抗体 结合 EGFR 阻断信号传导 促进受体内化和降解 免疫学机制，例如：抗体依赖性细胞介导的细胞毒 作用（ ADCC） 已经成为结直肠癌（ CRC）和头颈部肿瘤（ HNC） 的标准治疗方式之一 Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3) FLEX的合理性 LUCAS: 一线治疗非小细胞肺癌的 II期随机研究 FLEX 研究目的 证明在晚期 NSCLC的一线治疗中 ,与单纯化疗相比， 西妥昔单抗联合化疗的总生存期（ OS）获益更多 Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3) FLEX 实验设计 FLEX 研究终点 主要研究终点 总生存期 次要研究终点 : 有效率 无进展生存期 疾病控制 生活质量 安全性 Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3) FLEX 统计学考虑 样本量计 1100名病人 ,845件事件 ,基于以下假设 Hazard ratio 0.8 90%效力 ,显著水平 a=0.05(对侧检验 ) 入组阶段历时 17个月 ,随访 14个月 分层比较 : ECOG PS0/1 vs PS 2 湿性 IIIB期 vs IV期 由独立数据安全监测委员会进行两次中期安全性评估 疗效分析基于全体随机入组的意向治疗人群 (ITT) Pirkir et al. J Clin Oncol. 2008, 18S. (Abstract 3) FLEX 主要入组标准 IIIB/IV期非小细胞肺癌 任何组织学分型 免疫组化检测的 EGFR表达 （ 1 阳性肿瘤细胞 ） 年龄 18岁 ECOG PS0/1 和 PS2 无已知的