乳腺癌术后复发转移

乳腺癌术后复发转移 1 例 背景知识 【定义】 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿 瘤的 7%-10%，常与遗传有关。40 60 岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高， 仅约 1%-2%的乳腺患者是男性。通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。早期乳 腺癌经过综合治疗，治愈率可高达 97%，但是有超过 1/3 的患者会发展成为晚期， 它是严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一。 【流行病学】 随着中国人口老龄化的不断加快，乳腺癌已成为女性生命健康的一大杀手， 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有 120 万妇女发生乳腺癌， 有 50 万妇女死于乳腺癌，我国乳腺癌的发病率呈逐年上升的趋势。 【致病因素】 乳腺癌发病是遗传与生活习惯等多因素共同作用的结果。 （一）遗传因素 如果患者的一级直系亲属中有乳腺癌病史者，那他的发病危险性是普通人 的 2-3 倍。P53，BRCA 1-2 基因突变的人群发病率较高。 （二）内分泌因素 月经情况：（初潮年龄17 岁：2.2 倍，绝经年龄 55 岁/30 岁：1/3 ）均与乳腺癌 发病有关。 （三）饮食因素: 大量长期酒精及脂肪的摄入，因为这可以使脂肪组织中的雌激素增加 （四）物理因素：电离辐射 【病理类型】 1非浸润性癌-包括导管内癌，小叶原位癌，及乳头湿疹样癌，属早期， 预后好。 2早期浸润性癌：包括早期浸润性导管癌，早期浸润性小叶癌，属早期， 预后好。 3浸润性特殊癌：包括乳头状癌，髓样癌，小管癌，粘液腺癌，大汗腺样 癌，鳞状细胞癌等。预后尚好。 4浸润性非特殊癌：包括浸润性小叶癌，浸润性导管癌，硬癌，髓样癌， 单纯癌等，预后较差。 5其他罕见癌。 【分期】 国际抗癌联盟（UICC）对乳腺癌进行了 TNM（Tumor, Lymph Nodes, and Metastasis.） 分期 T0 原发癌未触及；Tis 原位癌 T1 肿瘤最大径 2cm T2 肿瘤最大径 2cm，但 5cm T3 肿瘤最大径 5cm T4 肿瘤直接侵犯胸壁（T4a） 、皮肤（T4b） 、同时侵犯胸壁和皮肤 （T4c）或炎性乳腺癌（T4d） N0 无区域淋巴结转移 N1 同侧腋窝淋巴结转移，但活动 N2 同侧腋窝淋巴结转移，互相融合，或与其它组织粘连 N3 同侧内乳淋巴结转移 M0 未发现远地转移 M1 有远地转移（包括锁骨上淋巴结转移） 【分型】 管腔 A 型（Luminal A） 管腔 B 型（Luminal B） 基底样型（Basal-Like) 人类表皮生长因子受体 2 阳性（HER2+） 雌激素受体阴性型（ER-) 【临床表现】 乳房肿块为初发症状，继而出现乳腺周围皮肤橘皮样改变，发生乳头内陷 及溢液，发展至中晚期通过淋巴结转移至腋窝及锁骨上，血行转移可至肺、肝、 脑和骨等实质脏器。 乳腺癌在大多数患者先有淋巴转移，以后再有血行转移，血行转移虽然很 重要但并不发生在所有病人，手术方式不影响预后，但局部肿瘤控制率直接影 响长期生存率。 【诊断】 局部肿瘤诊断： 临床体检（月经来潮后第 9-11 天） 乳腺 X 线摄影：可以早期发现 1cm 以下的肿瘤 乳腺超声检查：对乳腺癌诊断的准确率在 80% - 85% 热图像检查：准确性不高。 组织学检查：针吸或肿瘤活组织检查 远地转移诊断： 临床体检 实验室检查：血象、肝功能、CEA、CA15-3 对侧乳腺 X 线摄影 胸部 X 线摄影 腹部 B 超检查 全身骨骼 ECT 检查 【治疗原则】 小体积非炎性单发肿瘤：肿瘤切除 + 腋窝淋巴结清扫，辅助放化疗 +/- 三苯氧胺治疗 大体积非炎性肿瘤/多灶肿瘤：改良根治术+ 辅助放化疗 +/- 三苯氧胺治疗 炎性肿瘤：化疗改良根治术，辅助放化疗 +/- 三苯氧胺治疗 转移性肿瘤：化疗或内分泌治疗为主 【治疗方法】 乳腺癌是一种全身性疾病，同时也是异质性疾病，乳腺癌的辅助治疗进入了以 分子分型为基础的个体化治疗时代。 （1）外科治疗：手术、活检 （2）放疗 放射治疗，指用射线消除病灶，是一种针对肿瘤的物理疗法。放射治疗作为治 疗恶性肿瘤的一个重要手段，对于许多癌症可以产生较好效果。但是放疗会产生放 射性皮炎、放射性食管炎以及食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘等诸多毒 副反应，利用中药与化疗进行配合治疗，不但可有效的消除这些毒副反应，而且还 可以增加癌细胞的放射敏感性，帮助放射线彻底杀灭癌细胞。 （3）化疗 可提高 8-15%的 10 年生存率 （4）内分泌治疗 内分泌治疗是乳腺癌和前列腺癌特有的治疗手段，由于其发病与雌激素及孕激 素的活性有关。正常乳腺上皮细胞中含有多种激素受体，如雌激素受体 ER 孕激素 受体 PR 等，共同调节乳腺正常发育。当发生癌变后，受体功能部分或全部失活， 因此可以应用抗雌激素的内分泌治疗，抑制肿瘤的生长。治疗指证：ER、PR 阳性 者有效率约为 70%，ER 阳性 PR 阴性患者有效率为 55%-60%，ER、PR 均阴性 表达者对内分泌治疗不敏感，一般不超过 10%。作用最为肯定的内分泌治疗药物 即选择性雌激素受体调变剂他莫昔芬。 （5）生物治疗 范围较广泛，包括靶向药物治疗（各种单克隆抗体） ，热疗，免疫治疗（CIK 多种细胞因子诱导的杀伤细胞）等。 乳腺癌术后复发转移 1 例 【基本情况】 患者：女，62 岁，身高：162cm，体重：55kg，体表面积：1.57，KPS 评分：80 分，绝经年龄 52 岁 主诉：左乳癌术后 7 年余，发现左胸壁肿物 5 月余 既往史：患者于 7 年前无意中发现左乳内上象限肿块，大小约 2.0 1.5，质地硬，有压痛，边界不清，活动度差，遂于 2004 年 11 月 18 日在 辽宁省肿瘤医院乳腺外科行左乳腺癌仿根治术式，术中见肿物 1.51.0 1.0，术后病理示：（左乳）浸润性小叶癌，淋巴结未见转移癌 0/20，ER(+)，PR 少数细胞弱(+)，C-erB-2 少数细胞弱（ +） 。术后未进行放、 化疗，口服他莫昔芬近 1 年，自行停药并未予其他治疗。患者于 2011 年 5 月初 发现左乳手术部位出现米粒大肿物，大小约 0.50.5，色红，质硬，突出 于体表，无明显压痛，活动度较好，未重视，肿物逐渐增大至目前直径约 2cm，表皮色红；2012 年 2 月患者左锁骨下可触及一皮下包块，大小约 1.0 1.0，质硬，有压痛，不活动，未予重视，目前增大至直径 4cm 左右。患者 目前精神尚可，体力正常，食欲正常，睡眠正常，体重无明显变化，大便正常， 排尿正常，为进一步检查及治疗入院。 现病史：否认肝炎、结核、疟疾等传染病史，既往有高血压病史，血压最 高达 180/120mmHg，未予系统治疗。否认高血脂、糖尿病等病史。否认外伤及 输血史，否认药物、食物过敏史，预防接种随当地进行。 个人史：生于沈阳市大东区，久居于本地，无疫区居住史，无疫水、疫源 接触史，无放射物、毒物接触史，无毒品接触史，无吸烟史，无饮酒史。 家族史：否认家族中传染病及遗传病史。 婚育及月经史：46 天/2030 天/17 岁/绝经年龄 52 岁，适龄婚育，育有 一子。 【入院查体】 体温 36，脉搏 76 次/分，呼吸 15 次/分，血压 180/100mmHg，身高： 162cm，体重： 55KG，体表面积：1.57，KPS 评分： 80 分。 【辅助检查】 2004 年 11 月 18 日在辽宁省肿瘤医院行全麻下左乳腺癌仿根治术式，术 后病理提示：（左乳）浸润性小叶癌，淋巴结未见转移癌 0/20，ER(+),PR 少 数细胞弱(+) ， C-erB-2 少数细胞弱（+） 。本次入院：血尿便常规、肝肾功能、 肿瘤标志物均正常；胸部 CT：纵隔淋巴结肿大，左前胸壁皮下软组织肿块 4.01.6cm；骨 ECT：左侧第 1、3 前肋放射性核素增浓；左前胸壁两处肿物针 吸细胞学：（两处）符合乳腺癌复发。 专科情况：左侧乳腺缺如，左侧胸壁可见一长约 6cm 的斜行手术瘢痕，切 口正中可见一直径约 2cm 包块，色红，质硬，活动度可，无压痛，左锁骨下胸 壁皮下可触及一直径约 4cm 包块，质硬，有压痛，不活动；颈部、腋窝及锁骨 下淋巴结未触及肿大。 【入院诊断】 1.左乳癌术后复发转移 T1N0M1 期；2.高血压病 【初始治疗方案】 治疗目的 药物 用法用量 环磷酰胺粉针 800mg vi 1/日 d1 表柔比星粉针 50mg vd 1/日 d2 化 疗 药 物 氟尿嘧啶注射液 500mg vd 1/日 d1 增效 亚叶酸钙粉针 300mg vd 1/日 d1 保肝 复方二氯醋酸二异丙胺粉针 80mg+NS100ml 静输 1/日 d4 保心 左卡尼汀注射液 3g+NS100ml vd 1/日 d4 保胃 注射用泮托拉唑钠 40mg+NS100ml iv 1/日 d4 托烷司琼注射液 5mg vi 1/日 d3 止吐 地塞米松磷酸钠注射液 5mg vi 1/日 d1 【诊疗计划】 患者有乳癌病史 7 年，术后未行辅助放化疗，辅助内分泌治疗仅不到 1 年， 2011 年 5 月出现左侧术后切口疤痕部位新生肿物，近 1 个月出现左锁骨下胸壁 皮下肿物，行针吸细胞学均见转移癌细胞，证实乳腺癌复发转移，无病生存期 6 年半。患者肿瘤为激素依赖型，且 Her-2 阴性，生物学行为较好，所以进展缓 慢。目前已出现复发转移，需进一步治疗，建议先给予解救化疗控制病情进展， 序贯胸壁放疗及内分泌治疗。因患者未进行过规范的辅助化疗，建议给予含蒽 环类的 CEF 方案解救化疗。同时给予雷莫司琼止吐，泮托拉唑钠抑酸保护胃黏 膜防止化疗引起的胃黏膜损伤，左卡尼汀营养心肌预防蒽环类药物引起的心肌 损害，复方二氯醋酸二异丙胺保肝预防药物性肝损伤。 【用药日志】 2012 年 5 月 31 日 入院第 2 天 （一）患者情况 对患者进行采血，血常规各项指标都在正常范围内，可以进行化疗。化疗 方案为：环磷酰胺+表阿霉素 +氟尿嘧啶 环磷酰胺 VI 800mg 表阿霉素 VI 50mg 氟尿嘧啶 VD 500mg 21 天为 1 周期，2 周期后行疗效评价。 执行时间：2012 年 6 月 1 日 （二）治疗方案选择 患者：淋巴结阴性，ER(+)，PR (+)，HER-2（+） ，绝经后 根据 2011 年St Galle 共识中指出应该根据乳腺癌亚型推荐治疗方案： 对于 HER2（+） 、ER（+ ） 、PR （+ ）的患者，应该进行：细胞毒治疗（化 疗） + 内分泌治疗 + 抗 HER2 治疗，患者术后未进行过规范的辅助放化疗， 不接受靶向抗 HER2 治疗。目前住院 3 次，前 2 次住院先给予解救化疗控制病 情进展，第三次住院序贯内分泌治疗稳定病情。 （三）化疗方案选择 发表在柳叶刀杂志上的两篇关于乳腺癌的化疗方案选择方面的文章结 果如下： （1）Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group 涉及 30,000 名患者 的 69 项随机分组临床研究荟萃分析（Lancet, 352:930, 1998）：含蒽环类药物化 疗方案：复发率降低 12%，死亡率降低 11%，5 年生存率提高 3% （2）ColeBF et al. 涉及 18,000 名患者的 47 项随机分组临床研究荟萃分析 （Lancet, 358:277, 2001）：很多回顾性临床研究发现: 含蒽环类的化疗对 HER-2 阳性患者更有效。 这两个结果说明含蒽环类药物（蒽环类抗生素）的化疗更适合本患者。 根据ST Gallen 诊疗规范/CBCS 指南对乳腺癌术后复发风险评估制定标 准如下： 低危险度 淋巴结阴性并具备所有以下特征 pT2cm 病理分级为 1 级 未侵犯肿瘤周边血管 无 HER2/neu 基因过表达或扩增 年龄35 岁 中危险度 : 淋巴结阴性并至少具备以下特征中的一项 pT2cm 病理分级为 23 级 有肿瘤周边血管侵犯 HER2/neu 基因过表达或扩增HER2 阳性 年龄35 岁 淋巴结阳性（13 个淋巴结受累）和无 HER2/neu 基因过表达 或扩增 高危险度 : 淋巴结阳性（13 个淋巴结受累）和 HER2/neu 基因过表达或 扩增 淋巴结阳性（4 个或 4 个以上淋巴结受累） 本患者是淋巴结阴性并且 HER2 阳性，根据上表应处于中危险度水平。 NCCN 指南根据不同风险度推荐的化疗方案，患者应该选择含蒽环类 的 CAF 或者 CEF 方案。患者术后未进行任何化疗，给予含蒽环类药物的化疗 方案，多柔比星有更大的心肌毒性，患者有高血压病史，CEF 方案解救化疗。 （三）化疗方案分析 C 环磷酰胺（500mg/） vi 800mg d1 E 表柔比星（75mg/） vd 50mg d1-2 F 氟尿嘧啶 （500mg/ ） vd 500mg d1 LV 亚叶酸钙 （200mg/） vd 300mg d1 E：抗生素类抗肿瘤药，干扰转录过程，阻止 mRNA 的形成， C：烷化剂，在体外无抗肿瘤活性，在肿瘤细胞内分解成的酰胺氮芥对肿 瘤细胞有细胞毒作用。 F：嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶， 干扰 DNA 合成。 这三种是细胞周期非特异性药物，通过杀伤癌细胞的作用起到抗癌疗效。 LV：四氢叶酸钙甲酰衍生物的钙盐，是叶酸在体内的活化形式。它 本身不是化疗药物，但与氟尿嘧啶合用，可提高其疗效。 注射用亚叶酸钙不可与 5FU 混合输用，因它可能产生沉淀。 2012 年 6 月 4 日 入院第 6 天 （一）病程记录 患者于 2012 年 6 月 1 日开始第 1 周期 CEF 方案解救化疗，过程顺利，化 疗后患者出现轻度周身不适，轻度恶心，未吐，不适症状经休息后自行缓解， 今日复查血常规基本正常，本周期化疗结束，患者一般状态良好，给予办理明 日出院。 【诊疗过程】 患者入院后行针吸细胞学诊断乳腺癌复发，完善基线检查后于 2012 年 6 月 1 日开始第 1 周期 CEF 方案解救化疗，