溶出度和辅料问题-涂家生

药品质量一致性评价的溶出度方法的验证、药品处方中辅料的选择  中国药科大学  涂家生  汉  一、药物质量一致性的目的   我国是仿制药大国，药品质量在医疗实践中作用巨大；   由于仿制药可以解决老百姓对品牌药使用的经济压力；   仿制药的质量必须一致，否则浪费；   是我国实现医药生产转型的重要步骤  仿制药的几个关键点  药品质量一致性评价的一般方案  原研制剂和受试制剂的质量比较  一致  质量一致符合要求  合格  不一致  调整处方工艺  调整处方、进行 二、仿制药质量一致性的药学等效中的溶出度 /释放度  临床疗效等效（包括有效性和安全性）  药学等效  生物等效  溶出仪的基本要求： 药物溶出仪机械验证指导 原则   溶出仪应能够通过本指导原则的各项机械验证技术 指标   应 按中国药典的要求采用溶出度标准片（如水杨酸片）对仪器进行性能验证试验，均需符合规定。  固体制剂的重点：溶出度 /释放度，有关物质 /杂质  机械验证前的检查   （一）溶出杯。杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。   （二）转篮。篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。   （三）篮（桨）轴。篮（桨）轴上无锈蚀现象，桨面涂层（ 滑、无脱落。  各项机械验证技术 指标   （一）溶出仪的水平度   在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，倾斜度均不得超过 。   （二）篮（桨）轴垂直度   紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90 测量，每根篮（桨）轴两次测量数值均不得超过 。   （三）溶出杯的垂直度   沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转 90 测量，每个溶出杯两次测量数值均不得超过 。   （四）溶出杯与篮（桨）轴的同轴度   篮法：一个测量点位于篮上方距篮上缘 2一个测量点位于篮上方距篮上缘 60 桨法：一个测量点位于桨叶上方距桨叶上缘 2一个测量点位于桨叶上方距桨叶上缘 80 在上述两个测量点，每个溶出杯轴心与篮（桨）轴轴心的偏差均不得超过   通过了垂直度与同轴度验证的篮轴、桨和溶出杯均应编号，在溶出杯上缘与固定装置相连的位置上做好标记。在进行溶出度试验时，应将各篮轴、桨和溶出杯放在原已通过验证的位置上，保持各溶出杯与固定装置的相对位置不变。为满足同轴度要求，在调整了溶出杯的位置后应重新验证其垂直度。   （五）篮（桨）轴的摆动   在篮（桨叶）上方 20（桨）轴以每分钟 50转旋转时，连续测量 15秒钟，每根篮（桨）轴的摆动不得超过   （六）篮的摆动   在篮下缘处测量。篮轴以每分钟 50转旋转时，连续测量 15秒钟，每个篮的摆动不得超过   通过了摆动验证的篮应编号，在进行溶出度试验时，应将各篮放在原已通过验证的位置上，保持与固定装置的相对位置不变。   （七）篮（桨）的深度   测量每个溶出杯内篮（桨）下缘与溶出杯底部的距离，均应为252 （八）篮（桨）轴的转速   将篮（桨）轴的转速设定在每分钟 50（ 100）转。连续记录 60秒，各篮（桨）轴的转速均应在 50（ 100） 4%转范围内。   （九）溶出杯中的温度   设定好溶出仪的水浴温度，取水 900温度恒定后，测量各溶出杯内溶出介质的温度，均应为 37 。   （十）振动   溶出仪运转时，整套装置应保持平稳，溶出仪任一部分（包括所处的环境）不应产生明显的移动或振动（  溶出度 /释放度方法的开发   931 2A 225  研究阶段溶出度方法的演变  溶出度 /释放度的耐用性   重现性： 同一   耐用性：应反复试验、在不同实验室、不同仪器可重现。   区分 力：区分质量不一致的。  溶出度方法的要求   1、应有体内相关性。   2、应反映  3、应可靠、重现性好、易于描述  介质的一般要求  介质  (缓冲液的离子强度应与药典一致 ) 。如注明人工肠液则 一般不宜超过   人工胃液  ( 除特殊要求外，一般不加酶。   胶囊剂在溶出试验时因崩解迟缓导致溶出变化，可以加入酶  ( 胰蛋白酶 ) 。   不建议用水作为介质，因为水源的不同可以影响其表面张力，药品中的 料也可以改变之。  水不溶性药物制剂的溶出可以加入表面活性剂如 表面活性剂种类、量应进行研究  。  临床研究后期的溶出度方法   此时，药品的剂量、处方已经确定，需要研究生产规模工艺过程中的变量对药品性能的影响。   该方法应可以反映工艺参数的变化对药品质量的影响、应可以反映稳定性试验中的质量变化  不同阶段溶出度方法的要求  不同阶段溶出度方法的要求  某药物的粒径对溶出度的影响  双层片的方向的影响  方法的灵敏度实验  耐用性的开发   对 三、如何保证 产品 : 预 实验 : 正式试验：  生物等效性的评价   1、动物实验：临床的价格和等效性风险   2、人体试验：应考虑人体、药物的变异，考虑食物的影响，预实验是必须的  （ 1） 动物   人体  Do H. et (2014) 280291   一般原则   动物体内 能反映绝对  对 例 数不一定具有统计学意义，取决于变异。一般 6只可以  人体预实验   可以确认动物预测的意义   不 需要符合生物统计学要求   可以用于不同处方的筛选。  （ 2）人体试验   以药动学参数为终点评价指标 的化学 药物仿制药人体生物等效性 研究技术指导 原则  人体 等效的结论：统计学的意义下，较好   不等效：可能因为因素导致  二、固体制剂辅料的重要性和类别   辅料是药品中的非活性成分   辅 料是药品质量中的重要部分   产品的质量是研发、生产的结果，检验并不能改变药品质量   药物的晶型粒度、辅料、工艺的是关键   一致性评价的关键是固体口服制剂  药用辅料的现状和新趋势   中国药典收载 89个剂型、 270个药用辅料   69个剂型、 载 620个药用辅料   药用辅料的关注前所未有：不能乱、标准不能低，比性价比  关联审评和备案管理   中国药典 2015年版 4部的要求   关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告  参考    703, 告   为贯彻落实 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 （国发 201544号），简化药品审批程序，将直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）、药用辅料由单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批  范围和原则   在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的药包材和药用辅料，适用本公告要求。   国家食品药品监督管理总局 按照风险管理的原则 对药包材和药用辅料实施关联申报、审评和审批。   暂未列入目录的药包材和药用辅料应符合药用要求 。  具体安排   按本公告要求与药品注册申请关联申报的药包材和药用辅料，发生改变处方、工艺、质量标准、原材料来源等影响产品质量的变更时，其生产企业应及时通知药品生产企业，并按要求向食品药品监督管理部门提交变更申请。药包材和 药用辅料变更的相关规定和技术 要求由国家食品药品监督管理总局另行制定。   已获得注册批准证明文件的药包材和药用辅料不再进行再注册，可在原药品中继续使用，或用于其他药品的注册申请。药包材和进口药用辅料应在注册证有效期届满前按照 新的申报资料 要求向食品药品监督管理部门提交资料。国产药用辅料应在 2018年 1月 1日前按照新的申报资料要求向食品药品监督管理部门提交资料。已获得注册批准证明文件的药包材和药用辅料若在按照本公告要求提交新的申报资料之前发生变更，按原规定提交资料。  药用辅料生产商的责任   药包材和药用辅料生产企业 应对产品质量负责；应在满足相应 生产质量管理规范要求 的生产环境下组织生产； 应配合药品注册申请人开展供应商审计 ；若发生影响产品质量的变更时，应主动开展相应的评估，及时通知药品生产企业，并按要求向食品药品监督管理部门提交资料。  药品生产企业的责任   药品注册申请人应确保所使用药包材和药用辅料 符合药用要求 ；应加强药包材和 药用辅料供应商审计 ；应及时掌握药包材和药用辅料的变更情况，并对变更带来的影响进行研究和评估，按照药品注册管理办法等有关规定向食品药品监督管理部门提交药品补充申请。   药品注册申请人 所在地的食品药品监督管理部门 应加强对药品所用药包材和药用辅料的 延伸监管 ，药包材和药用辅料 生产企业所在地的食品药品监督管理部门应将行政区域内药包材和药用辅料生产企业纳入日常监管范围 。国家食品药品监督管理总局可视需要对进口药包材和药用辅料生产企业进行监管检查。  药用辅料目录   一、境内外上市制剂中未使用过的药用辅料   二、境外上市制剂中已使用而在境内上市制剂中未使用过的药用辅料   三、境内上市制剂中已使用，未获得批准证明文件或备案号的药用辅 料   四、已获得批准证明文件或备案号的药用辅料改变给药途径或提高应 用量   五、其他     注： 于局部经皮或口服途   径风险较低的辅料如矫味剂、甜味剂、香精、色素等执行相应行业标 准，不纳入本目录。    备案管理的意义   1、简化了环节，节约了审评资源，加快了药品审评；   2、药用辅料的准入更规范，防止重准入，轻监管；省局的延伸检查和日常监管可有效防止药用辅料的随意变更；   3、有效防止不符合药用的物料的冲击；   4、药用辅料的生产应符合 活，药用辅料的生产集中度将提高；   5、简化了单独注册，新辅料、辅料创新更具有发展空间，也有利于缩小国内外的差距。  新辅料的开发过程存在多个障碍  形成思想  设计新辅料  合成  理化性质的研究  生物学研究 (主要是安全性 ) 关联研究  药品生产企业和辅料生产企业的联合研究  多数药品生产企业愿意在已有辅料中选择  关联审评  辅料是安全的、有一定的使用性能  药品的安全性、有效性、可控性、稳定性、依从性符合要求  优效  药用辅料对口服固体制剂有效性的影响   对固体制剂而言主要影响崩解、溶出   对缓释制剂主要影响释放行为   对通透性的影响： V 渗透泵包衣成膜辅料  55/60 中国药典 醋酸纤维素 ： 用醋酸和醋酐混合液制得的部分或者完全乙酰化的纤维素。根据醋酸和醋酐混合液控制用量不同，可得三种产品：单醋酸纤维素、二醋酸纤维素和三醋酸纤维素  。  国内外醋酸纤维素的质量差异  推药层：  国内对 70年代中期，无锡化工研究所以二乙基锌 1976年浙江大学化工系研制出三乙基铝 水系催化剂，80年代将技术转让给无锡炼油厂，但  7) 105。上海化工研究院有机室于 1984年开始 1986年 于 1990年 2月通过化工部科技司组织的鉴定。 1993年 产的 前，105106的 要用于造纸等工业用途，尚无相关药用标准，也无药用规格的产品，且关于 可以有多种分子量：一般 200000固体制剂关注的辅料   填充剂   粘合剂   崩解剂   润滑剂   增溶剂和润湿剂   矫味剂   着色剂  稀释剂及其 义 ：稀释剂也称填充剂，指制剂中用来增加体积或重量的成分。 由于稀释剂可能占了药物剂型的大部分，优良和稳定生产的药物制剂离不开稀释剂关键属性的测定和控制。  作用 ：保证一定的体积大小   减少主药成分的剂量偏差  改善药物的压缩成型性  功能性指标 ： 则 0982）  （通则  0982）  （                                   则  0981）   则  0832）   凡例）  9. 压缩性  （  则 9103）等  稀释剂  常用稀释剂   淀粉：玉米淀粉（最常用）、小麦淀粉、马铃薯淀粉  蔗糖：从甘蔗和甜菜中提取而得  乳糖： - 乳糖、一水 - 乳糖（最常用）、 - 乳糖  预胶化淀粉  ：市售为部分预胶化淀粉       微晶纤维素（    无机盐类：硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、二水硫酸钙  糖醇类：甘露醇、山梨醇、赤藓糖  显微镜法  筛分法  光散射法  手动筛分法  机械筛分法  空气喷射筛分法  单筛分法  双筛分法  湿法测定：用于测定混悬供试品或不溶于分散介质的供试品  干法测定：用于测定水溶性或无合适分散介质的固态供试品  I 粒度和粒度分布（通则 0982）  显微镜法  筛分法  光散射法  1、淀粉  2、玉米淀粉和预胶化淀粉 1500 部分预胶化淀粉  3、预胶化淀粉  4、蔗糖  结晶型  5、无水乳糖  6、一水乳糖  6、微晶纤维素  7、硫酸钙  8、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙  磷酸钙  9、