熊脱氧胆酸对实验性肝损伤模型的研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 熊脱氧胆酸对实验性肝损伤模型的 研究进展 【摘要】熊脱氧胆酸（ur sodeoxycholic Acid，UDCA）作为应用 几十年的护肝药物，一直被作为其他护 肝药物筛选的阳性对照药。但近年来， 随着科学技术的不断进步，人们对肝损 伤机制及 UDCA 保护作用有了更深一 步的认识。本文对 UDCA 在药物性肝 损伤（Drug-induced liver injury，DILI ） 、 胆总管结扎（bile duct ligated，BDL） 性肝损伤模型的应用情况进行简要概述， 以期为 UDCA 在相关肝胆疾病的应用 研究提供参考。 中国论文网 /6/view-12968481.htm 【关键词】肝损伤；熊脱氧胆酸 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 因为人类的肝纤维化造成的肝损 伤是一个世界性的临床问题，急性和慢 性肝功能衰竭的实验动物模型在过去的 几十年里已经建立。以鼠科体系为例， 常见的模型有由各种不同的肝毒素造成 的损伤，胆总管的结扎，对免疫性肝损 伤的诱导，和有针对性的诱导基因缺陷 或转基因的过度表达从而影响肝纤维化 发病机制关键的信号通路转导。UDCA 经常在治疗肝损伤的动物实验中作为阳 性对照药，但近来，发现 UDCA 易发 生腹泻等不良反应，对胆结石的溶石作 用也较弱、起效缓慢、疗程较长，不尽 如人意。更值得注意的是，长期或过量 服用 UDCA 可能增加胆石的钙化，还 出现了 UDCA 对肝损害作用的报道。 本文简要综述了 UDCA 对药物性肝损 伤（Drug-induced liver injury，DILI） 、 胆总管结扎（bile duct ligated，BDL） 性肝损伤模型的应用情况，以期为 UDCA 在相关肝胆疾病的应用研究提供 参考。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 1 药物性肝损伤（DILI） 药物性肝损伤是药物开发和临床 治疗面临的一个严峻的挑战。美国所有 急性肝功能衰竭中一半以上都是药物性 肝损伤。很多化学药物，例如醋氨酚 （APAP） ，四氯化碳（ CC14）和丙烯 醇（AlOH）已经被用来作为人类曝露 相关的肝毒性模型。APAP 和 CC14， 母体化合物被 CYP450 酶代谢产生活性 代谢产物，分别是 NAPQI（N-乙酰-对- 苯醌亚胺）和 CC13。AlOH 在肝脏被乙 醇脱氢酶代谢产生活性代谢产物丙烯醛。 谷胱甘肽与丙烯醛被 CYP 酶修饰产生 缩水甘油醛。来自这些活性代谢产物的 毒性是多因素的并包含脂质过氧化产生 的氧化应激，改变细胞的氧化还原反应 状态和蛋白质加合物形成。ANIT 和胆 道结扎（BDL）另一方面也被用来做胆 汁淤积模型，肝胆汁流损伤造成的病理 状态。ANIT （- 茶基异硫氰酸盐）产生 的是肝内胆汁淤积，而 BDL 产生的是 肝外胆汁淤积。在 BDL 和 ANIT 造成 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 的胆汁淤积中，增加胆汁酸浓度激发活 性氧产生，最终导致肝细胞坏死和凋亡。 V.SIMKO 等早在 94 年就研究表 明 UDCA 无论在体内或体外均没有起 到改善中毒性肝损伤模型的损伤状况， 在 CCIA、ETH、APAP 三种肝毒剂无 论是联合使用或单独使用情况下。他们 认为可能原因有以下三点：首先， UDCA 可能对中毒性肝损伤无保护作用； 二是 UDCA 可能对该模型的作用没有 发挥其完全的代谢效应；第三，不太可 能的是，UDCA 的新陈代谢在大鼠与人 之间存在巨大种属差异。 AjishPillai，MD 等报道了罕见的由补充 食用大豆蛋白粉引起的 DILI，并且 UDCA 能够缓解症状，减少瘙痒。 MasoumehAsgarshirazi 等报道了 UDCA 可以改善抗惊厥药物肝毒性引起的患儿 肝脏转氨酶数量升高，利用 UDCA 细 胞保护和抗氧化的特性。Sami Akbulut，MD 等研究表明 UDCA，别嘌 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 呤醇，和褪黑激素等抗氧化剂可能有助 于防止环孢素 A 对肝组织的损伤。 Maria del Carmen Martinez 等通过研究 评估胆汁酸的治疗能否增加灰黄霉素诱 导的原卟啉症小鼠实验模型的卟啉排泄， 从而减少灰黄霉素引起的肝损伤。得出， 相对于脱氧胆酸能够增加卟啉排泄、消 除灰黄霉素作用、减少脂质过氧化等， UDCA 不仅不能阻止卟啉的积累且降低 了氨基乙酰丙酸合成酶和抗氧化防御酶 系统的活性。因卵磷脂（PC）抗肝毒性 的特性已作为脂质体被确认用于急性肝 损伤的治疗，UDCA 是在稳定细胞膜的 已知的一个肝保护剂。为了肝损伤的治 疗，将 UDCA 与磷脂偶联成为熊脱氧 胆酸一溶血磷脂酰乙醇胺偶合物 （UDCA-LPE） 。根据 WaleeChamulitrat 的研究，UDCA-LPE 的肝保护性能超越 了 UDCA 和 PC。UDCA-LPE 作为肝保 护剂可以诱导保护性 PC 的合成使得因 急性肝损伤损耗的 PC 得到补充。这一 特性使得 UDCA-LPE 成为治疗醋氨酚 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 急性肝中毒的药物之一。 2 胆总管结扎（BDL） 在大多数脊椎动物中，肝脏产生 的胆汁，是使脂肪乳化吸收必须的并使 脂质在小肠中得以消化以及排泄胆红素 等代谢产物。肝外胆管系统的实验性梗 阻启动了一个复杂的病理过程级联，导 致胆汁淤积和炎症产生源自汇管区的强 烈纤维化反应。因此，胆总管结扎术已 成为最常用的诱导阻塞的模型。且对啮 齿类动物的胆总管结扎实验程序研究已 进行了多年，动物生存率高达 95%以上。 从 1992 年 Poo 等研究表明 UDCA 限制 BDL 引起的大鼠肝组织改 变和门静脉高压开始，二十多年来有关 UDCA 对 BDL 大鼠/小鼠的作用主要报 道的都是其保护作用。如 Marco Marzioni 等 06 年报道的 UDCA 和 TUDCA 对 BDL 大鼠迷走神经切除后触 发的胆管上皮细胞凋亡和功能性活动丧 失最终导致胆管数目显著下降的状态呈 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 Ca2+依赖的细胞保护作用。13 年 Halka Buryova 等提出 UDCA 对 BDL 诱导的 C57BL/6 小鼠急性胆汁淤 积的保护作用部分与其抑制 ADAM17（金属蛋白酶）的活性有关。 同年 Peter Fickert 等却提出 UDCA 对 BDLC57/BL6 小鼠的损伤作用，研究显 示 UDCA 诱导了选择性结扎小鼠 （SBDL）结扎肝叶的胆汁梗阻，且诱 导细胞 ATP 的耗竭，对胆总管结扎小 鼠（CBDL）比 norUDCA 更具毒性。 虽然 UDCA 对 BDL 动物模型的 损害作用的研究尚不充足但其结果对 UDCA用于胆汁淤积相关疾病具有 重要的临床意义。 综上所述，UDCA 对于不同类型 的实验性肝损伤动物模型效果不一，不 能一概而论，认为 UDCA 是护肝药物， 就适用于所