自微乳释药系统在提高中药难溶性药物生物利用度中的应用

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 自微乳释药系统在提高中药难溶性 药物生物利用度中的应用 摘要 自微乳释药系统作为一种 新型给药系统，可以显著提高难溶性药 物生物利用度，本文依据查阅近几年来 的相关文献，综述了自微乳的特点、提 高生物利用度的机制及在中药应用中的 实例，介绍了作为一些药理作用明确的 中药活性成分载体的应用研究进展，包 括黄芩素、喜树碱、丹参酮A、水飞 蓟素、葛根素、槲皮素等成分，以期将 难溶性中药制备成自微乳提供参考。 中国论文网 /6/view-12954796.htm 关键词 自微乳释药系统；难溶 性中药；生物利用度 中图分类号 R285.5 文献标识 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 码 A 文章编号 1673-7210（2017） 11（a）-0036-04 Application of self- microemulsifying drug delivery system to improve the bioavailability of poorly soluble drugs in the field of Chinese medicine LIU Yanping Department of Pharmacy， Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University Shanghai Yangpu District Central Hospital， Shanghai 200090， China Abstract Self-microemulsifying drug delivery system is a new delivery system， which can significantly enhance the bioavailability of poorly soluble drugs. This paper reviews the characteristics， mechanisms and application in the filed of Chinese medicine of self microemulsion by reviewing the literature in recent years， introduces the research progress -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 of application of active ingredients which pharmacological effects of these medicinal plants are clear and significant， including baicalin， camptothecin， tanshinoneA ， silymarin， puerarin， quercetin and so on， in order to provide reference for preparation of insoluble Chinese medicine to self microemulsion. Key words Self- microemulsifying drug delivery system； Poorly soluble drugs of Chinese medicine； Bioavailability 自微乳释药系统（self- microemulsifying drug delivery system，SMEDDS ）是由油、表面活性 剂和助表面活性剂或少量水组成的外观 均一透明溶液，口服后遇到胃肠液后在 胃肠道的蠕动下自发分散形成 O/W 型、 粒径小于 100 nm 的乳剂 1。中药是我 国的传统文化瑰宝，在防病治病中有着 独特的优势，随着人们意识到化学合成 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 药物带来的越来越多的毒副作用，从自 然界中寻找新的药物途径，已经成为一 种新的发展。然而许多具有很强药理活 性的药物却因其疏水性及其很低的口服 生物利用度，使其临床应用受到限制。 自微乳是一种新型的给药系统，可以通 过提高药物的溶解度，显著增加药物的 生物利用度。本文对通过自微乳释药系 统提高难溶性中药的药物生物利用度作 一综述。 1 自微乳的特点及提高药物生物 利用度的机制 1.1 自微乳的特点 自微乳最重要的特征就是在体温 下，通过与胃肠液的接触蠕动自发形成 O/W 型微乳，提高药物的生物利用度， 从而促进药物的口服吸收。利用自微乳 技术可将某些在水中溶解度差、吸收差 的药物制成口服液体或者固体胶囊制剂， 既可以提高药物的生物利用度和稳定性， 又拓宽了药物的使用人群，如儿童、吞 咽困难的患者等。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 1.2 自微乳释药系统提高难溶性 药物生物利用度的机制 自微乳能促进药物的口服吸收， 提高其生物利用度，其可能机制2： SMEDDS 提高了药物的溶解度并改善 了药物溶出；SMEDDS 中大量的表面 活性剂，增加了肠道上皮细胞的穿透性， 可促进药物的吸收；SMEDDS 中的某 些乳化剂可以抑制 P-糖蛋白（P-gp）对 药物的外排作用；方中的脂质成分可 在胰酶和胆汁的作用下降解，形成粒径 更小的微乳乳滴和胆盐胶束，从而增加 药物的溶解度和跨膜转运吸收。另外， 处方中的脂质成分，还可通过淋巴克服 药物的首过效应及大分子物质通过胃肠 道上皮细胞吸收时的障碍，从而促进药 物的吸收。 2 自微乳在中药研究中的实例 2.1 黄芩素 黄芩素（BA）具有抗菌、抗肿 瘤、抗病毒、抗氧化及清除自由基等作 用，临床上主要用于抗菌和抗病毒感染， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 口服生物利用度较低。柯学等3研究了 黄芩素自微乳，大鼠体内结果表明， BA-SMEDDS 的 AUC 是原料药的 3.77 倍，可见自微乳释药药系统能明显提高 BA 的口服生物利用度。其机制一方面 是由于自微乳可显著增加 BA 在胃肠道 的溶解度，另外，大量溶解的 BA 有可 能使肠道转运蛋白饱和，从而减少转运 蛋白的外排作用，可以抑制肠道首过代 谢，从而促进药物及其代谢在肠道上皮 细胞的吸收。 2.2 喜树碱和羟基 喜树碱 喜树碱是继紫杉醇之后的第二个 获准上市的具有显著的抗癌活性的天然 产物，但喜树碱对 P-gp 有抑制作用， 导致其生物利用度低。Negi 等4 通过 自微乳抑制 P-gp 的外排功能，提高喜 树碱的口服生物利用度。与混悬液相比， 喜树碱自微乳在大鼠体内的口服生物利 用度提高了 4.3 倍。羟基喜树碱的抗癌 活性较喜树碱高，副作用少，但其半衰 期短，内酯环对 pH 敏感，开环后抗癌 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 活性降低 90%5。郑晓青等5制备了 HCPT 正电荷、负电荷的自微乳及柠檬 酸修饰的 HCPT-SMEDDS。正电荷自微 乳和柠檬酸修饰的自微乳相对生物利用 度分别是对照液的 4.3 倍和 3.2 倍，表 明正电荷自微乳能显著提高药物的口服 吸收，并且柠檬酸的促吸收作用也较为 显著。原理可能是因为自微乳带正电荷， 在体内与带负电荷的小肠上皮细胞产生 静电吸引作用，从而利于微乳乳滴吸附 在小肠上皮细胞表面，显著延长 MRT，促进其口服吸收。而通过柠檬酸 可以调节 HCPT 体内微环境的 pH 值， 降低内酯开环率，提高其稳定性，并且 柠檬酸有一定的促吸收作用。 2.3 丹参酮A 丹参酮A 具有抗菌消炎、抗心 肌缺氧损伤、扩张血管、抗心律失常、 抗动脉粥样硬化、改善血管平滑肌、抗 血小板聚集、抗自由基等多种药理活性。 但由于其水溶性差、透膜性差、自身受 P-糖蛋白作用以及首过代谢的影响等， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 导致其生物利用度低，直接影响了临床 药效。张亚军等6制备丹参酮A 自微 乳化给药系统，丹参酮A 自微乳制剂 比混悬液的 AUC 值高约 2.5 倍，达峰 时间也明显提前。赵晓旭等7研究制备 的丹参酮A 自微乳制剂，体外溶出结 果显示，丹参酮A 自微乳 45 min 内的 累积释放度可达 85%以上，而混悬液在 90 min 内溶出度小于 30%；大鼠在体肠 吸收结果表明，丹参酮A 自微乳制剂 的吸收速率常数（Ka）和表观吸收系数 （Papp）显著高于混悬液，可见自微乳 制剂可显著提高丹参酮A 自微乳的体 外溶出和体内肠吸收，提高其生物利用 度。 2.4 水飞蓟素和水飞蓟宾 水飞蓟素和水飞蓟宾具有明显的 保护和稳定肝细胞的作用，用于治疗急 慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等。然而水 飞蓟素和水飞蓟宾均难溶于水，生物利 用度低，这使其成为临床使用的一个障 碍。Li 等8 和李馨儒等9研究了水飞 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 蓟宾自微乳和水飞蓟素自乳化浓乳，体 外溶出结果表明，水飞蓟宾自微乳在 10 min 内释放了 90.2%，是水飞蓟宾胶囊 （释放 11.3%）的 8.1 倍；家犬口服水 飞蓟素自乳化浓乳相对市售胶囊的生物 利用度为 227.2%，自微乳给药形式明 显提高了水飞蓟宾和水飞蓟素的生物利 用度。 2.5 川陈皮素 川陈皮素为黄酮类化合物，具有 抗血栓形成、抗炎、抗肿瘤等活性，可 以抑制肿瘤细胞的侵袭转移，抗癌谱较 广，但其水溶性和脂溶性均较差，口服 生物利用度低。姚静等10制备川陈皮 素自微乳，大鼠肠吸收实验表明，川陈 皮素自微乳制剂在空肠的吸收速率最快， 自微乳组在空肠段的吸收明显高于川陈 皮素胶束组，自微乳能明显促进川陈皮 素在大鼠小肠的吸收作用。 2.6 葛根素 葛根素具有扩张冠状动脉、增强 心肌收缩力、保护心肌细胞、保护缺血 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 心肌和心肌缺血再灌注损伤、降低血压、 抗血小板聚集等作用，作为血管扩张药， 葛根素可用于治疗冠心病、心绞痛等有 关疾病。但是由于葛根素水溶性差，生 物利用度低，因此，葛根素口服制剂应 用受到限制。陈小新等11研究了葛根 素自微乳在 Beagle 犬体内的药代动力学， 葛根素自微乳相对于混悬液的生物利用 度为 354.73%。体肠吸收实验表明，葛 根素自微乳的累计吸收率显著高于混悬 液，能够显著改善肠吸收12。陈小新 等13、张红艳 14研制的葛根素固体 自微乳制剂均能提高葛根素在大鼠体内 的相对生物利用度。刘昌顺等15通过 构建 SD 大鼠肠系膜淋巴转运模型，口 服给药后同步收集淋巴血液和血样，葛 根素混悬液的淋巴转运相对较低， Cmax 仅为 0.39 g/mL，而葛根素自微 乳的 Cmax 为 5.77 g/mL。葛根素自微 乳相对生物利用度为 603.0%。葛根素 自微乳能同时促进葛根素经淋巴转运和 血液吸收，显著提高其口服生物利用度。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 2.7 和厚朴酚 和厚朴酚是从中药厚朴中提取分 离出来的一种联苯二酚类化合物，具有 抗菌、抗炎、抗溃疡、抗病源微生物、 抗氧化、抗衰老及保护心脑血管系统等 多种药理活性，但是由于其水溶性差， 口服生物利用度低，因此极大的影响了 临床应用。徐振中等16 研究了和厚朴 酚自微乳，大鼠体内的药代动力学结果 表明，和厚朴酚自微乳的生物利用度为 其混悬剂的 1.33 倍，Cmax 为其混悬剂 的 1.53 倍。自微乳制剂可显著提高和厚 朴酚的口服生物利用度。 2.8 熊果酸 熊果酸具有抗炎、抗菌、免疫调 节、抗肿瘤、抗病毒、降血脂、调节血 糖等药理活性。在临床研究中，熊果酸 能显著而迅速地降低谷丙转氨酶，消除 黄疸，有恢复肝功能的作用，但是熊果 酸的水溶性差、膜透过性差、口服生物 利用度低，在临床应用上受到限制。欧 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 晓霞等17将其制成自微乳制，与 熊果酸混悬液对比，熊果酸自微乳的相 对生物利用度为 326.5%，相对于熊果 酸缓释片，自微乳的相对生物利用度为 127.2%。任华益18 研究表明，熊果酸 对 P-gp 有抑制作用，可能为其体内生 物利用度低的原因，自微乳可以提高熊 果酸的生物利用度。 2.9 广藿香醇和广藿香油 广藿香具有芳香化浊、开胃止呕、 发表解暑的功能，主要药用成分是广藿 香油和广藿香醇，广藿香醇大鼠口服生 物利用度较低。游秀华等19研究了广 藿香醇自微乳及广藿香油自微乳，大鼠 口服灌胃给药广藿香醇自微乳制剂和广 藿香油自微乳制剂后，广藿香醇自微乳 的相对生物利用度为 172.1%。生物利 用度提高的原因可能为自微乳体系提高 了广藿香醇的溶解度；自微乳使药物易 于穿透胃肠壁水化层，促进吸收；自微 乳化体系延长了广藿香醇的吸收时间。 此外，自微乳处方中的某些表面活性剂 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 或助表面活性剂具有抑制 P-gp 或多耐 药相关蛋白外排功能。 2.10 - 榄香烯 -榄香烯是我国自行开发研制的 国家二类非细胞毒性的广谱抗肿瘤新药， 具有明显的抗肿瘤和提高机体免疫力、 抗病毒、抗菌、活血祛瘀、改善微循环 等作用。-榄香烯是一种抗肿瘤谱广、 毒副作用轻微、高效、低毒的新型抗癌 药。目前，-榄香烯已开发出口服乳剂 和注射剂临床可用于治疗恶性肿瘤，但 是其吸收较差，生物利用度低，仅为 18.8%，且临床应用注射剂时可刺激血 管和组织，易引起静脉炎。为了提高口 服生物利用度，减少静脉给药刺激，李 兆明20研究了 -榄香烯自微乳，-榄 香烯自乳化后，与自制胶束溶液比，相 对生物利用度达到 152.6%，有较大提 高。 2.11 灯盏花素 灯盏花素目前临床上广泛应用于 治疗缺血性脑血管和心血管疾病，如脑 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 14 梗死、脑血栓和冠心病心绞痛等，疗效 显著。灯盏花素水溶性差，脂溶性也不 好，口服生物利用度差。李海刚21研 究了灯盏花素的吸收机制，制备了灯盏 花素自微乳制剂，大鼠口服后，灯盏花 素自乳化的绝对生物利用度为 51.8%， 灯盏花素自微乳制剂相对于灯盏花素混 悬液的生物利用度为 770.1%，其生物 利用度提高了 6.7 倍。 2.12 芦丁 芦丁具有抗炎、抗病毒、镇痛、 抗氧化等作用，也可用作为高血压辅助 治疗剂。目前市售有片剂，因其水合脂 肪中几乎不溶，因此在胃肠道溶出度低， 口服生物利用度低，故口服芦丁片的疗 效不确切，限制了芦丁临床功效的发挥。 黄晓光22将其制成芦丁自微乳制剂， 以提高其生物利用度，大鼠药代动力学 实验中，自微乳溶液的相对生物利用度 为市售芦丁片混悬液的 270.9%。 2.13 齐墩果酸 齐墩果酸是一种五环三萜类化合 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 15 物，具有护肝降酶、抗病毒、抗癌、抗 炎、降血脂等多种药理活性，临床用于 治 急性黄疸型肝炎，具有明显的降 低谷丙转氨酶及退黄的作用。由于齐墩 果酸溶解性较差，口服难以吸收，生物 利用度低，限制了其药理作用的充分发 挥。动物实验表明，大鼠口服齐墩果酸 的生物利用度仅为 0.7%23。有学者研 制了齐墩果酸自微乳，齐墩果酸自微乳 制剂是参比片剂的 5.07 倍23-24。自微 乳能明显提高齐墩果酸的口服生物利用 度。 2.14 青蒿琥酯 青蒿琥酯是抗疟药青蒿素的衍生 物成分，具有明显的抗疟作用，还具有 抗肿瘤、免疫调节等多方面药理作用， 但其水溶性差，生物利用度低，使用受 到限制。席建军等25 研究了青蒿琥酯 自微乳，在大鼠体内实验数据表明，青 蒿琥酯自微乳的相对生物利用度是其原 料药的 152.8%，青蒿琥酯自微乳能显 著提高青蒿琥酯的口服生物利用度。 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 16 2.15 姜黄素 姜黄素具有抗肿瘤、抗菌、利胆、 抗氧化、抗炎等药理作用，且毒性很低， 具有很好的临床应用潜力，但姜黄素不 溶于水，导致生物利用度低。石磊等 26比较了姜黄素自微乳与混悬液在 Beagle 犬体内的药动学参数，姜黄素自 微乳相对于混悬液的生物利用度达 219.88%。崔晶27 发现，姜黄素原料药 的口服吸收少，24 h 的吸收百分率仅为 24.25%，制成固体自微乳化制剂后，吸 收百分率明显提高，药物 90%以上被吸 收，吸收较完全。 2.16 芒果苷 芒果苷存在于多种植物中，具有 抗病毒、抗肿瘤、降血糖、抗辐射、保 肝利胆等作用，具有良好的开发前景， 但芒果苷溶解