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AAN2014帕金森病及运动障碍 中国医学论坛报 2014-05-09 发表评论 分享 复旦大学附属华山医院神经内科 王坚 帕金森病(Parkinsons disease,PD)与其他诸多神经退行性疾病相似,均为蛋白 质异常沉积疾病。为此,本届大会专门安排了神经退行性疾病蛋白异常沉积机制的研讨会。 发病机制 无论是帕金森病发病机制中的 -突触核蛋白(alpha-synuclein),还是阿尔茨海默病 中的 淀粉样蛋白、Tau 蛋白,越来越多的研究结果显示,这些神经退行性疾病相应特征 性病理损害的时空序贯均可以应用朊病毒(Prion)样的蛋白毒性传播机制解释。 alpha-synuclein 异常聚集后对突触功能、线粒体功能的损伤等机制是帕金森病发病中 的核心环节。如何阻断上述蛋白聚集成有神经毒性的寡聚体形式、如何阻断神经毒性向周 边组织的传递和蔓延,是帕金森病和其他神经退行性疾病机制研究和治疗研究的重点方向。 生物学标志物 帕金森病研究的重要瓶颈是可靠的生物学标志物的缺乏。 生物学标志物的开发对帕金森病研究至关重要,包括提高早期诊断的正确率、合理分 类亚型、监测病情进展、评估神经保护治疗的疗效、更早诊断(运动前期)。 美国福克斯(FOX)基金会发起的“帕金森进展标志物倡议(Parkinson Progression Marker Inia tive,PPMI)计划 ”在该领域起到了极大的推进作用。该项目协作了全球 30 多 家帕金森病研究中心,应用统一规范的流程收集了初发未治疗帕金森病患者 400 多例(以 及大约 200 名健康对照),详细评估了他们的运动功能、认知、嗅觉、脑功能显像、血 (DNA/RNA、血清、血浆)、脑脊液等,并长期随访。初步的结果显示,患者脑脊液中 alpha-synuclein 和 tau 蛋白水平显著降低。该队列的长期随访有望为帕金森病生物学标志 物的探索提供非常有价值的数据。 诊断解读 临床研究结果时,须考虑早期诊断的低准确率 帕金森病的诊断准确率对于临床医疗服务、临床试验等临床研究至关重要。 美国亚利桑那州衰老与神经退行性疾病研究(AZSAND)是一项正在进行的、纵向随 访的临床病理研究,临床诊断分层为“拟诊 PD”(probable PD,多巴能药物疗效确切)和 “疑诊 PD”(possible PD,多巴能药物尚未应用或者疗效不确切),诊断的时间点分为首 次就医、临终尸检时,以病理诊断为最终的金标准。结果显示,病程小于 5 年、首次就医 时属于“ 拟诊 PD”的诊断准确率仅为 53%,病程长于 5 年、首次就医时属于“拟诊 PD”的诊 断准确率为 88%,病程小于 5 年、首次就医时属于“ 疑诊 PD”的诊断准确率仅为 26%。该 研究提示,在没有更好的生物学标志物广泛用于帕金森病的临床早期诊断之前,很多针对 早期帕金森病临床研究结果的解读需要尤为小心,要考虑到早期诊断准确率低的影响。 外周组织 alpha-synuclein 或可成为提高帕金森病诊断准确率的生物学标志物 提高帕金森病诊断准确率的方法主要有脑功能显像、体液(含脑脊液)蛋白质等生 物学标志物的分析,以及组织活检。 在帕金森病患者中,关于血液中 alpha-synucle in 水平的研究结果不一,呈现为增高、 不变和降低,这可能与不同研究结果变异度大有关。鉴于患者脑组织活检受限,外周组织 中发现与脑组织中类似的 al pha-synuclein 病理改变有望改变上述瓶颈。目前帕金森病患 者中结肠黏膜活检、皮肤活检、颌下腺活检均有初步报告,仍然有待更多研究中心、更大 样本量的研究证实。 脑代谢网络 PET 功能显像对帕金森病的早期及鉴别诊断的应用价值高 美国纽约范士丹(Feinstein )研究所的艾德伯格( Eidelberg)教授,系统介绍了葡 萄糖代谢网络正电子发射计算机断层扫描(PET)脑功能显像在帕金森病中的研究历史。 Eidelberg 团队的系列研究显示,脑代谢网络 PET 功能显像在帕金森病的运动前期 (RBD )的早期诊断、以及不典型帕金森综合征(多系统萎缩、进行性核上性麻痹)的鉴 别诊断中都显示具有很高的应用价值。 核磁共振技术在帕金森病诊断中的价值获得更多开发 美国俄勒冈健康与科学大学(OHSU)影像研究中心,应用磁共振弥散张量成像 (DTI)序列显像初步探讨其在帕金森病运动前期(快动眼期睡眠行为障碍,RBD)及早 期帕金森病中的诊断价值,结果认为,黑质 DTI 序列磁共振分析结合嗅觉测试,可以有效 地诊断出运动障碍前期的帕金森病。 磁共振(3T-SWI)在黑质背外侧的显像表明,正常人中的“燕尾征”(swallow tail)在 帕金森病患者中消失,这对于诊断帕金森病可能具有较高的诊断价值。 此外,应用 3D7T 高场强磁共振可以较为清晰地显示出中脑黑质,并计算出其体积。 帕金森病患者黑质的体积缩小,与患者的运动功能总评分(MDS-UPDRS-)以及少动强 直亚项评分显著相关。 治疗 左旋多巴吸入给药疗效迅速且安全 左旋多巴口服给药的传统途径容易造成吸收和药代动力学的不稳定,是后期出现“关” 期的重要因素。为此,新型给药途径不断得以开发,包括通过胃造瘘的 Duodopa、经皮贴 剂等。 马丁弗里德(Martin Freed)的研究团队经双盲、安慰剂对照、交叉研究,探讨了吸 入给药方法的疗效。针对有运动波动的 24 例帕金森病患者,在患者清晨常规服用帕金森 病药物后首次出现“关”期时,经鼻吸入一种左旋多巴干粉剂型( CVT-301)。结果显示, 50mgCVT-301 显著改善患者的统一帕金森病评定量表(UPDRS)等运动评分,并且疗效 迅速,在给药后 5 分钟即显现,不增加异动的次数和程度,安全性好。 康复治疗在帕金森病中的治疗作用获得更多临床研究的验证 美国爱荷华州(Iowa)医学中心的额尔古纳(Ergun Uc),研究了有氧运动(行走) 对非痴呆、有独立行走能力的帕金森病患者(HY2 级)的作用,运动量为每次 45 分钟, 每周 3 次,通过可穿戴的电子心率监测设备和行走速度监测仪以获得客观指标。结果显示, 运动显著改善患者的步速、帕金森症候群、疲劳、心情、以及生活质量。 这提示,早中期帕金森病患者可以安全地锻炼,并可改善运动和非运动症状。 他汀增加帕金森病患病风险 借助美国社区动脉粥样硬化风险研究(Ath erosclerosis Risk in Com munities study,ARIC)的结果,进行分析显示,帕金森病患者起病前胆固醇水平和他汀类药物的使 用与帕金森病患病风险
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