“他汀时代”辅酶q10的应用前景

“他汀时代”辅酶10 的应用前景 作者：北京大学人民医院 徐成斌 他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时，也会降低体内辅酶 10 的水平。 他汀类药物通过竞争性抑制还原酶活性阻断胆固醇生物合成的限速步骤， 从而降低循环中具有致动脉粥样硬化性的低密度脂蛋白胆固醇（） 。他汀类药物临床 试验中的大多数是用以冠心病一级预防，或发生冠心病后降低其并发症发生率和病死率（二级 预防） ，或两者兼而有之。这些临床试验提供了他汀类药物可有效治疗冠心病的确切证据，甚至 对血脂水平正常的受试者也是如此。在美国，他汀类药物成为应用最广泛的药物之一， 最近的公告又将心血管病极高危人群的小于 作为一个临床治疗的选择。 但随着他汀类药物的广泛使用， 其可能产生的弊端也渐渐浮出水面。由于使用他汀类药物 不但会降低胆固醇的水平，也会降低在胆固醇生成途径中的其他一些中间产物水平，包括辅酶 10 和多醇。因此许多国外学者认为，他汀类药物的副作用可能与此相关。 辅酶 10 是一种普遍存在的、脂溶性微量营养物，是线粒体氧化磷酸化的辅酶。其被熟知 的主要功能是参与的合成， 此外它还具有抗氧化作用，是目前已知的体内最强的抗氧化 剂之一。辅酶 10 也具有维持细胞膜完整性的重要作用，因此它对于神经传导和肌肉细胞的完 整也至关重要。此外它也是胶原和弹性蛋白的重要组成部分，体内缺少辅酶 10 会出现因能量 不足导致的无力、背痛，也可能与心衰及神经损伤有关。与体内胆固醇的合成途径一样， 辅酶 10 的合成也需依赖还原酶，他汀类药物可抑制该酶活性，因此他汀类药物在 抑制胆固醇合成的同时也会抑制体内辅酶 10 的生成。 多醇也是体内用途广泛的重要物质之一，在细胞内参与多种蛋白质的合成，他汀类药物对 于多醇合成的影响可能会导致体内在细胞水平上蛋白质合成混乱。 最近美国哥伦比亚大学等在 上发表文章指出，阿托伐 他汀可降低血中辅酶 10 的水平。例患者接受阿托伐他汀 治疗天后，血 中辅酶 10 水平由基线（），降至（） （） ，其实在治疗天后，就已经能检测出病人体内辅酶 10 的降 低。 另一项在健康志愿者中进行的双盲安慰剂对照研究中，受试者分别接受普伐他汀 或辛伐他汀 或安慰剂。周后，他汀药物治疗组血辅酶 10 分别降低 和，而安慰剂组没有变化。另一项类似的研究中，例高胆固醇血症患者分别 接受剂量逐渐增加的普伐他汀（、 ）以及洛伐他汀 （、 ）共周。结果显示，两组辅酶 10 水平逐渐降低，周后， 普伐他汀组辅酶 10 为基线的，洛伐他汀组为。 他汀类药物与辅酶 10 的关系已受到专家和学者的关注，特别是引起国际辅酶 10 协会的 重视。该协会是由来自美国和欧洲的生化学家和临床医生所组成的非盈利性协会，主要作用是 促进辅酶 10 的基础研究和临床应用，着重研究辅酶 10 细胞生物能学和抗氧化保护作用等。 国际辅酶 10 协会在年月向美国提交的一份官方声明中指出， “由于 他汀类药物阻断了体内辅酶 10 的生成，会造成病人体内辅酶 10 不足，此外临床上发现这种 现象在老年病人身上更容易发生，特别是已有心衰的病人发生他汀类诱发的辅酶 10 不足， 会使心肌功能进一步恶化骨骼肌的病理状态如肌痛和横纹肌溶解与组织中的辅酶 10 不足 有关，有临床研究显示，使用辅酶 10 后能够迅速缓解他汀类引起的肌痛和疲劳” 因此，对于特别是慢性心衰患者使用他汀类药物的利弊之争，仍然需要进行确定性试验来 进一步阐明。 辅酶 10 的抗氧化作用与动脉粥样硬化 辅酶 10 是线粒体氧化磷酸化过程中的重要辅助因子，通常由甲酸戊酸 合成而来，既往大家认为，辅酶 10 由肝脏合成，然后再转 运至其他脏器中。最近的研究发现，辅酶 10 可在包括心脏在内的多种脏器中通过转化甲酸戊 酸而形成。因此，使用某些他汀类药物可影响这些脏器中辅酶 10 的含量（见图） 。心脏辅酶 10 生物合成的增加有赖于其羟基甲基戊二酰辅酶还原酶活性的增加。心肌 细胞线粒体内膜上聚异戊烯转移酶活性较高，该酶可起催化作用，促进类异戊二烯与苯醌相结 合，是辅酶 10 生物合成的关键酶，所以辅酶 10 可在心肌细胞内合成。他汀类药物可自由进 入心肌细胞中抑制类异戊二烯的生成，因而可阻断辅酶 10 的生物合成。该类药物同时可延缓 线粒体的生成，影响心肌细胞的收缩功能。 世纪年代初，辅酶 10 开始用于慢性心力衰竭的治疗。等发 现，在心肌病和动脉粥样硬化性心脏病患者的心肌细胞中，辅酶 10 含量下降；且疾病越严重， 辅酶 10 的水平就越低。通过动物实验，等发现，口服辅酶 10 能减缓左心 室肥大，并有利维持左心室的收缩功能。 人群调查发现，动脉粥样硬化患者、动脉粥样硬化高危人群中辅酶 10 还原型 的水平 比正常人群低。 等报告，在体外将辅酶 10 作用于，可导致微粒 中辅酶 10 含量的增加，并减少脂质过氧化物的产生。目前，大多数研究认为，辅酶 10 的抗 氧化性使其在动脉粥样硬化的形成和发展过程中具有一定的抑制作用。 国际辅酶 10 协会在向美国提交的声明中还指出，年某著名制药公司， 在 为其生产的他汀类药物所申请的两项未公开的专利文件中指出，在他汀类药物治疗中加入辅酶 10，能够抵消与他汀类药物有关的肌痛和肝脏损伤。 服用他汀的同时补充辅酶 10 的理论及临床依据 美国得克萨斯大学等进行了一项基础研究，他们发现，当他汀类药物浓度低 于时，就对培养中的人淋巴细胞具有毒性作用。 他们将受试者分为三组，第一组仅在培养基中添加血浆，培养基中的淋巴细胞数就达到对 照组（培养基中不含他汀类药物）的以上。血浆对他汀类药物的拮抗作用可能是由辅酶 10 和（或）血浆中的其他组分所介导的。推测如果该组人群血浆辅酶 10 水平足够，则使用 他汀类药物较为安全。第二组在培养基中同时添加血浆和辅酶 10 后，淋巴细胞数显著高于对 照组细胞数（或更多） 。该组受试者补充辅酶 10 获益的可能性更大。第三组在培养基 中同时添加血浆和辅酶 10，但淋巴细胞数升高不明显（） 。显然该组病人血浆中没有 足够的保护性因子，这类病人在使用他汀类药物时更易发生不良事件。该研究为临床判断病人 对他汀类药物毒性是否敏感，对预测病人补充辅酶 10 能否获益提供了理论基础。 年美国学者等进行的动物实验以及人体研究均表明，口服洛伐他 汀可降低辅酶 10 的水平，而外源性补充辅酶 10 可增加血辅酶 10 的水平，同时患者心功能也 得到改善。 （见图） 在等进行的研究中，尽管服用阿托伐他汀的患者没有出现严重不良反应，但 例患者出现腿部无力和感觉异常，将阿托伐他汀减至 后天，患者症状消失。 但研究者指出，阿托伐他汀可能会抑制辅酶 10 的合成。因此一旦许多患者服用相对大剂量的 阿托伐他汀并出现与他汀类相关的不良反应，那么就应该加用辅酶 10，并减少他汀类药物剂 量。 当然迄今为止，辅酶 10 和他汀药物的临床试验还仅限于小规模、短时间的临床观察，我 们认为还有必要进行大规模、长时间的临床试验来确定他汀类药物与辅酶 10 合用的必要性， 以及在服用他汀类药物时加用辅酶 10 的合适剂