再生障碍性贫血诊断与治疗_冀兆魁

再生障碍性贫血诊断与治疗_冀兆魁 根据最新再障的诊治指南，结合我国情况和这些年对再障的诊治心得，关于再生障碍性贫血诊断与治 疗，供大家参考。 再生障碍性贫血诊断与治疗 一、再障的定义 再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA，再障)是一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血功 能低下、全血细胞减少和贫血/出血/感染征候群。传统学说认为，在一定遗传背景下，再障作为一组异质 性“综合征”可能通过三种机制发病：原、继发性造血干/祖细胞(“种子”)缺陷、造血微环境(“土壤”)及 免疫(“虫子”)异常。目前认为 T 淋巴细胞功能亢进在原发性获得性再障发病机制中占重要地位，再障是 T 淋巴细胞介导的以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病。 有明确化疗、放疗史则为放/化疗继发性再障。先天性再障罕见，主要为范科尼贫血(常染色体隐性遗 传病)，有家族发病，伴随其他遗传性疾病表现。 再障年发病率在欧美为 4.713.7/106，日本为 14.724.0/106，我国为 7.4/106，总体来说亚洲的 发病率高于欧美;发病年龄呈现 10-25 岁及60 岁两个发病高峰，没有明显的男女性别差异。某些病毒感 染(如肝炎病毒、微小病毒 B19 等)、应用骨髓毒性药物、接触有毒化学物质、长期或过量暴露于射线是再 障的高危因素。 二、再障的临床表现 国际上，再障分为重、轻型，我国相应的分型是急性和慢性再障，主要临床表现为贫血、出血及感染。 一般没有淋巴结及肝脾肿大。 1.贫血：有苍白、乏力、头昏、心悸和气短等症状。急重型者多呈进行性加重，而轻型者呈慢性过程。 2.感染：以呼吸道感染最常见，其次有消化道、泌尿生殖道及皮肤粘膜感染等。感染菌种以革兰氏阴 性杆菌、葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。急重型者多有发热，体温在 39oC 以上，个别患者自发病 到死亡均处于难以控制的高热之中。轻型者高热比重型少见，感染相对易控制，很少持续 1 周以上。 3.出血：急重型者均有程度不同的皮肤粘膜及内脏出血。皮肤表现为出血点或大片瘀斑，口腔粘膜有 血泡，有鼻衄、龈血、眼结膜出血等。深部脏器可见呕血、咯血、便血、尿血，女性有阴道出血，其次为 眼底出血和颅内出血，后者常危及患者生命。轻型者出血倾向较轻，以皮肤粘膜出血为主，内脏出血少见。 虽然大多数再障是原发性的，但仔细询问病史和体格检查仍可提供一些先天性再障和继发性再障线索。 范科尼贫血患者一般在 3-14 岁出现临床症状，但有极少数可能出现在 30 岁以后。在儿童及年轻的患 者如果出现身高、咖啡斑及骨骼的异常常提示可能为范科尼贫血。先天性角化不良患者，中位发病年龄约 7 岁，有黏膜白斑病、指甲营养障碍及皮肤色素沉着。肝炎相关性再障多在发病前 2-3 个月有黄疸史和肝 炎史。 虽然证据不够确凿，但许多药物及化学物质都和再障的发病存在一定关系。应详细患者发病前 6 个月 内的用药史、化学物及毒物接触史和暴露史。 三、再障诊断与分型 1 全血细胞计数、网织红细胞计数、血涂片 再障全血细胞计数表现为两系或三系血细胞减少，成熟淋巴细胞比例正常或相对增多。血红蛋白水平、 中性粒细胞绝对值及血小板计数成比例的降低，但在再障早期可表现为一系减少，常常是血小板减少。 贫血常伴网织红细胞减少，多数再障是正细胞正色素性贫血，少部分可见到大红细胞以及红细胞不均 一性。中性粒细胞无病态造血，胞浆可见中毒颗粒。血小板数量减少，但涂片中无异常血小板。 胎儿血红蛋白水平测定对于判断成人再障者是否为遗传性也有重要意义。 2 骨髓检查 骨髓穿刺及骨髓活检是必需的检查。 多部位(不同平面)骨髓增生减低，可见较多脂肪滴，粒、红系及巨核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、 浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。红系可见病态造血，不能以此诊断为 MDS。 骨髓活检至少取 2cm 标本，显示造血组织减少。骨髓活检可以评估细胞比例、残存造血组织情况，及 是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等至关重要。多数再障表现为全切片增生减低，少数可见局灶性增生灶。 再障患者的骨髓活检中网硬蛋白不增加亦无异常细胞。 3 诊断与分型 诊断：(1)全血细胞减少，网织红细胞65 岁)、代偿反应能力受限(如伴有心肺疾患)、需 氧量增加(如感染、发热、疼痛等)、氧气供应缺乏加重(如失血、肺炎等)，这些情况下，可放宽输注阈值， 不必 Hb1 小时行静脉试验，观察是否有严重全身反应或是过敏反应，发生者则 ATG 不能输注。 猪 ATG 常备有皮试用药，但多呈阳性。 每天用 ATG 之前 30 分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖皮质激素应用总量以泼尼松 1mg/kg/d 换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松，经另一静脉通道与 ATG 同步输注。急性副作用包 括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管切开包、肾上腺素。 用药期间尽量维持血小板计数在20109/L，输 ATG 之前应该保证血小板足够数量，不能在输注 ATG 的同时输注血小板。 血清病一般出现在 ATG 治疗后的第 7 到 14 天。因此糖皮质激素足量用至 15 天，随后减量，2 周后减 完。出现血清病者，症状包括关节痛、肌痛、皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少，则静脉应用激素冲击治疗， 每日总量以泼尼松 1mg/kg/d 换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予，根据患者情况调整激素用量和疗程。 CsA 口服 3-5mg/kg/d，可以与 ATG 联合治疗，一同开始，或在停用糖皮质激素后，即 ATG 后 4 周使用。 CsA 一般目标血药浓度(谷浓度)是成人 150-250g/l、儿童 100-150g/l。CsA 治疗再障的具体血药浓度 并不明确，治疗浓度窗比较大，需要个体化调整浓度，兼顾疗效和药物不良反应。儿童再障研究发现高浓 度的 CsA 不能相应提高疗效，反而增加了药物毒性。CsA 减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台 期后持续服药至少 12 个月，随后缓慢减药，每月减量不超过 10%。服用 CsA 期间应定期检测血压、肝肾 功能。 第一次 ATG 治疗无效或是复发患者推荐第二次使用 ATG 治疗。两次间隔不能少于 3 个月，最好 6 个月， 因为多数患者 3-6 个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者，再次治疗多数依然敏感，但疗效不良者再次 治疗起效可能不大。第二个疗程 ATG，一般选择另一来源的 ATG，以减少过敏反应和血清病机会。 IST 在老年患者中的应用 ATG 治疗再障无年龄限制，但老年再障患者治疗前要评估合并症，排除低增生性 MDS。老年再障患者 使用 ATG 治疗增加出血、感染和心血管事件的风险，需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖 耐量受损和前列腺损害等方面的问题。CsA 治疗鉴于肾毒性和高血压的风险，建议血药浓度在 100- 150g/L 之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不适宜 IST 治疗的老年患者应给予最佳的 支持治疗。 疗效判断 由于难以对比有效率，因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标准。新的疗效评定标准近期被再 障专家委员会所认可，疗效评判应该是没有使用造血因子的患者，至少间隔 4 周的两次或更多次血细胞计 数。 ATG 治疗后的随访 接受 ATG 和 CsA 治疗的患者应密切随访，定期查血常规以便发现复发或是演变为克隆性疾病如 PNH、MDS 和 AML。ATG 治疗后 3-4 个月应该筛查 PNH。如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应 进一步做骨髓遗传学检查。仔细检查血片有助于发现 MDS。建议所有的患者每年进行 PNH 筛查。再障患者 应该定期随访，了解是否复发或是演变为克隆性疾病如 MDS、白血病、PNH 和实体肿瘤。儿童患者达到成 人阶段后转入成人管理模式继续随访。 (2)异基因造血干细胞移植 初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件：(1)重症或极重症再障患者;(2)年龄30 岁患者的预处理 30-50 岁间重型再障目前尚无最佳预处理方案。 年龄40 岁者应该接受减低强度的预处理：环磷酰胺 1200mg/m2、氟达拉滨 120mg/m2 联合 ATG 或是抗 CD52 单抗。30-40 岁的患者可以考虑采用类似方案。 使用照射做预处理虽然能降低排斥反应，但对生存率没有影响而且增加以后患实体瘤的风险及引起不 孕不育，也会影响到儿童的正常生长和发育，因此，不推荐照射做预处理。 大剂量环磷酰胺预处理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常，不必在移植前保存精子。以福达 拉滨做预处理者，目前尚缺乏对生育影响资料，建议移植前告知患者，是否保存精子或卵细胞。非照射预 处理者，继发肿瘤的风险很低。 再障患者骨髓移植后易发生迟发性植入失败，此时嵌合状态检测受者细胞比例10%或15%持续增加超 过 3 个月，可能与 CsA 停药过早或药物浓度不够有关。推荐治疗剂量的 CsA 需要持续服用 9 个月，然后在 3 个月内逐渐减量至停药。CsA 血药浓度成人维持在 250-350g/L，儿童在 150-250g/L。CsA 减量期间 应该检测嵌合情况，若 PCR 法嵌合度显示受者细胞比例增加则移植物排斥风险增加，此时 CsA 不可减量。 无关供者骨髓移植 满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植： a 有完全相合(在 DNA 水平类抗原和类抗原)供者 b 年龄50%)的再障患者仍可以 ATG 治疗，但治疗期间溶血和血清病的发生危险增加，在 ATG 治疗的第一天开始应用泼尼松龙 2mg/kg 可降低其发生率。 仅对进展为重症再障的 PNH 患者或是出现多发且危及患者生命静脉血栓的 PNH 患者可以行 HLA 相合同 胞供者骨髓移植。Eculizumab 应用降低静脉血栓形成可能使严重血栓患者免于行骨髓移植。 我国 PNH 患者的血栓形成几率较西方低，伴有显著 PNH 克隆(50%)的患者何时开始抗凝尚不确定。 部分再障患者晚期可以进展为 PNH，反之 PNH 患者晚期可以进展为再障，表现为 AA-PNH 综合征或 PNH-AA 综合征。这些患者治疗以针对 PNH 为主，兼顾再障。 8 妊娠再障患者的处理 再障可以发生于妊娠过程中，可能是偶然合并，或与妊娠相关。，有些患者需要支持治疗，部分患者 妊娠结束后会自行缓解。 再障患者妊娠后，在孕期疾病可能进展，尤其是 IST 后缓解者复发风险会很大。异基因骨髓移植成功 的患者，妊娠不增加复发风险。 近期一项对 36 名接受过 IST 的再障妊娠研究发现，有近半孕妇发生了涉及孕母和/或胎儿的并发症： 5 例早产、3 例流产(其中 1 例为自然流产)，但所有活产儿都发育正常;2 例孕妇发生子痫、两例孕妇产后 死亡。19%再障复发，14%在妊娠期间需要输血。妊娠前血细胞计数正常并不能保证妊娠期间再障不复发。 跟患者及其家人讨论孕妇和胎儿潜在的一系列风险是很重要的。告知其相关风险后由患者最终决定是继续 妊娠还是终止妊娠。 由于预防措施较数十年前有了很大改善，许多再障患者可以安全度过妊娠期。有单中心研究报告显示， 14 名患者仅通过支持治疗，输血维持血红蛋白80g/L、血小板20109/L，无 1 例孕妇死亡。对于妊娠 再障患者主要是给予支持治疗，如果可能应通过输注血小板维持患者血小板计数在 20109/L 以上。 虽然有 1 例报道在妊娠晚期重症再障患者使用 ATG 治疗后孕母产下正常健康婴儿，但是妊娠期间使用 ATG 是危险的，故一般不推荐妊娠使用 ATG。肾移植经验表明，应用