失眠患者的药物选择ppt课件

失眠患者的药物选择 内容 常用镇静催眠药物概述 失眠患者药物选择的指南推荐 唑吡坦治疗失眠的优势 1980 1960 1900 巴比妥类 苯二氮卓类 非苯二氮卓类 苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 地西泮 劳拉西泮 阿普唑仑 艾司唑仑 扎来普隆 佐匹克隆 唑吡坦 镇静催眠药物发展史 镇静催眠药物发展的重要时间点 1904 第一个商品化的巴比妥 类药物 巴比妥上市 1912 苯巴比妥上市 1970s1960 第一个苯二氮卓类药物 氯氮卓投入临床使用 1963 地西泮投入 临床使用 1988 第一个非苯二氮卓 类药物唑吡坦上市 1996 唑吡坦在中国上市 1987 佐匹克隆上市 2005 右佐匹克隆上市 2008 右佐匹克隆 在中国上市 1999 扎来普隆上市 常用失眠治疗药物 苯二氮卓类 非苯二氮卓类 褪黑素受体 激动剂 抗抑郁药物 u 艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等 u唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆 u阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀 u雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通 苯二氮卓类和非苯二氮 卓类合称为苯二氮卓受 体激动剂 (BZRAs) 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 苯二氮卓类镇静催眠药概述 u20世纪 60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物， 以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗 u作用机制与巴比妥类药物相似，同为 GABA受体激动剂 u药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用 u除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗 苯二氮卓类药物的作用机制 非特异性作用于 1、 2、 3或 5亚基 氯离子流入细胞内 u苯二氮卓在 GABAa受体上具有与巴比妥类不同的 作用靶点 u与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓 通过 增加氯离子通道开放频率 使大量氯离子进入神 经元细胞 开放频率增加 杨世杰 . 药理学 . 第二版 . 2010: 115. 苯二氮卓类作用于 GABAa受体 苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响 u缩短睡眠潜伏期 u减少觉醒次数 u常减少非快速眼动期第一阶段时间 u增加非快速眼动期第二阶段时间 u显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间 (慢波睡眠 ) u增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间 u减少快速眼动期睡眠 苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二 阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱 Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman 1996:361396. 苯二氮卓类药物的不良反应 苯二氮卓类药物对 GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应 GABAa受体 1亚基 氯离子 通道开放 镇静催眠 1 3亚基 2亚基 5亚基 抗焦虑、肌松 1 认知和记忆 功能损害 1 抗焦虑 2 1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:21212128. 此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应 3，并有导致滥用的倾向 4 非苯二氮卓类镇静催眠药概述 对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的 问世。自上个世纪 80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有 唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆 唑吡坦的化学结构 佐匹克隆的化学结构 扎来普隆的化学结构 右佐匹克隆的化学结构 非苯二氮卓类药物的作用机制 GABAa受体 1亚基 氯离子通道开放 神经细胞 氯离子进入神经细胞 细胞膜超极化 细胞兴奋性降低 与苯二氮卓类相比，非苯二氮卓类特异性的作用于 GABAa受体的 1亚基， 因此不良反应更少 1. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 非苯二氮卓 类 内容 常用镇静催眠药物概述 失眠患者药物选择的指南推荐 唑吡坦治疗失眠的优势 失眠治疗应避免药物的负面效应 恢复社会功能 提高生活质量 减少或消除 躯体疾病相关风险 改善睡眠质量 增加有效睡眠时间 避免药物干预的 负面效应 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 治疗药物选择的关键在于把握获益与风险的平衡 在选择干预药物时，需考虑 药物的不良反应 、症状的针对性、既往用药反应、 患者一般状况、当前用药的相互作用以及现患的其他疾病 1 半衰期 过短 过长 唑吡坦 T1/2： 2.4小时 4 扎来普隆 2 右佐匹克隆 2 苯二氮卓类 3 无法维 持睡眠 宿醉 1.中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 2. Clinical Guideline for Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults, 2008. 3. Heather Ashton. Benzodiazepines: How They Work 10(4): 253-254. 5. 数据来源：药智数据 . T1/2： 1小时 5 T1/2： 6小时 5 失眠药物治疗策略 u失眠继发于或伴发于其他疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病 u药物治疗同时应帮助患者建立健康的生活习惯 u治疗开始后监测并评估治疗反应 u如条件具备，应在药物干预的同时进行认知行为治疗 u原发性失眠首选短效 BZRAs，如唑吡坦 u如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短中效 BZRAs或褪黑素受体激动剂 u添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药，尤其适用于伴焦虑和抑郁症状的失眠患者 uBZRAs或褪黑素受体激动剂可与抗抑郁药联用 u老年患者推荐应用非苯二氮卓类或褪黑素受体激动剂 u抗组胺药物、抗过敏药物或其他辅助睡眠的非处方药不宜用于治疗慢性失眠 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 苯二氮卓受体激动剂的不良反应评价 日间困倦 头昏 肌张力减退 认知功能减退 反跳性失眠 药物滥用 VS 半衰期短，次日残余 效应被最大程度地降 低，一般不产生日间 困倦，产生药物依赖 的风险较传统苯二氮 卓类低，治疗失眠安 全、有效，长期使用 无显著药物不良反应 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗 对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯 二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药 间歇治疗 (每周给药 35次 ) 患者根据睡眠 需求按需服用 u 预期入睡困难时：于上床睡眠前 510分钟服用 u 根据夜间睡眠的需求：于上床后 30分钟仍不能入睡时服用 u 夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于 5小时，可以 服用 (仅适合使用短半衰期药物 ) u 根据白天活动的需求 (次日有重要工作或事务时 ),于睡前服用 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 共病精神障碍失眠患者的药物治疗 精神障碍患者常存在失眠症 状，应由精神科医师治疗和 控制原发病，同时治疗失眠 症状 精神分裂症合并失眠： 抗精神病药物治疗为 主 必要时辅以镇静催眠 药物治疗失眠 抑郁障碍合并失眠： CBT-I治疗失眠同时应用 具有催眠作用的抗抑郁剂 抗抑郁剂 (单药或组合 )+ 镇静催眠药物 (III级推荐 ) 焦虑障碍合并失眠： 以抗焦虑药物为主 必要时睡前加用镇静催眠药物 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 老年失眠患者的药物治疗 1 2 3 5 4 首选 非药物 治疗，尤其强调接受 CBT-I (I级推荐 ) 药物治疗：推荐非 BZDs或褪黑素受体激动 剂 (II级推荐 ) 必需使用 BZDs时需谨慎，注意不良反应及 意外伤害 治疗 剂量应从最小有效剂量开始 短期 应用或采用间歇疗法 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 睡眠呼吸障碍合并失眠 慢性阻塞性肺病、睡眠 呼吸暂停低通气综合征 慎用 BZDs 轻 -中度 COPD稳定期 non-BZDs唑吡坦和佐 匹克隆尚无呼吸功能 不良反应报道 老年睡眠呼吸暂停 单用唑吡坦等短效促 眠药物可获益 高碳酸血症明显的 COPD 急性加重期、限制性 通气功能障碍失代偿期 禁用 BZDs 褪黑素受体激动剂 雷美尔通 伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 缺乏资料 动物实验中没有致畸作用，必要时可 短期服用 (IV级推荐 ) 推荐非药物干预手段 (I级推荐 ) 安全性 唑吡坦 哺乳期 妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. 65岁以上老年失眠患者首选唑吡坦 唑吡坦作用时间短，减 少宿醉效应，降低摔倒 风险，是 65岁以上老年 失眠患者的首选药物 工作年龄人群中唑吡坦和 佐匹克隆均可使用，而佐 匹克隆可影响驾驶行为， 且在口腔中留下金属味道 Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3. 变更药物指征 推荐的治疗剂量无效 产生耐受性 不良反应严重 与治疗其他疾病的药物有相互作用 使用超过 6个月 高危人群 (有成瘾史的患者 ) 中国成人失眠诊断与治疗指南 . 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 , 2012. NICE推荐：需考虑非苯二氮卓类药物不良反应换药 对非苯二氮卓类药物 (如唑吡坦 )无反应的失眠患者不应更换为其 他非苯二氮卓类，仅当患者经历药物引起的不良反应 (如佐匹克隆 的金属味道 )时才可更换 由于佐匹克隆的宿醉风险， 65岁以上现服用佐匹克隆的老年患者 如需继续服药，应更换为唑吡坦 现服用佐匹克隆的工作年龄人群如经历宿醉效应和不良味道， 应允许更换为其他非苯二氮卓类药物 Guidelines for the Inpatient Treatment of Insomnia in Adult, Version 3. 内容 常用镇静催眠药物概述 失眠患者药物选择的指南推荐 唑吡坦 治疗失眠的优势 镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？ 疗效 安全性 唑吡坦 苯二氮卓类 非苯二氮卓类 唑吡坦的药代动力学特点 达峰时间 0.53小时 半衰期 平均 2.4小时 (0.73.5) 作用时间 6小时 口服生物利用度 70% 血浆蛋白结合率 (92.50.1)% 表观分布容积 (0.540.2)L/k 肝的首过效应 35% 代谢途径 尿 (56%) 粪便 (37%) 黄薛冰 , 等 . 临床精神医学杂志 . 2000; 10(4): 253-254. 唑吡坦 起效迅速 镇定催眠药 起效时间 (min) 奥沙西泮 30-60 劳拉西泮 30-60 氯硝西泮 20-60 替马西泮 45-60 唑吡坦 30 DAVID J. KUPFER et al. The New England Journal of Medicine.1997, 36(5): 341-6. 唑吡坦 半衰期短于苯二氮卓类药物 镇静催眠药 半衰期 (min) 劳拉西泮 1 1012小时 地西泮 1 1560小时 阿普唑仑 1 1012小时 艾司唑仑 1 1824小时 佐匹克隆 1 46小时 唑吡坦 2 平均 2.4小时 1. WHO Programme on Substance Abuse: Rationale Use of Benzodiazepines, 1996. 2.黄薛冰 , 等 . 临床精神医学杂志 . 2000; 10(4): 253-254. 唑吡坦显著缩短入睡时间 l 纳入 60例研究对象的对照实验，分为失眠患者组 (n=27)和正常对照组 (n=33)，患者组给 予唑吡坦治疗，通过多导睡眠图 (PSG)连续监测探讨唑吡坦对失眠症患者睡眠脑电活动的 影响 P0.05 P0.05 唑吡坦在减少入睡时间、增加睡眠时间、减少觉醒次数、提高睡眠质量等方面疗效与艾司唑仑相当 治疗前后比较 P0.05 李侃 , 等 . 世界临床药物 . 2005; 26(12): 760-762. 失眠治疗效果 唑吡坦 VS 佐匹克隆 l 纳入 479例慢性原发性失眠患者的双盲等效性研究，分别给予唑吡坦和佐匹 克隆治疗，对比唑吡坦和佐匹克隆的疗效和安全性 唑吡坦组顺利入睡的患者比例显著高于佐匹克隆组 P=0.041 S TSUTSUI, et al. The Journal of International Medical Research. 2001; 29: 163-177. 失眠治疗效果 唑吡坦 VS 右佐匹克隆 l 纳入 70名失眠患者的随机对照研究，分别给予唑吡坦 (n=35)和佐匹克隆 (n=35)治疗 2周，结果显示唑吡坦和右佐匹克隆治疗失眠疗效相当 黎鹏 . 中国药房 . 2010; 32: 3017-3018. P0.05 失眠治疗效果 唑吡坦 VS 扎来普隆 l 纳入 238名失眠患者的多中心随机双盲对照研究，分别给予唑吡坦 (n=120)和 佐匹克隆 (n=