复发性或难治性儿童神母细胞瘤的治疗

复发性或难治性儿童神经母细胞瘤的治疗 发表时间：2010-05-03 发表者：黎阳 (访问人次：230) 神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)是儿童时期最常见的颅外实体瘤之一，占小 儿恶性肿瘤的 8%10%；其起源于神经嵴细胞，可发生于交感神经系统的任何 部位，恶性程度高、进展快，大部分患者确诊时已晚期。NB 的治疗主要为联 合化疗、放疗和手术等综合治疗，尽管采用上述治疗可使晚期 NB 患者获得完 全缓解(complete response, CR),但仍有超过 50%的患者最终复发或死亡 1 。复 发性 NB 是指经多学科综合治疗达 CR 后 4 周在原发部位或其他部位出现新病 灶，难治性 NB 定义为经 24 个疗程诱导化疗后疗效评价为化疗中进展( progr ession disease, PD)；其对常规治疗疗效差，生存率低，近年含造血干细胞移植 、靶向及生物免疫治疗等新的治疗手段已有效应用于复发性或难治性 NB，并 取得一定的效果，现将近年来的治疗进展综述如下。 1 化疗 通过积极、有效的化疗，许多初治无法完整切除的患者可获得二次手术切除的 机会，化疗后的手术切除率可达 74.1%。常用的有效化疗药物包括环磷酰胺(cyc lophosomide, CTX)、阿霉素(adriamycin, ADR)、长春新碱(vincristine, VCR)、 顺铂(cisplatin, DDP)、鬼臼乙叉甙(etoposide,VP16)/鬼臼噻吩甙(teniposide,VM26) 、 异环磷酰胺(ifosfomide, IFO)等，约有 30%的患者一线化疗疗效欠佳或在治疗中 进展，复发和难治性 NB 预后较差，但经全身化疗后仍有可能缓解，目前治疗 复发性或难治性 NB 的有效化疗方案如下： 1.1 有效方案： 国内有用异环磷酰胺联合卡铂（carboplatin, CBP）治疗 31 例复发性或难治 性 NB 患者的报道，具体方案：CBP 400 mg/m2静脉滴注，第 1 天；IFO 1.5 g /m2静脉滴注，第 15 天，每 23 周重复，部分缓解(partial response, PR) 19 例( 59.4%)，毒性可耐受 2 。 近年来基于依立替康（irinotecan, IRN）、拓泊替康（topotecan）的喜树碱类 抗癌药已更多地投入临床研究，其可抑制 1 型 DNA 拓扑异构酶，抑制 DNA 的 复制、转录和修复，促使细胞凋亡，而具抗肿瘤活性。Bomgaars LR 等 3 对 1 81 例复发性或难治性 NB 患儿进行依立替康期临床实验（IRN 50 mg/m2.d 静 脉滴注，5 天一疗程，每 3 周重复），CR 为 16%。Garaventa A 等 4 对 25 例 复发性或难治性 NB 患儿使用托泊替康、长春新碱联合阿霉素化疗（具体方案 ：VCR 2mg/m2和 ADR 45mg/m2持续 48 小时静脉滴注后托泊替康 1.5mg/m2.d 静脉滴注，5 天一疗程，每 3 周重复化疗），总缓解率为 64%。Panetta JC 等 5 对拓泊替康治疗小儿 NB 的疗效进行评价，发现单用拓泊替康有效且副作用较 少；而伊立替康联合卡铂的期临床研究显示仅出现轻微的胃肠道及血液系统 毒性 6 。 替莫唑胺（ temozolomide）是一种抑制 DNA 修复机制的烷化剂，依立替康联 合替莫唑胺的有效性已得到肯定；多使用低剂量的疗法：替莫唑胺 100 mg/m2. d 连用 5 天，依立替康 20 mg/m2.d 连用 10 天，每 34 周重复，有效率为 33% ，此疗法的毒性作用轻微 7 。 异长春新碱（vinorelbine）是半合成的去甲基长春碱类化合物，主要能抑制肿 瘤细胞的有丝分裂而具抗肿瘤作用，近年发现其对难治性 NB 有一定疗效（30 mg/m2静脉滴注），其主要的不良反应表现在血液系统和神经系统症状，亦可 伴有轻微的皮疹和便秘 8 。 以吉非替尼（gefitinib ）为代表的肿瘤分子靶向药物治疗亦成为当今的热点， 其为苯胺奎哪唑啉化合物，是表皮生长因子受体(epidermal growth factor recept or, EGFR)酪氨酸激活酶的选择性抑制剂，通过与三磷酸腺苷竞争性结合抑制 E GFR 的自磷酸化作用并阻断下游信号，使肿瘤细胞凋亡。吉非替尼常用的首剂 剂量为 150 mg/m2，其最大耐受剂量范围是 112.5mg/m2400mg/m 2，可出现轻 微皮疹和腹泻的反应。有期临床研究将吉非替尼与依立替康联合治疗小儿 N B（吉非替尼 112.5mg/m2.d 或 150mg/m2.d 连用 12 天后加用伊立替康 15mg/m2.d ），发现吉非替尼能增强伊立替康的药效，仅出现轻微的胃肠道不良反应 9 。 1.2 挽救化疗方案： VP16+ CBP 方案：VP-16 100 mg/m2.d 静脉滴注 3 天，CBP 500 mg/m2.d 静 脉滴注 2 天，每 34 周重复，有效率为 45%10； CTX+ 拓泊替康方案：CTX 250 mg/m2, 拓泊替康 0.75 mg/m2，30 分钟静脉 注射每天一次，5 天为一疗程，有效率为 46%11； 紫杉醇（Paclitaxel ）+顺铂(cisplatin,DDP) 方案：第 1、5、9 天紫杉醇 120 m g/m2静脉滴注，第 9 天加上 DDP 90mg/m2 静脉滴注，21 天重复一次, 有效率 为 39% 12。 1.3 姑息化疗方案： NB 的患儿很多被确诊时已经是晚期且肿瘤无法手术切除，姑息治疗可缓解肿 瘤引起的疼痛及压迫症状。喜树碱类似物对抗人类 NB 的活性强，故有效的姑 息化疗方案多基于对于伊立替康的研究，有效的方案有：伊立替康 3065 m g/m2.d，5 天为一疗程，每 3 周重复 13 ；伊立替康 2029 mg/m2.d，10 天 为一疗程 13 ；小儿肿瘤组织（Pediatric Oncology Group, POG）认为 5 天 疗法（每疗程伊立替康总量 250 mg/m2分 5 天注射）亦有效 14 。 2 放疗 NB 对放疗敏感，放疗是难治性或复发性 NB 有效的治疗方法之一。主要用于控 制不能完全切除及化疗无效的肿瘤，放疗也是姑息治疗的主要方法。常规治疗 方案：期：多主张完全切除肿瘤，可不进行放射治疗；期：预后差的组织 类型，采用局部区域小剂量(10 Gy)放疗，加强多药化疗 12 个月；期：术后 放疗方案：(1) 肿瘤完全切除，组织类型预后良好，区域淋巴结阴性，肿瘤标记 物数值正常，术后放疗限于瘤床部位(1530 Gy)，化疗 12 个月。(2)肿瘤部分 切除术后残留部位放疗(1530 Gy)，化疗有效者(CT 证实肿瘤完全消失)，VM A、HVA 均正常，在肿瘤完全消失后化疗 18 个月。 S 期：许多小儿癌症中 心主张避免化疗或放疗，假如由于肝脏大而引起呼吸功能不全时，可予小剂量 肝区放疗(6 10 Gy)。放疗亦是 NB 患儿脑和骨转移瘤的有效姑息治疗方法， 但不同国家的姑息放疗剂量有很大的差别：意大利的 Amichetti M 等对复发性 NB 姑息放疗的研究显示：8Gy 的单剂量照射 2 个部位和 20 Gy 剂量照射 5 个 部位对肿瘤疼痛的缓解率分别为 69%和 60%15 ；美国的 Paulino AC 等发现 对于骨和软组织转移的 NB 患儿可用 20 Gy 的剂量照射 10 个部位，有血液转 移的患儿可用 4.56 Gy 照射 34 个部位，对 77%79%的患儿有效且耐受性 良好 16 。Kushner BH 等 17 对 73 例 NB 患儿的研究发现使用超分割 21 Gy 照射头颅的方案可有效控制有颅脑转移的小儿 NB 且无伴明显毒性，无病存活 率（progression-free survival rate, PFS）可达 51%。治疗晚期 NB 在术后的残 留灶可联合全身放疗（total body irradiation，TBI)和外放射治疗（local external beam radiotherapy，EBRT)，但复发率较高（10 15%），为了控制好病情并减 少副作用，可单独进行术中放疗(intraoperative radiotherapy, IORT)或者同时联 合 EBRT，通常外部照射剂量为 21.6 Gy，仅少数患者出现高血压、腹主动脉狭 窄的不良反应 18 3 手术治疗 3.1 外科手术切除 外科手术治疗适合于早期 NB 患者，亦是术后复发和转移的主要治疗手段，其 手术指征的掌握和合理应用是取得良好疗效的关键。现在很多学者提出延期或 二次手术治疗晚期 NB，其处理原则是复发病例首先进行大剂量化疗，至肿瘤 影像学显示不再缩小再行手术；实践证明，恶性肿瘤术后复发或转移多为淋巴 转移和肿瘤细胞种植所致，其与周围器官的粘连并不明显，手术难度与原位肿 瘤切除相比并不高；而近年提倡的术前化疗可使循环和其他组织中微小病灶或 转移灶得到控制，NB 肿瘤细胞的 Nmyc 基因扩增受抑制使基因表达转向正常 ，复发或转移肿瘤得以完整切除，往往可以达到使肿瘤体积缩减、提高术后化 疗疗效及长期生存的目的 19 。外科手术治疗难治性或复发性 NB 的有效方法 还在不断探索中，血管外科、显微外科的配合是提高疗效的关键手段。 3.2 造血干细胞移植（hemopoietic stem cell transplant，HSCT ） 3.2.1 骨髓移植（bone marrow transplant，BMT ） 自体骨髓移植（autologus bone marrow transplant,auto-BMT）是治疗复发 性或难治性 NB 的主要方法。移植前应行大剂量化疗、外科切除肿瘤、术后放 疗以达到完全缓解，再行巩固化疗一段时间。Auto-BMT 由于骨髓干细胞易被 肿瘤细胞污染且易复发，而对于移植骨髓的过度净化处理会造成 auto-BMT 造 血延迟恢复，长期生存率难以提高。异基因骨髓移植（allogeneic bone marrow transplant, allo-BMT），因无肿瘤细胞的污染，具移植后的移植物抗肿瘤效应 被推荐用于已经发生骨髓侵犯和预计行 auto-BMT 疗效不佳者的 NB 患者 20 。Inoue M 等 21 对 1 例儿童 NB 患儿进行了半相合 allo-BMT 治疗，通过 4 年 随访证实异基因移植后的移植物抗肿瘤效应可以逐步清除残留病灶，使患者获 得长期无病生存；国内也有对 IV 期 NB 成功进行 allo-BMT 的病例的报道 22 。但是 allo-BMT 会发生程度不等的移植物抗宿主反应（ graft versus host diseas e, GVHD），要注意及时处理，提高移植后的生存质量 20 。 3.2.2 自体外周血干细胞移植（autologus peripheral blood stem cell transplant ，auto-PBSCT ） Auto-PBSCT 具有移植后骨髓恢复快、免疫重建早、收集方便等优点，在强 化疗方案尽量杀灭肿瘤细胞的基础上应用 auto-PBSCT 的方法可以重建造血和 免疫功能，提高 NB 患者的生存率已成为治疗 NB 的新突破。自体移植又有非 净化及采用免疫磁珠 CD34 细胞选择净化法之分。造血干细胞的采集一般在化 疗 3 个疗程后进行，为使干细胞免受放射损伤应安排在放疗前。大剂量的马法 兰（140180mg/m 2）是治疗复发性 NB 的有效预处理手段 23 。常用的造血干 细胞动员剂有：(1)肿瘤化疗药物如 CTX、阿糖胞苷，可以在杀灭肿瘤细胞的同 时反馈性地提高外周血干细胞含量；(2)硫酸葡聚糖，可将储存池中的造血干细 胞动员到外周血；(3)各种重组的人造血细胞刺激因子如 G-CSF、GMCSF 等 。移植时机一般选择在化疗、手术治疗结束，患儿肿瘤负荷较小时。 3.2.3 脐血移植(cord blood transplantation) 人脐血来源丰富且易采，而造血干/祖细胞较骨髓和外周血更为原始。脐血 富含 CD34 细胞，大部分属于初始髓系分化细胞，对异抗原刺激反应较低，移 植物抗宿主反应低，且具有高增生和长期骨髓重建能力，移植成活率高。CD34 CD8 细胞具有 B 细胞和粒细胞两种分化途径的能力，更适于给综合治疗后骨 髓严重抑制的晚期 NB 患者移植 24 。 4 免疫治疗 4.1 间碘苄胍法( 131I-metaidobenzylguanidine， 131I-MIBG) 131I-MIBG 法是利用碘苄胍与去甲肾上腺素的结构相似性，使 131I-MIBG 容易被 神经母细胞瘤细胞所摄取，通过 131I 标记 MIBG 的放射性来杀伤肿瘤细胞。对 复发性 NB 单独使用 131I-MIBG 治疗缓解率为 37%，在行 auto-HSCT 时使用限 制剂量范围内的 131I-MIBG 的治疗，患儿出现的血液毒性很少 25 。在过去的 二十年间，来自南美和欧洲的安全性研究显示 131I-MIBG 治疗难治性 NB 在剂 量高达 37 GBq 时均无伴毒副作用，主要的不良反应为短暂的恶心、呕吐，肝 功能异常，肾上腺功能减退（1%） 26 ；由于 131I-MIBG 法具骨髓抑制的副 反应，可加用干细胞移植以提高对高剂量 131I-MIBG 治疗的耐受力，减少骨髓 抑制。 131I-MIBG 联合化疗及造血干细胞净化治疗难治性 NB 的临床研究正在进 行中 27 。 4.2 神经节苷脂 GD2 的单克隆抗体 近期研究发现神经节苷酯(GD2) 抗体在大部分神经母细胞瘤细胞中呈高密度表 达，是免疫治疗最适宜的靶点，现有 3 种抗-GD2 单克隆抗体：鼠源性的 MoAb s 3F8、14G.2a 和人- 鼠嵌合 MoAb ch14.18。MoAbs 3F8 是第一种用于 NB 患 者临床治疗的单克隆抗体，其通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ 2.d，5 天为一疗程，每 2 个月重复，治疗 6 个疗程）在 107 名患儿中有 87 名达到了 1 年的无病生存（占 81%），可显著减少骨髓转移 28 。 4.3 细胞因子 细胞因子是通过激发体内特异性和非特异性抗瘤免疫反应改变机体对肿瘤细胞 的免疫耐受。常用细胞因子有 IL-2、IL-7、IL-12、IFN- 及肿瘤坏死因子 a(TN F-a)。NB 细胞表达多种肿瘤相关抗原(TAA) ，但却缺乏提呈 TAA 给宿主免疫 系统的人类组织相容性白细胞抗原(HLA) 分子，使 T 细胞