年轻宫颈癌患者卵巢功能的保留

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Growth Factors, 2005,23( 1万方数据年轻宫颈癌患者卵巢功能的保留浙江大学医学院附属妇产科医院(310006)楼海亚综述叶大风浙江大学医学院附属第一医院妇产科 收稿日期:2006-03-10修回日期:2006-1016审校摘要流行病学调查显示,宫颈癌的发病呈年轻化趋势，同时宫颈癌患者生存率有明显改善，多数患者在诊 断和治疗后长期生存，因此宫颈癌患者功能保留问题逐渐成为研究热点。现代临床医学及生殖医学发展为宫颈癌患 者卵巢功能保留提供了各种方法。宫颈癌患者卵巢在体保留是目前临床应用的主要手段，卵巢体外保留仍处于研究 阶段，近年取得一系列标志性成果。无论是卵巢的在体或体外保留仍存在着诸多的局限。关键词宫颈癌卵巢功能年轻妇女流行病学调查显示，发达国家宫颈癌发病率明 显下降，而发展中国家却仍在逐年上升，据WHO数 据显示，全世界每年的宫颈癌新发病率有近80%在 发展中国家 而无论发达国家还是发展中国家，宫 颈癌的发病均呈年轻化趋势。另一方面宫颈癌的生 存率得到了明显改善，据美国癌症协会统计，2002年 全球范围宫颈癌的5年生存率在发达国家平均为 61%，发展中国家为41%而早期可手术患者5年 生存率可达80%90%,因此多数宫颈癌患者在诊断 和治疗后可长期生存。年轻宫颈癌患者功能保留问 题成为近年宫颈癌治疗研究中的热点。年轻宫颈癌 患者功能保留包括生育功能和卵巢内分泌功能的保 留。宫颈癌患者卵巢的低转移率为其卵巢保留提供 了基本的生物学条件，而现代医学的发展则为癌症 患者卵巢功能的保留提供了各种方法，本文综述有 关进展。 58 国外医学妇产科学分册2007年34卷第期宫颈癌各种治疗手段对卵巢功能的影响目前宫颈癌患者的治疗手段包括根治性手术、 放疗及主要辅助手段化疗，已有研究显示上述治疗 手段对卵巢功能均有不同程度损害。根治性子宫切 除加盆腔淋巴结清扫是多数早期浸润性宫颈癌的主 要治疗手段，而查阅有关子宫切除术对卵巢功能影 响的研究文献提示，多数结果是手术后影响卵巢血 供加速育龄妇女卵巢功能衰退。宫颈癌放疗在几种 治疗手段中对卵巢功能影响最大，也是年轻宫颈癌 治疗后卵巢功能衰竭的主要原因。放射线可通过损 伤DNA造成卵泡储备下降和卵巢萎缩，对卵巢功能 的损伤程度与卵巢接受射线的剂量、范围及患者年 龄有关。研究提示宫颈癌患者卵巢移位术后,若卵巢 直接接受射线剂量超过315Gy左右，发生卵巢衰 竭几率很大|31,而宫颈癌患者盆腔放射治疗中心区 所需接受的剂量则是这个剂量的几倍至十几倍。化 疗对卵巢功能的损伤与细胞毒药物的种类有关，如 烧化剂可造成卵巢功能永久性损伤，而氟尿嘧陡、甲 氨蝶呤等造成的损伤多可逆。目前应用于宫颈癌化 疗的细胞毒药物主要为顺铂、长春碱类和博莱霉素， 引起卵巢功能损伤多是可逆的。宫颈癌卵巢转移几率和保留指征宫颈癌患者保留卵巢与否取决于是否影响生存 及保留的卵巢功能维持状况。其中最主要决定因素 是宫颈癌患者卵巢转移的几率。根据以“cervical cancer and ovarian metastasis” 为搜索词在数据库 PubMed上至2006年9月查及的17篇相关文献， 宫颈癌的卵巢转移率主要与临床期别和组织类型相 关，如表1所7K41。表1宫颈癌卵巢转移率与临床期别及组织类型关系I albHaEb鳞癌00-0.5%0-0.75%0.6%2.17%腺癌02.0%5.3%5.3% 20%9.8%18.9%腺鳞癌0000-11.0%目前多数临床指南将可行手术治疗的临床期别 局限于n a期及更早期患者，而有关n期以上患者 卵巢转移率文献报道并不多。Yamamoto等5发现皿 期宫颈鳞癌、腺癌及腺鳞癌的卵巢转移率分别为 1/80,3/9及2/50。其他与宫颈癌患者卵巢转移相关 因素主要是肿块大小，特别是腺癌。Nakanishi等发 现1瓜期腺癌肿块大小比临床分期预测卵巢转移 几率更好，当肿块直径多3 cm卵巢转移几率升高。 此外宫颈深间质浸润和宫旁累及也与卵巢转移相 关。由于缺乏大样本高级别的临床研究资料，目前对 宫颈癌患者保留卵巢问题的观点比较谨慎。一些专 家认为对于I al患者在排除脉管浸润及肿瘤低分 化前提下可考虑保留卵巢，而且由于术后放疗风险 低,建议不予移位;对于I bl期患者，仅建议对肿块 直径3 cm，术中未见明显宫旁转移者采取卵巢保留 和移位;Ib2及以上级别者则均不予保留卵巢7)。当 然由于早期可手术宫颈癌患者总的卵巢转移率较 低,多数文献并未采取严格的指征控制，对于in a 期年轻患者均予保留卵巢。保留卵巢指征上有关年 龄和组织类型，研究者观点较一致，认为年龄超过 40岁可保留卵巢，但已无必要进行卵巢移位手术， 主要是考虑到40岁以上患者进行卵巢移位手术后 若进行放疗其卵巢功能仍难维持。而对病理组织类 型，则认为在保留卵巢的其他指征符合的前提下可 不予考虑。上述关于宫颈癌卵巢保留指征主要针对目前临 床广泛应用的卵巢在体保留。随着卵巢体外保留的 发展，更多宫颈癌患者有望保留卵巢功能。卵巢功能保留方法随着宫颈癌生存率提高，患者生活质量成为关 注要点。生存与生存质量，始终是宫颈癌患者卵巢功 能保留研究发展历程紧紧围绕的主线。目前年轻宫 颈癌患者卵巢保留主要包括卵巢在体保留和体外保 留两种形式。前者是目前临床应用主要手段，方法是 宫颈微浸润癌患者行子宫切除原位保留卵巢，早期 可手术浸润癌患者则予卵巢移位术。后者处于研究 阶段，主要方式为卵巢体外冷冻/卵巢移植，临床应 用方面尚极少有报道。一、卵巢在体保留1.发展历程由于宫颈癌患者卵巢低转移率， 上世纪50年代开始一批研究者致力于探讨宫颈癌 患者卵巢功能保留问题。McCall等首先报道宫颈癌 患者术后保留卵巢，其功能持续存在，并且患者具有 更好的心理状态，认为早期宫颈癌年轻患者应常规 保留卵巢。Webb等随访单纯手术治疗后的95例宫 颈癌患者，发现在体保留卵巢者与未保留者相比5年 生存率无明显差异。20世纪7080年代开始，认识 到放射线对卵巢功能的影响，提出对手术前评估发 现有放疗可能的患者，在放疗前应将卵巢移出放射 线照射区域。Bieler等对10例I b期宫颈癌患 者根治手术时将其卵巢移位至后腹壁，手术后接受 6 000 rad的放疗，未发现有血清卵泡刺激素(FSH)， 黄体生成激素(LH)水平上升，其中6例患者观察到 卵巢的卵泡发育及排卵。以后诸多文献对卵巢在体 保留方法进行探讨,主要有卵巢的腹腔内、腹膜外、 皮下移位等。卵巢在体保留遵循的一个总原则是使 卵巢远离放射区域，尽量维持移位卵巢良好的血供 以及手术操作的方便和术后卵巢监测的方便。有关 卵巢移位后功能保留结局，文献报道并不一致，大多 结论如Olejek等8，早期年轻宫颈癌患者进行卵巢 移位可有效防止放疗对卵巢的损伤。但相反意见却 认为：早期宫颈癌术后需要接受化疗比例仅15% 30%；既使进行卵巢移位术,在放疗后仍有相当大一 部分患者出现卵巢功能衰竭；卵巢移位本身对卵巢 功能也有一定影响；卵巢于移位后可能出现多种并 发症，包括卵巢囊肿形成等。因此部分研究者认为， 患者行卵巢移位术意义不大，目前移位方法及其效 果未能今人满意。2.卵巢在体保留的局限对宫颈癌患者卵巢功 能的在体保留仍有诸多困惑。首先,预测早期宫颈癌 患者术后放疗风险问题。多项研究报道卵巢移位 手术对血供的影响可增加卵巢早衰的风险，因此有 必要对年轻宫颈癌患者进行充分放疗风险评估，以 避免不必要的卵巢移位。而国际妇产科联盟(FIG0) 推荐的术后放疗指征，包括宫旁浸润、切缘阳性、淋 巴阳性、脉管浸润、深间质浸润及巨块型肿块多需术 后组织学检査才能明确，因此术前术中对患者进行 术后放疗风险预测困难。在此基础上有学者提出，在 根治性手术组织学提示存在辅助放疗指征后苒行卵 巢移位手术其次，卵巢保留手术的并发症问题， 包括术后卵巢转移、术后移位卵巢囊肿形成及移位 后放疗前卵巢滑回盆腔等问题。文献报道，宫颈癌卵 巢保留患者发生卵巢转移率约0.5%1.7%,根治性 手术后卵巢囊肿在未行卵巢移位者的发生几率为 7.4%,行卵巢移位者发生几率约20%30%1，约3% 保留的卵巢因囊肿需行手术治疗。第三，宫颈癌术后 保留卵巢的功能维持时限未能令人满意，特别在卵 巢移位术后进行辅助放疗患者。这些患者尽管放疗 前进行了卵巢移位术，仍有40%50%卵巢功能未能 保留。最后，卵巢在体保留的指征相对较窄仅局限于 早期患者。二、卵巢体外保留1.发展历程目前体外保留卵巢的主要方法是 卵巢组织体外冷冻/移植技术。卵巢体外保留为有卵 巢早衰或卵巢切除风险的年轻患者带来希望，同时 该技术对许多需要盆腔放疗或卵巢切除的年轻肿瘤 患者有极为重要的意义。由于卵巢冷冻/移植技术尚 不成熟，目前在人类的实际应用十分有限，迄今该技术在宫颈癌中的研究仅见少数几篇报道。20世纪50年代ParkeS等首先报道有关卵巢组 织的体外保留方法，应用慢冻-快融方法进行卵巢组 织的体外冷冻及移植，发现部分原始卵泡在移植后 仍存活。1960年Parrott等在鼠中采用该方法使小鼠 成功受孕。但因当时冷冻技术不成熟，卵巢组织体外 冷冻/移植后卵泡成活率极低，此后近三十年有关研 究近乎停止。至90年代，该研究重新启动，并且于近 年取得多项标志性成功。Lee等_利用猴子进行自体 卵巢皮质组织移植研究，于移植后2周恢复卵巢内分 泌功能，并成功受孕分挽小猴。半年后Donnez等121 报道利用卵巢皮质组织的冷冻/移植技术成功分娩 人类婴儿。而最近的有关报道则是Demeestere等 和Rosendahl等141同于2006年8月发表，均为将卵 巢皮质组织自体移位获得妊娠。至今已发展多种卵 巢组织的冷冻及移植技术，主要包括卵巢皮质片的 冷冻/移植，其方法是将卵巢皮质切成长宽度约为 0.5-1 cm，厚度为0.1-0.3 cm的皮质片慢冻/速融，进 行自体原位或自体异位移植，自体异位移植的部位 包括前臂，上臂及腹壁的皮下等;另一方法是将整个 卵巢进行冷冻/移植，同样采用慢冻/速融，自体原位 或自体异位移植，但移植时需行卵巢血管与机体血 管的吻合。两种移植方法各有利弊，根据文献报道卵 巢皮质片在移植后约36月出现排卵及内分泌功 能，但仅持续24月后出现衰竭。可能是皮质片相 Xt/jN,卵泡数量有限且缺乏血供的缘故,因此卵巢皮 质片的移植更多的是作为卵泡保存的一种方式，主 要以保留生育为目的，对卵巢长期的内分泌功能保 留意义不大。而整个卵巢冷冻/移植则因其始基卵泡 丰富，经过血管重建后在理论上存在长期保留其内 分泌功能的可能。Hilders等成功将一整个人卵巢 移植至上臂并行血管吻合，维持功能达1年以上。 Arav等则在8只绵羊中进行整个卵巢冷冻/移植 及血管吻合研究，其中2只绵羊移植后仍保留内分 泌功能3年。检索文献发现，卵巢组织冷冻/移植技术在宫颈 癌患者中应用仅1篇报道，2004年Kim等m对1例 37岁I b期宫颈癌患者进行根治性子宫切除加盆腔 淋巴清扫加双侧卵巢切除手术，切除双侧卵巢经组 织学证实无转移后，切成长宽为0.5 cm，厚度为0.1 0.2 cm皮质片，缓慢降温后保存于液氮之中，放疗结 束后卵巢皮质片移植于胸肌表面及腹直肌表面。患 者于14周后恢复卵巢功能，维持至移植后28周。另 有2篇文献_，19报道则是在进行宫颈癌根治术时将万方数据卵巢切除，切除卵巢做成皮质片未行冷冻直接移植 前臂或上臂的皮下，严格意义上应归于宫颈癌患者 卵巢组织体内保留技术。2.卵巢体外保留的局限目前卵巢冷冻/移植 最大的障碍仍然是技术不成熟，包括冷冻保护剂的 选择，冷冻后卵泡的大量丢失及移植卵巢血供的建 立维持等。对肿瘤患者而言,若存在卵巢转移，则卵 巢组织移植时有将肿瘤细胞移回体内的风险。其次， 卵巢冷冻/移植后卵巢功能维持时限短。虽然卵巢体 外保存技术有许多潜在的价值，但应用指征仍有问 题。因早期宫颈癌无需切除卵巢，而晚期患者卵巢转 移风险大，增加了带回肿瘤细胞风险也大。其他涉及卵巢功能保留的措施还包括针对卵巢 化疗保护剂应用，化疗期间使用口服避孕药、促性腺 释放激素拮抗剂及抗凋亡制剂等。但由于宫颈癌患 者化疗应用相对局限，且其应用的化疗制剂对卵巢 功能损伤相对可逆，因此有关化疗保护剂在宫颈癌 患者中应用的研究报道极少。总之，目前年轻宫颈癌患者卵巢保留问题有了 长足的进步，但远未达理想状态，尚有许多待探讨 问题，有待基础研究的进步和临床研究的相关病例 积累。参考文献1 WHO. 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