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痴呆及相关疾病新进展（ 二） 创伤性脑损伤相关 认知功能障碍 1 本 期 杂 志 的 内 容 文献回顾 知识园地 文献点滴 创伤性脑损伤相关认知障碍 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系以及治疗策略 美国国立卫生研究院 （ NIH） 共识会议关于 TBI患者康复的声明 新西兰 ACC和 NHC对创伤性脑损伤（ TBI） 康复指南附录 可能影响 TBI患者痊愈的临床因素 头部外伤所致痴呆： 对明确的神经性认知综合征的模糊命名 2 文献回顾文献回顾 1. 创伤性脑损伤相关认知障碍 3 创伤性脑损伤 （ Traumatic Brain Injury， TBI） ： 也称 为脑外伤，是指由创伤引起的脑组织损害 TBI的两种类型：闭合性 TBI和穿透性 TBI 根据严重程度可分为：轻型、中型和重型 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 定义与概念 4 认知过程是正常精神活动的主要组成部分 认知包括感觉、知觉、思维、注意、记忆、智能、自知力 和定向力等方面 认知障碍是精神疾病常见的症状 定义与概念 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 5 TBI后果：运动功能缺陷、知觉障碍、认知缺陷、构音不清、语 言障碍、外伤性癫痫、社交困难、自主神经功能紊乱、人格改变 等 认知障碍是 TBI的主要后果，但 轻型 (80%) 、中型 TBI(10-13%) 的功能缺陷通常比较轻微，不易察觉 TBI认知功能障碍通常体现在注意力和记忆力两个方面 脑外伤后果与认知障碍的表现 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 6 据 估计在美国每年有 200-800万人遭受 TBI， 约 40-50万人因严重 TBI而需住院治疗 美国和英国 TBI的前三位原因是交通事故、枪伤（袭击）和坠落， TBI最常发生于 15至 24岁的男性 国内尚无有关 TBI发生率的全面统计，可以根据以下数据推测： 1992年全年的交通事故 228 278起，死亡 58 729人 2002年仅前半年共发生道路交通事故 382 689起，死亡 52 325人 流行病学情况 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 7 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 流行病学情况 TBI患者发生认知障碍的比例难以确定，重要原因有两个 ： 大多数 TBI为轻型，对其认知状态一般不了解，入院患者相对较 重，发生精神障碍的比例较高，但难以代表整体情况 对 TBI认知障碍认识程度的限制，国内诊断标准没有采用认知障 碍等症状学分类名称，难以从临床资料进行其发病率的统计 一般认为 TBI普遍存在不同程度的认知和精神障碍 8 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury TBI精神障碍的研究手段 影象学检查：常规检查仅能提供脑损害的形态学依据 正电子发射体层成像（ PET） 和功能 MRI可以提供有关损伤部位 功能变化的信息 传统心理学方法：行为观察、问卷调查、心理量表 神经电生理检查：事件相关电位（ ERP）、 P300电位 9 TBI对脑组织的损害：原发性损伤和继发性损伤 原发性损伤指外伤即刻由机械外力直接作用导致的脑组织损伤 继发性损伤指脑组织在直接损伤诱导下发生复杂的病理生理改变 后引起脑继发性损伤 阻断继发性脑损伤的作用环路有助于防止受损脑组织的凋亡，改 善长期预后 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury TBI病理改变病理改变 10 注意力减退的典型主诉为注意力不能持续集中，通常表现为难以 完成交谈、阅读、观看电视节目及进行一连串的思考 网状结构、颞叶（尤其是海马）、额叶和顶叶及轴索对于产生选 择性和持续性的注意力都是必需的 相关任何部位的损伤都能破坏其维持注意力集中的正常功能，从 而导致功能损伤 基本功能受损时，可以预测患者更为复杂的认知功能也会受到损 伤 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury TBI中注意力和记忆力的损伤 11 边缘系统、丘脑、脑干网状结构、前额叶等部位参与记忆活动 TBI患者一些记忆力障碍与选择性和持续性的注意力障碍有关 TBI患者不能对事物集中注意力，因而不能有效地接收信息及将 其储存以供日后回忆 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury TBI中注意力和记忆力的损伤 12 海马区域损伤 TBI的常见类型 海马区靠近颅骨底部的骨性突起，在 TBI中特别容易受到损伤 实验证实这种损伤会导致记忆障碍 弥漫性轴索损伤 轻型和中型 TBI认知功能障碍最常见的发病原因 可能破坏网状结构上行激活和抑制系统和颞叶中部结构 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 注意力和记忆力损伤的神经病理学注意力和记忆力损伤的神经病理学 13 TBI认知 障碍和老年性认知障碍有共同之处，也各有 其自身特点 TBI患者 存在对刺激处理的缺陷： 最突出的是不能将刺激信息传递给反应处理系统 TBI使得患者对刺激关键的识别延迟 对非语言性刺激处理的缺陷要较语言性刺激处理严重 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury TBI后神经电生理的改变 14 TBI患者的病程和预后取决于多种因素 及时恰当的诊治有助于将损伤降到最低程度 但是 TBI的结果仍然难以预测 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 病程和预后 15 TBI患者在创伤后 1年内认知障碍的发展转归 TBI患者认知功能测评结果较普通外伤患者要低 25% 受影响范围包括认知的单项功能和整体测评结果 TBI认知障碍的严重程度和普遍性依赖于 TBI的严重性 昏迷的时间和认知障碍的程度间存在明显的相关性：昏迷时间大于 2周的 患者伴有持续性和普遍性的神经精神障碍 除恢复执行命令时间（ TFC， Time to follow command） 在 29天以上的 患者外，其他患者伤后 1年的测评结果均较伤后 1个月时有改善 预测患者预后的临床指征：昏迷时间、昏迷深度、大面积损伤的外科干预 、瞳孔无反应、并发症的存在（如心跳暂停）等 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 病程和预后 16 TBI患者认知功能障碍 5年随访结果： 总体上得到一定程度的改善 患者间存在很大的变异性 部分患者（ 22.2%）改善明显，体现在认知速度、视觉重建和语言记 忆 方面 部分患者（ 15.2%）出现迟发性恶化，体现在需要快速执行和认知灵 活 性的指标上 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 病程和预后 17 TBI治疗特点 躯体损伤、精神心理损伤常合并存在，两者相互影响，并且 影响认知功能的恢复 社会心理、情感方面的障碍同样影响认知功能 TBI认知障碍的康复治疗是一个长期、整体的过程 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 治疗 18 TBI传统治疗观点： 目标：着眼于患者存在的神经精神障碍，试图恢复认知功能 。如不能恢复，则着眼于功能的代偿 评价：神经心理量表和语言测试为主 治疗手段：以恢复认知处理和认知技巧为主，辅以获取代偿 性认知行为为目的的相关训练 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 治疗 19 TBI治疗新策略：一体化策略 强调帮助患者完成其真实生活中的目标，让他们可以参与因 为认知障碍而受限的活动 评价和康复治疗也增加了在相关方面的内容 因此 TBI的康复治疗需要多学科的协作 根据患者的病情、恢复情况等需要选择相应的治疗计划和持 续护理过程 创伤性脑损伤相关认知障碍 Cognitive Impairment in Traumatic Brain Injury 治疗 20 文献回顾文献回顾 2. 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 21 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 TBI认知和行为障碍的治疗旨在减少残障、提高生活质量以及 减少对社会的影响 目前尚未建立起有效的药物治疗方案 胆碱能系统在 Alzheimer病（ AD） 中作用以及 TBI认知障碍与 AD认知障碍的共同之处，使胆碱能药物成为 TBI治疗的新选 择 概述 22 AD的病理生理改变和症状与 TBI有很大程度的相似： TBI患者最常见的记忆障碍和 AD的健忘症状重叠 尸检发现， AD和 TBI的大脑病理损伤的部位和改变相似 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 TBI与 AD的比较 23 AD患者注意力和记忆功能缺陷的表现和使用胆碱能拮抗剂（ 如东莨菪碱）的健康受试者表现相似，提示功能损伤与胆碱 能作用减退直接相关 研究表明， AD患者大脑中海马和皮层区胆碱能功能减退程度 与痴呆程度具良好的相关性 基底前脑部胆碱能系统的关 键作用 多种胆碱能药物都被证实可以改善 AD患者的认知功能 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 胆碱能系统和 AD 24 TBI中额叶和颞叶的皮质常常受到直接和继发性损伤的影响。 尸检发现，双侧颞叶、扣带回和皮层顶叶区域存在损伤和胆 碱能系统功能下降 由于颅腔的特殊结构，在 TBI中海马区较易受到损伤 海马区富含乙酰胆碱，其胆碱能系统在 TBI患者注意力损伤的 发病机制方面尤为重要。相对轻微的震荡就可以导致海马区 胆碱能神经元功能的改变 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 胆碱能系统和 TBI 25 临床观察和动物实验研究证实： TBI在注意力和记忆力方面的损 伤可以归咎于有关区域内乙酰胆碱效应减弱： TBI大鼠的动物实验 TBI24小时后给予 LU25-109-T， TBI后 11-15天时 Morris水迷宫试验时评分明显增加 TBI后期，表面上已恢复正常的 TBI大鼠在应用抗胆碱能药物后 ，会暴露仍然存在的认知障碍 抗胆碱能药物干预时， TBI患者的注意力和记忆力功能的损伤更 加明显 毒扁豆碱成功治疗 TBI引起的注意力、记忆力减退、行为失控 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 胆碱能系统和 TBI 26 在 AD中，胆碱能神经元和受体呈进行性减少 在 TBI中胆碱能系统的改变更倾向于在急性损伤期后保持静止 或逐渐恢复 胆碱能药物的治疗对 TBI可以比对 AD更加有效 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 AD和 TBI 的区别 27 胆碱前体： 卵磷脂和 CDP-胆碱（胞二磷胆碱） 乙酰胆碱酯酶抑制剂： 毒扁豆碱、他克林和多奈哌齐 M2受体拮抗剂 /M1受体激动剂： LU25-109-T 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 胆碱能药物 28 毒扁豆碱： 优点：研究表明毒扁豆碱对于改善 TBI患者症状有效 缺点：半衰期较短，消化道、心血管和自主神经系统的副作用 毒扁豆碱 +卵磷脂： 联合应用可以在不同环节作用，改善认知和行为功能 CDP-胆碱： TBI患者的脑震荡后综合征获得改善 对照研究中，使用 CDP-胆碱的结果优于常规治疗对照 语言记忆和语言流畅性方面的改善最明显 他克林： 首个应用于 AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂 治疗效果有限，耐受性差，有明显的肝毒性 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 胆碱能药物治疗 TBI 29 多奈哌齐 作用持久、可以口服、副作用小 美国和加拿大批准应用于 AD 治疗 TBI相关认知障碍的报道逐渐出现： 最初为 2篇个案报告，患者在治疗后出现症状或测试结果的改善 Whelan等人的研究： 53名 TBI后病情、精神状态稳定但仍存在认知障碍 的患者接受多奈哌齐治疗年，患者在临床功能分级评价中情况明显改善 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 胆碱能药物治疗 TBI 30 注：统计方法为配对 t 检验。 VOT ： Hooper Visual Organization Test, Hooper视觉组织试验 WAIS ： Wechsler Adult Intelligence Scale, 韦氏成人智力量表 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 多奈哌齐 治疗 TBI 指标 评分 (SD) t， p WAIS VIQ (N = 22) 1.8 (4.5) t = 1.8, ns WAIS PIQ (N = 22) 2.3 (6.7) t = 1.6, p = 0.12 WAIS FSIQ (N = 22) 2.5 (4.6) t = 2.5, p = 0.02 VOT raw (N = 22) 2.07 (6.8) t = 1.1, ns 临床改变 (N = 53) 2.77 (1.65) t = 12.2, p = 0.0001 31 多奈哌齐不仅可以治疗 TBI后行为及认知功能障碍，对患者的情 绪改善也有一定帮助 多奈哌齐治疗早期 TBI认知功能障碍（国内康德智等）： 89例急性脑外伤患者参加随机双盲对照研究用药后第 2、 3周 的测试评分显著升高，认知功能完全康复率高于常规治疗组 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 多奈哌齐 治疗 TBI 32 *： p0.05 MMSE评分：简易智能精神状态检查量表 康德智，余良宏，林元相等 . 早期应用多奈哌齐治疗脑外伤后认知功能障碍的随机双盲对照研究 现代康复 2001， 5（ 11）， 36-37. 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 多奈哌齐 治疗 TBI * * 33 胆碱能药物治疗 TBI认知障碍具有一定的理论基础和临床效果 目前积累的资料提供了提供了基础证据，但相关临床研究很多 是个案报道，临床试验规模小 相关药物的大样本随机双盲对照研究非常有必要，目前值得关 注的药物： CDP-胆碱 多奈哌齐 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 结论 34 大规模随机对照临床研究选择疗效评价指标时需要考虑： 是否针对在 TBI中普遍受到影响的认知领域和 /或行为领域 是否有特殊评估方法可以用来证明以往研究观察到的胆碱药物的疗效 是否能反映 TBI更广泛的功能损害情况 需要关注的问题： 多奈哌齐对 TBI患者情绪的影响 多奈哌齐治疗有效人群的识别 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 结论 35 人格改变在 TBI中十分常见 淡漠症以主动性、对事物的兴趣和关注消失以及情绪反应 消失为特征 TBI后的淡漠症难以治疗，其发生率在 46到 71之间 胆碱能系统功能紊乱和淡漠行为综合征之间关系的证据越 来越多 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 附录： 乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗 TBI中的淡漠症中的淡漠症 36 在 AD中，淡漠症和胆碱能系统的关系得到了广泛的研究 淡漠症是 AD的行为综合征中最常见的症状， 发生率约 72% 胆碱能药物改善 AD患者行为综合征（包括淡漠症）的证据 越来越多：他克林和美曲膦酯 研究表明， 胆碱能药物治疗 AD患者后， AD行为综合征中 的淡漠症和幻视同时得到最明显的改善 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 附录： 乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗 TBI中的淡漠症中的淡漠症 37 临床上 TBI造成的淡漠症较为多见，但是对 TBI中行为紊乱的 胆碱能机制了解很少 AD的研究结果提示胆碱能药物可以用于 TBI淡漠综合征治疗 一项对 4个 TBI患者进行的小规模开放试验中，多奈哌齐对于 淡漠症有良好的疗效 需要更多、更深入和更大样本的基础和临床研究 胆碱能系统和 TBI认知障碍的关系 以及治疗策略 附录： 乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗 TBI中的淡漠症中的淡漠症 38 文献点滴 DSM IV TR制订的 “头部外伤导致的痴呆 (DDHT)”的诊断标准？ 对 20位接连 TBI患者进行研究，发现所有发生严重 TBI的评估对象 都有可能被诊断为痴呆 大约一半被诊断为痴呆的患者治疗后可以重返工作岗位 严重脑外伤引起的一系列症状可以包含多种认知功能障碍，但不 应该统称为 “痴呆 ”，建议使用 “严重神经认知功能紊乱 ”的名称 头部外伤所致痴呆： 明确的神经性认知综合征的模糊命名 39 共识小组由来自神经心理学、神经科学、心理学、行为医学、家庭医学、儿 科学、物理治疗和康复医学、听说训练、职业治疗法、护理、流行病学、生 物统计学等领域的专家和来自社会的普通公众组成小组。 31位各领域的专家 提供相关资料 Medline文献和大量参考书目。专家们提供文献相关摘要。还包括 TBI患者提 供的资料，卫生保健政策研究机构的循证实践中心以及国家创伤预防和控制 中心提供的报告。分析时科学证据优先于临床案例治疗经验 目 的 参加人员 证 据 旨在使生物医学研究人员和临床工作者们了解 NIH共识会议关于创伤性脑损伤 患者康复问题的讨论结果。提供了关于 TBI患者康复治疗有效措施的最新信息 和共识专家小组对此议题最终的结论和建议 美国国立卫生研究院 （ NIH） 共识会议 关于 TBI患者康复的声明 知识 园地 40 共识小组基于公开会议和科学文献提供的证据得出结论 起草共识草案并全体阅读通过后，分发给所有专家和与会者听取意见 就不同意见达成一致后发表修订后的共识 知识 园地 美国国立卫生研究院 （ NIH） 共识会议 关于 TBI患者康复的声明 共识制订过程 共识结论 创伤性脑损伤 (TBI)主要由交通事故、坠落、暴力攻击以及运动创伤造 成，男性发生率是女性的 2倍以上 每 10万人中大约有 100人发生 TBI， 发生率最高的人群： 15-24岁年龄 段、 75岁以上年龄段、 5岁及 5岁以下儿童 TBI可能导致患者的躯体、认知和社会心理功能上的终生损伤，但很 多轻型 TBI患者由于被忽视 TBI会带来巨额的医疗花费，目前尚缺少有效的治疗手段，因而预防 具有极其重要的意义 41 本次共识大会的目的在于对评价 TBI认知和行为障碍的康复治疗 研究结果相对有限，但仍有有效的证据支持对 TBI患者采用认知和行为 康复策略 有必要进行更大规模、设计更严密的临床试验 TBI发病机制和康复过程的深入了解可以带来新的治疗方法 应增加对 TBI研究的资助 TBI患者、家人以及