肺癌治疗进展大盘点ppt课件

2015年肺癌治疗进展大盘点 1 内容 EGFR-TKI联合化疗： ISCAN， JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼： C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼： LUX-Lung7 三代 TKI治疗 T790M耐药： AURA2 免疫治疗进展： Check Met 17 2 内容 EGFR-TKI联合化疗： ISCAN， JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼： C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼： LUX-Lung7 三代 TKI治疗 T790M耐药： AURA2 免疫治疗进展： Check Met 17， KEYNOTE-010 3 TKI联合化疗治疗模式的探索 EGFR突变晚期 NSCLC，一线 EGFR-TKI相比化疗可显著改善患者 ORR和 PFS。 以往研究显示，与 EGFR-TKI单药相比， TKI联合化疗对于 EGFR状态 未知人群或临床特征选择人群，未能带来进一步的临床获益。 4 TKI联合化疗治疗模式的探索 2013年 FASTACT-2研究的亚组分析显示，一线厄洛替尼联合 化疗可明显 改善 EGFR突变患者的 PFS和 OS。 无进展生存 (PFS) 总生存 (OS) GC+厄洛替尼组：中位 PFS 16.8月 GC+安慰剂组：中位 PFS 6.9月 , P60岁 72(56.3) 56(43.8) 71(55.5) 57(44.5) 143(55.9) 113(44.1) 0.900 100（ 67.6） 48（ 32.4） 43（ 39.8） 65（ 60.2） 143（ 55.9） 113（ 44.1） 10%的药物相关不良事件 Park K, et al. 2015 ESMO Asia. *1例 4级腹泻 *1例 4级 ALT升高 阿法替尼 (N=160) 吉非替尼 (N=159) 不良事件分类 全部 3级 全部 3级 腹泻 90.0 11.9 61.0 1.3 皮疹 88.8 9.4 81.1 3.1 口腔炎 64.4 4.4 23.9 - 甲沟炎 55.6 1.9 17.0 0.6 皮肤干燥 32.5 - 37.1 - 瘙痒 23.1 - 22.6 - 乏力 20.6 5.6 14.5 - 食欲减退 16.3 0.6 11.9 - 恶心 16.3 1.3 13.8 - 脱发 10.6 - 15.1 - 呕吐 10.6 - 3.8 0.6 ALT升高 9.4 - 23.9 7.5 AST升高 6.3 - 20.8 2.5 52 导致 1例患者终止治疗 的药物 相关不良事件 Park K, et al. 2015 ESMO Asia. *1例 4级腹泻 *1例 4级 ALT升高 n=5 n=2 n=5 n=3 n=4n=2 发生率 (%) 53 研究结论 阿法替尼较吉非替尼显著延长 EGFR突变 NSCLC患者的 PFS，各 个亚组的结果一致 阿法替尼显著改善缓解率和 TTF Del19和 L858R人群中都观察到疗效改善 OS数据不成熟 (目前 HR=0.87; 95%CI:0.66-1.15) 两组不良事件与既往经验相似，可管理且因不良事件导致的治疗 终止率都很低 LUX-Lung7确认了阿法替尼不可逆 ErbB阻断较吉非替尼的可逆 EGFR抑制在治疗 EGFR突变型 NSCLC患者有获益 Park K, et al. 2015 ESMO Asia. 54 内容 EGFR-TKI联合化疗： ISCAN， JMIT 吉非替尼 vs. 厄洛替尼： C-TONG0901 吉非替尼 vs. 阿法替尼： LUX-Lung7 三代 TKI治疗 T790M耐药： AURA2 免疫治疗进展： Check Met 17， KEYNOTE-010 55 MINI 16.08 AZD9291用于经治 T790M+的 NSCLC： AURA II期研究 Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.0856 AURA2：单臂、开放性 II期研究 主要终点： 评估 T790+的 NSCLC AZD9291疗效（ ORR） 关键入组标准： 年龄 18岁 (日本 20岁 ) 确认 EGFRm+ 至少有一个可重复评估病灶 PS： 0/1 脏器功能可接受 允许有稳定脑转移 不符合入组条件 既往 接受过 EGFR-TKI治 疗出现进展 或转移的患者 经中心确认 EGFRm+ 疾病进展时再次活检经中 心检测确认 T790M+ T790M+ (n=210) T790M- AZD9291 80mg,QD Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08 基线特征 (N=210例 ) 人口特征 总数 ， % 性别：男 /女 30/70 年龄：中位（范围），年 64(35-88) 种族：白种 /亚裔 /其他 34/6/3 吸烟状态：从不 /正在 /以前 76/1/23 病理：腺癌 /其他 96/4 PS评分： 0/1 40/60 脑转移 43 既往接受治疗的线数：中位（范围） 1(1-9) 中心检测 EGFR突变状态： T790M/Ex19del/L858R/其他 /仅 T790M 99/65/32/4/1 注：截止到 2015年 5月 1日 73.8%的患者仍在接受治疗 检测方法为组织 cobas 检测 Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08 独立中心评估抑瘤情况 Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08 所有病人相比最大病灶基线水平的的最大变化 确认的客观缓解率 总计 RR 71% 各预设亚组的 ORR Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08 总计 (n=199) 治疗亚组 二线 (n=63) 三线 (n=136) 种族 亚裔 (n=123) 非亚裔 (n-76) 研究开始前的突变状态 Ex19Del(n=129) L858R(n=63) 入组时脑转移 脑转移 (n=84) 非脑转移 (n=115) 研究开始前的最后治疗 EGFR-TKI 距开始 AZD9291治疗间期 30天 (n=106) 距开始 AZD9291治疗间期 30天 (n=44) 未接受 EGFR-TKI治疗 (n=49) DoR多西他赛 , n=12），标志 ”+”代表为截尾数据 ORR 74 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. 基于 2014年 12月数据库锁定； a. 研究者评估采用 RECIST v1.1标准，且须经过疗效确认。疾病进展后治疗被定义为患者接受的最后一次剂量发生在根据 RECIST v 1.1判 定为进展日期之后 Nivolumab组 28例患者 (21%)在根据 RECIST v1.1定义为疾病进展后仍然接受治疗。 9例 (7%)患者被观察到发生非常规获益 (没有被包括在 ORR中 ) Nivolumab治疗后肿瘤负荷变化 75 Nivolumab治疗的生存获益不依赖与 PD-L1的表达 83% 的患者 (225/272) 检测了 PD-L1的表达 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. 基于 2014年 12月数据库锁定 76 治疗安全性更新总结 nivolumab的中位剂量为 8 （范围， 1-56），多西他赛中位剂量为 3 (范围 , 129 ) 基于 2015年 6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药 30天内的报告事件。 a. Nivolumab没有 5级不良事件。 b. 1%患者有 ALT升高， AST升高，酯酶升高，肌无力，大肠炎，或皮疹， 2%患者有肺炎。 c. 外周神经病（ 3%）和疲劳（ 2%）是最经常报道的与停药有关的不良事件； d. ILD，肺出血和 脓 毒病 （各 1例） K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.77 治疗相关性不良反应（ 10% 患者） 基于 2015年 6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药 30天内的报告事件。 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.78 Nivolumab治疗相关性不良反 应出现时间 大多数 Nivolumab治疗相关的不良反应都出现在治疗的前 3-6个月 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01. 选择性不良事件：存在潜在免疫病因需要密切监控 /干预的不良事件 基于 2015年 6月数据库锁定。包括第一次给药和最后一次给药 30天内的报告事件。 在每个事件间隔，发生 1个事件的患者在每个类别里只会被计数 1次，但是有可能被分类到 1类别 79 结论 经治鳞状 NSCLC患者接受 nivolumab治疗，与多西他赛相比随着随 访时间的延长可获得持续的生存获益 -中位 OS： 9.2 vs 6.0个月（ HR0.62; P=0.0004） -18个月 OS： 28% vs 13% -18个月 PFS： 17% vs 2.7% Nivolumab的疗效不依赖 PD-L1的表达 Nivolumab较多西他赛在安全性上有优势，与以前结果一致 -大多数 Nivolumab治疗相关的不良反应都出现在治疗前 3-6个月 K. Reckamp , et al. 2015WCLC Oral 02.01.80 KEYNOTE-010： Pembrolizumab(MK-3475)对 比多西他赛治疗 PD-L1阳性的既往接受含铂化疗的 NSCLC Roy S. Herbst, et al. 2015 ESMO Asia, abstract LBA3 81 背景 1. Pembrolizumab(MK- 3475)是具有很强亲和 力的人源化 IgG4K单抗 ，通过抑制 PD-1来阻 断其与 PD-L1和 PD-L2 的作用 2. NEYNOTE-001：对于 PD-L1 TPS50%1的晚 期 NSCLC显示很好的 抗肿瘤活性和可控的安 全性 3. 已经被美国 FDA批准用 于治疗 PD-L1表达的既 往含铂化疗或 TKI治疗 失败的晚期 NSCLC TPS=tumor proportion score(例如，肿瘤细胞膜 PD-L1表达的比率 ) 1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28. Pembrolizumab的疗效与 PD-L1表达的相关性 1. 根据 KEYNOTE-001研究将 TPS 50%为临界值 2. PD-L1 IHC22C3 pharmDx(Dako) 技术被美国 FDA批准作为 Pembrolizumab的伴随诊断 1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28. KEYNOTE-010研究设计 晚期 NSCLC 一 线 化 疗 后 PD 无 脑转 移 ECOG PS 0-1 PD-L1 TPS 1% 无自身免疫系 统 疾病 无 ILD或需要系 统 的激素治 疗 的肺炎 分 层 因素： ECOG PS (0 vs 1) 地域 (东亚 vs 非 东亚 ) PD-L1状 态 (TPS 50% vs 1%-49%) R 1:1:1 Pembrolizumab 2mg/kg iv q3w 24个月 Pembrolizumab 10mg/kg iv q3w 24个月 多西他 赛 75mg/m2 q3w TPS 50%分层和 TPS 1%人群的研究终点 ： 主要终点： PFS和 OS 次要终点： ORR，缓解持续时间，安全性 ClinicalT,NCT01905657 既往治疗必须包括 2周期含铂化疗以上；接受 TKI治疗要求是 EGFR或 ALK突变的患者 在 KEYNOTE-001结果基础上加入了 441例患者入组 评估 在筛查评估期间用 IHC方法检测 (22C3抗 体 )PD-L1的表达 1 - 方案初期：档案记录的或新的组织样 本 - 修改：只允许新的组织样本，除外组 织活检样本 - 456例患者是凭档案记录的标本入组 进来 每 9周评估一次疗效 - 疗效的主要依据：独立评审按照 RECIST v1.1核实 - 治疗方法的主要依据：免疫相关疗效 评估 (irRC) 治疗结束后每 2个月进行随访 OS 1.Garon EB et al.N Engl J Med 2015;372:2018-28. 统计假设 在 TPS 50%组患者中观察 200例死 亡事件后进行最终分析 - 81%检验效能， OS的 HR预测 在 0.55，通过 Hochberg程序单 侧 a值 =0.00825 - 预计 550例全部人群的死亡事件， 80%检验效能，总体人群的 OS的 HR预测在 0.70 分析截至时间： 2015年 9月 30日 中位随访时间： 13.1个月 (范围在 5.7- 23.7个月 ) 2699例患者筛查 2222例 PD-L1状态明确 1475例 PD-L1 TPS 1% 1034例患者分组治疗 Pembrolizumab 2mg/kg q3w 345例分派到治疗组 339例接受治疗 Pembrolizumab 10mg/kg q3w 346例分派到治疗组 343例接受治疗 多西他赛 343例分派到治疗组 309例接受治疗 74例仍在治疗中 271例中断治疗 - 124例 PD - 34例不良事件 - 21例死亡 - 82例医生决定 - 5例撤回同意 - 5例其他 75例仍在治疗中 271例中断治疗 - 124例 PD - 32例不良事件 - 21例死亡 - 74例医生决定 - 10例撤回同意 - 8例其他 11例仍在治疗中 317例中断治疗 - 89例 PD - 47例不良事件 - 21例死亡 - 113例医生决定 - 45例撤回同意 - 2例其他 15例完成 b 66%患者 1% 28%患者 50% b患者接受多西他赛的最大剂量而终止治疗 基线特征 1 Pembro 2 q3w N=344 Pembro 10 q3w n=346 多西他赛 N=343 年龄，中位年 (范 围 ) 63 (29-82) 63 (20-88) 62 (33-82) 男性， % 62 62 61 种族， % 白种人 亚裔人 其他 72 21 7 72 21 7 73 21 6 ECOG PS， % 0 1 33 67 35 65 34 65 吸烟状态， % 偶尔 从 不 未知 81 18 1 82 17 1 78 20 2 PD-L1 TPS， % 50% 1-49% 40 60 44 56 44 56 基线特征 2 Pembro 2 q3w N=344 Pembro 10 q3w n=346 多西他 赛 N=343 组织类 型， % 鳞 癌 非 鳞 癌 其他 /未知 22 70 8 23 71 6 19 70 11 EGFR突 变 ， % 8 9 8 ALK重排， % 1 1 1 既往治 疗 ， % 辅 助治 疗 新 辅 助治 疗 治 疗线 数 (晚期 ) 1 2 2 1 71 27 2 1 68 20 1 0 69 22 研究结果 : OS (PD-L1 TPS 50%) 研究结果 : OS (PD-L1 TPS 1%) 研究结果 : OS 亚组分析 (PD-L1 TPS 50%) 研究结果 : PFS (PD-L1 TPS 50%, RECIST 1.1独立评审 ) 研究结果 : PFS (PD-L1 TPS 1%, RECIST 1.1独立评审 ) PD-L1 TPS 50% Pembro 2mg/kg N=139 Pembro 10mg/kg N=151 多西他 赛 N=152 ORR， %(95%CI) 30 (23-39) P0.0001 29 (22-37) P0.0001 8 (4-13) 研究结果： ORR (RECIST v1.1,中心评审 ) PD-L1 TPS 1% Pembro 2m