自身炎症性疾病ppt课件

自身炎症性疾病 2013-6-22 1 原发性免疫缺陷病 PID 由于先天因素 (多为遗传因素 )引起 免疫器官、免 疫活性细胞和免疫活性分子 等构成成分发生缺陷 ，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免 疫功能低下的一组临床综合征 2 联合免疫缺陷病 (combined T-cell and B-cell immunodeficiencies) 以抗体为主的缺陷病 (predominantly antibody deficiencies) 其他明确定义的免疫缺陷综合征 (other well defined immunodeficiency syndromes) 免疫调节失衡性疾病 (diseases of immune dysregulation) 吞噬细胞数量和 /或功能缺陷病 (congenital defects of phagocyte number, function, or both) 固有免疫缺陷病 (defects in innate immunity) 自身炎症性疾病 (autoinflammatory disorders, AIDs) 补体缺陷病 (complement deficiencies) PID分类 3 家族性地中海热 TNF-受体相关周期热综合征 高 IgD综合征 Muckle-Wells 综合征 家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系统性疾病 /慢性婴儿神经皮肤关节综合征 化脓性无菌性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征 Blau综合征 慢性反复多灶性骨髓炎和先天性红细胞性贫血 AIDs病种 4 免疫性疾病 自身免疫 (autoimmune) 机体 (B/T细胞 )对自身抗原产生的异常免疫反应 适应性免疫 (adaptive immunity)异常 自身炎症 (autoinflammation) 免疫反应介导的针对自身组织的炎症反应 固有免疫异常 多为单基因遗传性疾病 5 6 自身炎症性疾病 (autoinflammatory diseases, AIDs) 是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病 以反复发热、急性关节炎和急性期蛋白的增加为特征， 常伴有皮肤损害、肌痛和骨骼 /感觉神经的异常 炎症反应指标明显异常： 中性粒细胞增多、血沉增快、 C反应蛋白增高 1999年由 Dan Kastner首先提出 基于 2个发热综合征致病基因的发现 (FMF、 TRAPS) 由于基因诊断技术的进步，过去十年中多种自身炎症性 疾病被认识和发现 (全身性、器官特异性 ) 7 分类 遗传方式：单基因和多基因遗传 单基因遗传 多基因遗传 遗传性周期热综合征 FMF、 HIDS、 TRAPS CAPS(FCAS/MWS/CINCA) PAPA(化脓性无菌性关节炎 /脓皮病性痤疮 ) CRMO(慢性复发性多灶性骨髓炎 Syn) 儿童肉芽肿性关节炎 (PGA，如 Blau 综合征 ) 受体拮抗剂缺陷 (DIRA) JMP/NNS/JASL/CANDLE Still病 JIA全身型 痛风 Behcets病 Crohns病 8 分类 炎症复合体病 内源性： CAPS (FCAS/MWS/CINCA) 外源性： FMF、 HIDS、 PAPA 获得性：痛风、 II型糖尿病和 Schnitzler 综合征 受体拮抗剂缺陷 IL-1受体拮抗剂缺陷 (DIRA) IL-36受体拮抗剂缺陷 (DTTRA, 脓疱型银屑病 ) 蛋白酶体功能障碍综合征 JMP/NNS/JASL/CANDLE 炎症信号通路： 炎症复合体病、受体拮抗剂缺陷、蛋白酶体功能障碍综合征 9 周期热综合征 (periodic fever syndrome, PFS) 无热间歇期固定的 PFS PFAPA综合征 (Marshall综合征 ) 传统型 (periodic fever-aphthous stomatitis-pharyngitis-cervical adenitis) 周期性中性粒细胞减少症 (CN) 无热间歇期不固定的 PFS 高 IgD综合征 (HIDS) TNF受体 I相关性 PFS (TRAPS) Muckle-Wells 综合征 (MWS) 缺乏无热间歇期的 PFS 新生儿期多系统炎性疾病 10 周期热综合征 (periodic fever syndrome, PFS) 复发性和周期性发热 发热持续时间大多相同，从 28天到 24周 多系统炎症 (滑膜、浆膜和 /或眼、皮肤等炎症 ) 自限性 急性期蛋白升高，但查不到感染的病原 无症状间歇期可以完全正常 11 PFAPA 特征为周期性发热、口疮性口腔炎、咽炎、颈部 淋巴结炎 (首次发作多在 5岁以内 ) 可有中性粒细胞升高、血沉增快 诊断标准： 5岁以前开始的周期性发热 没有上呼吸道感染而出现以下至少一种体征 口腔溃疡、颈淋巴结炎、咽炎 除外周期性中性粒细胞减少 发作间歇期完全无症状 生长发育正常 12 周期性中性粒细胞减少症 因嗜中性弹性蛋白酶 (ELA-2)基因 (19p13.3) 突变所致 多为散发， 25% 为常染色体显性遗传 每隔 21天出现粒细胞减少症 ( 0.5x109/L)， 同时伴 45天发热 多在 1岁以内或幼儿期发病 可有口腔咽部炎症、皮肤感染、颈淋巴结 肿大 13 家族性地中海热 常染色体隐性遗传 MEF基因突变，编码 Pyrin (16p13.3) 10岁前发病，主要特征为发作性发热、腹痛、关节炎和 皮疹 可发生脾大、淀粉样变性 (肾脏多见 ) 秋水仙碱治疗有效 14 TRAPS 常染色体显性遗传 TNFRSF1A基因突变，编码 TNF受体 (55000Mr) (12p13.3) 20岁前发病，主要特征为反复发热、肌痛、腹痛、结膜 炎 可有高免疫球蛋白血症 (IgA明显升高， IgD轻度升高 ) 依那西普有效 15 CAPS Muckle-Wells 综合征 家族性寒冷诱发性自身炎症反应综合征 新生儿起病的多系统性疾病 /慢性婴儿神经皮肤关节综合征 常染色体显性遗传 CLAS1基因突变，编码 NALP3(1q44) 16 CAPS 发病年龄早 (2h10yr，平均 47天， 95% 在 6个月内 ) 共同特点：反复发作的发热、关节痛和荨麻疹，其中 荨麻疹 (100%) 最常见，其他症状有结膜炎、头痛、 多汗等 MWS 病人中 60% 存在进行性感觉神经性耳聋， 25% 可发生淀粉样变导致 CRF 麻疹 -耳聋 -淀粉样变综 合征 CINCA常于生后即发病，神经系统受累可出现无菌 性脑膜炎、大脑萎缩、抽搐、智力发育迟缓等，可见 肝、脾、淋巴结肿大 17 高 IgD综合征 常染色体隐性遗传，相关基因为甲羟戊酸酶 (MVK) 基因 (12q2.4) 多在婴儿期起病，发热持续 37天，无热间歇不一 致 (48周 ) 发热多伴有寒颤、头痛、呕吐、腹泻等症状 可有斑丘疹、淋巴结和肝脾肿大 持续性多克隆性血清 IgD升高，至少 1个月内 2次， 可达 1455300u/ml(正常 100) 确诊需测定 MVK活性 (528%) 18 PAPA 无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征 常染色体显性遗传 PSTPIP 1基因突变，编码 CD2结合蛋白 1(CD2BP 1) (15q24-25.1) 1997年 Lindor首次报道 表现为反复发作的关节及皮肤炎症 特别注意磺胺药过敏致骨髓抑制、注射部位脓肿 19 Blau综合征 常染色体显性遗传 CARD15基因突变，编码 NOD2 (16q12) 临床特征为肉芽肿性关节炎、眼睛葡萄膜炎和皮疹 与早发型结节病 (累及肺、淋巴结和眼睛 )统称为 “儿 童肉芽肿性关节炎 ” 20 ERMO/Majeed综合征 慢性复发性多灶性骨髓炎 (chronicrecurrent muhifocal osteomyelitis) 常染色体隐性遗传 LPIN 2 (脂质 2)基因突变 特征为新生儿发病的慢性、无菌性、多发性骨髓炎 好发于下肢长骨的干骺端， 其次为锁骨和脊柱 可伴有急性发热性嗜中性皮病 (Sweet综合征 ) 21 蛋白酶体功能障碍综合征 中条 -西村综合征 (Nakajo-Nishimura syndrome, NNS) 伴有脂肪萎缩的日本自身炎症综合征 (Japanese autoinflammatory syndrome with lipodystrophy, JASL) 关节挛缩 -肌肉萎缩 -贫血 -脂膜炎性脂肪萎缩综合征 (joint contractures, muscular atrophy, microcytic anemia, and panniculitis-associated lipodystrophy, JMP) 伴发热和脂肪萎缩慢性非典型嗜中性粒细胞皮病 (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, CANDLE) 22 蛋白酶体功能障碍综合征 23 + Three disorders caused by dominantly inherited abnormalities in cryopyrin (NLRP3):mutations in the cold autoinflammatory syndrome 1 gene (CIAS1) Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS), Muckle-Wells syndrome (MWS), neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID). * 24 发病机制 24 发病机制 25 发病机制 26 * 27 发病机制 27 28 起病年龄在 16岁以下 有一个或多个关节炎 关节炎症状至少 6周以上 原因不明 29 关节炎的定义 关节肿胀或关节腔积液 并伴有至少两项下列指征 活动受限 活动时疼痛或关节触痛 关节局部发热 幼年