肺癌免疫治疗进展ppt课件

1 肺癌免疫治疗 2 多样 精确 持久 最佳武器 3 Active immunotherapy Adoptive cell transfer immunotherapy IL-2 IFN IL-15 IL-21 Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine OX40 CD137 CD40 PD-1 CTLA-4 T cell cloning TCR or CAR genetic engineering 肿瘤免疫治疗方式 4 癌症抵御免疫 调节 抑制 检查点 5 CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断 Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519. Priming phase (lymph node) Effector phase (peripheral tissue) T-cell migration Dendritic cell T cell MHC TCR B7 CD28 CTLA-4 T cell Cancer cell MHCTCR PD-1 PD-L1 T cell Cancer cell Dendritic cell T cell B7 6 7 Slide 3 Presented By Marina Garassino at 2015 ASCO Annual Meeting 8 肿瘤药物的发展策略 新单药 二线治疗 一线治疗 辅助 /新辅助 新联合化疗 后线治疗 9 多西他赛 疗效恒定 BSC 厄罗厄罗 替尼替尼 多西他赛多西他赛 多西他赛多西他赛 +雷莫芦单雷莫芦单 抗抗 培美曲培美曲 赛赛 多西他赛多西他赛 + nintedanib Shepherd 2000 4.6 月月 7.5月月 1年生存率年生存率 37% Hanna 2004 8.3 月月 1年生存率年生存率 29.7% 7.9 月月 Shepherd 2003 4.7 月月 6.7 月月 Garon 2014 9.1 月月 9.7 月月 （非鳞癌（非鳞癌 ） 10.5 月月 Reck 2014 7.9 月（月（ 9月月 PD） 10.3 月（腺癌月（腺癌 ） 10.9 月月 12.6月月 肺癌的免疫治疗 肺癌的高频率体细胞突变可能导致其免疫原性增加 2 靶向于 PD-L1/PD-1通路的治疗将会改变肺癌的治疗 1经允许复制于 Macrillan Publishers Ltd Lawrence MS, et al. Nature: 2013; 499(7457) 214-218,copyright 2013 2Chen DS et al.CCR 2012 Alexander , et al. ASCO 2015Abstract 8010 不同肿瘤的体细胞突变频率 1 1000 100 0.1 10 1 0.01 N=22 20 52 134 26 23 81 227 91 57 121 13 63 214 11 394 219 20 49 231181 76 88 35 335 179 121 横纹肌肿瘤 尤因肉瘤 甲状腺肿瘤 体突变发生率 (/Mb) AML 成神经管细胞瘤 类癌 神经胶质瘤 前列腺癌 CLL 低分级胶质瘤 乳腺癌 胰腺癌 多发性骨髓瘤 肾透明细胞癌 肾乳头状癌 卵巢癌 多形性成 胶质细胞瘤 宫颈癌 DLBCL 头颈部肿瘤 结直肠癌 食管腺癌 胃癌 膀胱癌 肺腺癌 肺鳞癌 黑色素瘤 CT CA CG TC TA TG 11 抗 PD-1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤） Antibody Molecule Development Stage Nivolumab Fully human IgG4 Approved (US): advanced melanoma after previous therapy, advanced squamous NSCLC after CT Phase III multiple tumors (NSCLC, melanoma, RCC, HNSCC, GBM, gastric) Pembrolizumab Humanized IgG4 Approved (US): advanced melanoma after previous therapy Phase III multiple tumors (HNSCC, NSCLC, melanoma, bladder, gastric/GE) Pidilizumab Humanized IgG1 Phase II multiple tumors (pancreatic, CRC, RCC, prostate, CNS) AMP-224 Fc-PD-L2 fusion protein Phase I 12 抗 PD-L1 检查点抑制剂临床研发（实体瘤） Antibody Molecule Development Stage MEDI4736 (durvalumab) Engineered human IgG1 Phase III multiple tumors (NSCLC, HNSCC) MPDL3280A (atezolizumab) Engineered human IgG1 Phase III multiple tumors (NSCLC, bladder, RCC, TNBC) MSB0010718C (avelumab) Fully human IgG1 Phase III (NSCLC) 13 14 二线治疗 (非鳞癌 )晚期肺癌 #LBA 109 CheckMate 057（ NCT01673867）试验设计 n 主要研究终点： OS n 次要研究终点： - ORRb - PFSb - 安全性 - 根据肿瘤 PD-L1表达量进行疗效评估 - 生活质量 (LCSS) IIIB/IV期非鳞 NSCLC 可获取肿瘤标本用于 PD-L1检测 ECOG PS 0-1 既往 1次含铂双药治疗失败 允许既往接受维持治疗 a 允许 ALK易位或 EGFR突变已知的患者 既往接受 TKI治疗 N=582 Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W n=292 多西他赛 75 mg/m2 IV Q3W n=290 直至疾病进展 或不可耐受的 毒性反应 l 分层因素： - 既往是否接受维持治疗 - 接受全身治疗的次数 (二线 vs 三线 ) l 通过 Dako/BMS自动化 IHC分析仪进行 PD-L1表达量检测 - 经过充分验证其分析性能（敏感性、特异性、精密度、和稳 健性）完全符合预定的验收标准 a维持治疗包括培美曲塞、贝伐珠单抗、或厄洛替尼 b研究者根据 RECIST 1.1进行评估 Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LBA109 随机 1:1 15 主要终点 = 2.8 月 16 17 18 19 20 21 22 结论 n Nivolumab 是首个非鳞癌晚期肺癌复治改善生存期的 PD -1抑制剂 - 死亡风险下降 27%（ HR =0.73， P=0.0015） n Nivolumab显著提高 ORR（ P=0.0246） n PD-L1表达预测 Nivolumab疗效，至少 1%表达。 - 表达阳性患者生存期延长 1倍 - 无表达患者生存期无差异 - 表达阳性患者有效率提高 3倍 n 安全性比多西他赛好 23 CheckMate 017研究设计 二线治疗 晚期肺鳞癌 #8009 IIIB/ 期鳞癌 NSCLC 一线含铂双药化疗进展 ECOG PS 0 1 可获得治疗前肿瘤样本 分析 PD-L1表达 N=272 Nivolumab 3mg/kg IV Q2W 直至进展或不可耐受毒性反 应 N=135 多西他赛 75mg/m2 IV Q3W 直至进展或不可耐受毒性反 应 N=137 主要终点： OS 次要终点： ORR(研究者评估 ) PFS(研究者评估 ) PD-L1表达与疗效 的相关性 安全性 生活质量 (LCSS*) 按计划进行 OS中期分析 截止数据锁库 (2014.12.15日 )， 199例死亡事件报告 (最终分析时需发生 86死亡事件 ) 根据预设 OS中期分析，证实优效性界值为 P0.03 DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. R 1:1 分层因素：区域；一线紫杉醇的使用 * LCSS: Lung cancer symptom scale 24 主要终点 = 3.2 月 25 26 27 28 29 30 31 结论 n Nivolumab 是首个晚期肺鳞癌复治改善生存期的 PD-1抑制剂 - 死亡风险下降 41%（ HR =0.59， P=0.00025） - 1年生存率 42% v 24% - OS 9.2 v 6.0月 n Nivolumab显著提高 ORR （ P=0.0083） 、 PFS（ P=0.0004） n Nivolumab疗效与 PD-L1表达无关 n 安全性比多西他赛好 n 2015.3.4 FDA批准 Nivolumab为铂类化疗进展后治疗的适应 症 32 33 34 35 二 /三线治疗晚期 NSCLC #8010 36 37 38 39 40 41 42 43 结论 n POPLAR II随机研究表明生存期改善与 PD-L1表达有关 - OS HR=0.46 TC3或 IC3患者（高 PD-L1表达） - OS HR=1.12 TC0或 IC0患者（低 PD-L1表达），与多西他赛比较无获 益 - OS HR=0.77 ITT人群 - 中期数据随访小于 10个月 n 用 SP142的 IHC在 TC和 IC上检测 PD-L1 敏感性和特异性高，是 atezolizumab治疗 NSCLC的预测分子标志 n atezolizumab耐受性良好，与以往研究一致，明显优于化疗 n 未来研发 - 一项 atezolizumab二、三线治疗的随机 III期研究正在进行中（ OAK,NCT01846416） - Ib期 atezolizumab+化疗 ORR 67%（未经选择患者、且耐受良好） - 化疗联合 atezolizumab多中心 III期临床研究 44 45 KEYNOTE-021 Chhort D #8011 Ib期 二线 Pembrolizumab+Ipilimumab n N=18 腺癌 10 鳞癌 4 NOS 4 既往 1L 5 2L 9 3L 4 EGFRm 3 ALK+ 0 n Pembro 2mg/kg+ipili 1mg/kg 无 DLT， 17%G3-4 Aes n 1CR,ORR 39% 扩展至 32例 46 SCLC 47 KEYNOTE-028 #7502 Ib期 Pembrolizumab in ES-SCLC n SCLC 标准治疗失败 PD-L1 阳性 Pembro 10mg/kg iv q2w n 筛选 157例， PD-L1 阳性 42例（ 28.6%） 入组 20例 n ECOG-PS 0-1, SD脑转移 2例 , SCLC 19例 ,NEC 1例 n ORR 35%, PR 7例 ,SD 1例 ,PD 9例 n 正在进行研究： NCT02359019 标准化疗后 Pembro维持的 II 期研究 NCT02402920 Pembro+RT+联合化疗的 I期 研究 48 CheckMate 032 #7503 I/II 期 NivolumabIpilimumab 复发 SCLC n SCLC 一个化疗方案失败 非选择 PD-L1表达 n 治疗相关 AE Nivo 53%/15%(G3-4) Nivo+Ipi 77%/34%(G3-4) 49 讨 论 n 抗 PD-1/DP-L1免疫治疗范围？ Clinical Science Symposium Immunotherapy for Every Patient: Check Your Enthusiasm n 抗 PD-1/DP-L1免疫治疗是否要富集人群？ 可否预 测疗效 n 抗 PD-1/DP-L1免疫治疗在肺癌治疗的作用及未来方向 50 抗 PD-1/DP-L1免疫治疗 囊括所有肿瘤？ n PD-1通路阻滞：癌症治疗的共性（ common denominator ） Suzanne L. Toplian n 多数肿瘤有效： - 黑瘤（ 17-40%） 肺癌（ 10-30%）肾癌（ 12-29%）膀胱癌（ 25%） 卵巢癌（ 6- 23%）头颈部癌（ 14-20%）霍奇金淋巴瘤（ 87%）、胃癌、乳腺癌、间皮瘤等等 n 突变负荷（ mutation burden）与免疫反应 - 数据显示一个突变负荷数值阈，与有效免疫反应相关 - 黑瘤 Ipi 100， NSCLC 178 - CRC MSI-H患者 n 假说 突变负荷与免疫反应 - 潜在机理：肽类的氨基酸突变导致肿瘤新抗原决定族 - 肽与 MHC结合或与 TCR结合的亲和力增加 免疫系统识别新抗原决定族 - 随机突变可产生数百新抗原决定族，每个都是可能的靶点 51 PD-L1表达（ TC/IC）或其他可预测疗效？ n CheckMate 057 腺癌 可预测 吸烟 92% n CheckMate 017 鳞癌 不可预测 吸烟 79.5%， EGFR/ALK 17.5% 原因 - 鳞癌 v 腺上皮 免疫系统差异？ 免疫状态或免疫微环境差异？ 肿瘤周围免疫浸润不同？ 免疫负荷差异？ n POPLAR 肿瘤细胞内在表达（ TC）和肿瘤浸润免疫细胞（ IC） 可预测 n 异质性、活检与治疗的间隙、原发与转移灶 n IHC方法 抗体与染色 n cut off值 定义（表达细胞类型，表达部位：细胞表面、细胞 内、基质，强度）、百分比（ 1%、 5%、 10%、 50%），分布 52 PD-L1表达以及 PD-1/PD-L1抑制剂在 NSCLC中的疗效 Justin FG, et al. 2015 ASCO 8012. 1.Garon EB, et al.N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28.; 2.Herbst RS, et al. Nature.2014 Nov 27.575(7528):563-7.; 3.Gettinger SN, et al. J Clin Oncol.2015.Apr 20.pii: JCO.2014.58.3708.; 4.Brahmer JR, et al.J Clin Oncol.32.5s.2014(suppl. Abstr 8021).; Pembrolizumab MPDL3280A MEDI4736Nivolumab ORR PS=评分比例 IC=免疫细胞 *Cut-off值未报道 抗体 22C3(Dako) SP142(Ventana) 18-8(Dako) SP263(Ventana) 评分 PS 肿瘤细胞 免疫细胞 IC 肿瘤细胞 肿瘤细胞 PD-L1+ （ PS50% ） PD-L1+ （ PS1-49% ） PD-L1-(PS1% ） 所有患者 所有患者 所有患者 所有患者PD-L1(-) * PD-L1(+) * IHC 3+IHC 2+IHC 1+IHC 0 PD-L1+ （ PS5% ） PD-L1-(PS 5% ） 53 54 55 56 57 抗 PD-1/DP-L1