FDA验证体系达标培训ppt课件

“ 中国制药企业 FDA验证体系达标培训 ” FDA验证体系达标培训 1 目 录 n 第一章 21 CFR211 对验证的控制及要求 n 第二章 Q7A对验证的控制及要求 n 第三章 从 FDA现场检查要求及警告信了解验证达 标 要求 n 第四章 验证概论 n 第五章 公共设施和设备验证专题 n 第六章 设备清洁验证 n 第七章 工艺验证 2 n第一章 21 CFR211对公共 设施与设备的控制及要求 3 第一部分 CFR 211对厂房 设施的控制与要求 211.42 厂房设施的设计与构造特征 211.44 照明 211.46 通风、空气过滤、空气加热与冷却 211.48 管件 211.50 污水和废弃物 211.52 清洁和盥洗设施 211.56 环境卫生 4 厂房设施的设计与构造特征 1 厂房设施 1.1 厂房设施的面积、构造与地理位置能够有效地防止污染和交叉污染。 其 易于清 洁 、保养、适合操作； 1.2 生产车间有足够空间来安装设备和放置物料，避免不同类型的药品容器 、标签、中间体或药品等相互混放，防止污染； 1.3 物料流向设计合理，防止污染 1.4 生产应在明确规定且大小适宜的操作间内进行。操作间按规定各自分隔 开，以防污染。 1.5 青霉素的生产操作设施应与其它人用药品的生产操作设施分开； 5 生产车间的照明设施 2 生产车间的照明设施 2.1所有生产区均须有充足的照明设施 2.2控制区照明光源宜采用荧光灯 2.3控制区的照度不抵于 300Lx 2.4控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊 6 通风、空气过滤、空气加热与 冷却 3 通风、空气过滤、空气加热与冷却 3.1 提供足够的通风。 3.2 提供足能控制空气正压、微生物、尘埃、湿度和温度 的设备，适应药品生产、加工和贮存之需要。 3.3 空气过滤系统，包括预过滤器和微粒物质空气过滤器 。空气经过滤才送至生产区，如果空气是再循环到生产 区，应测量尘埃含量，控制从生产区带来的尘埃。在生 产中发生空气污染的区域，应采用适宜的排气系统或其 他系统，控制污染。 3.4 生产青霉素的空调系统应与生产其它人用药品区完全 分开。 7 管 件 n 4 管件 n 4.1饮用水应在持续正压下，在对药品无污染的 管道系统内供应。饮用水应符合环境保护机构制 订的 “基本饮用水条例 ”标准 (40 CFR l4l部分 )。 不符合该标准的水 ,不许进入水系统。 n 4.2 排水设备应有足够的大小，在直接连接排水 管之处应安装能防止虹吸倒流的气闸设备或其他 机械装置。 43 FR 45077， 1978年 9月 29日 ，修正于 48 FR 11426,1983年 3月 18日 。 8 清洁和盥洗设施 5 应提供充分的清洁设施，包括热、冷水 , 肥皂或清洁剂 、烘手器、一次性毛巾。 盥洗设施易于接近生产区域 。 9 环境卫生 6 环境卫生 6.1生产区外环境。地理位置无严重的污染 源，风向。 6.2生产区环境卫生。 10 维护 n 用于药品生产的任何厂房都应维护在良好 的状态。 11 第二部分 CFR 211对制药 设备控制与要求 n 211.63设备设计、制造及安装位置 n 211.68自动化设备、机械化设备和电子 设备 n 211.72过滤设备 n 211.67设备清洁与保养 12 设备设计、制造及安装位置 1 设备设计、制造及安装位置 1.1 药品生产、加工、包装或贮存设备设计合理，大小适当。 1.2布置合理，便于操作、清洁和保养 1.3设备表面与各种成分、中间体或药品接触，不产生化学反应和吸附 作用。保证药品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度不变 。 1.4润滑剂、冷却剂等不能进入设备里，与成分，药品容器、封口物品 、中间体或药品接触。 13 自动化设备、机械化设备和 电子设备 2 自动化设备、机械化设备和电子设备 2.1用于药品生产、加工、包装和贮存的自动化、 机械化或电子设备，包括计算机或其他类型的 设备。 必须按照书面规程周期地进行校验和检 查，确保其性能。并保存其校验和检查记录。 14 自动化设备、机械化设备 和电子设备 n 2.2应对计算机或相关的系统进行适当的控制 ， 以确保主生产和控制记录或其他记录的变更只 能由经授权的人员进行。向计算机或有关系统 输入或从中输出的各种数据、其他记录或资料 ，应核查其准确性。 校证的次数、周期应根据 计算机或相关的系统的复杂性和可靠性确定。 输入计算机或有关系统内的档案资料，除由计 算机或其它自动化计算消除的实验室分析计算 过程外，应保留备份文件。此时 应该保持该程 序的书面记录和验证数据。 15 自动化设备、机械化设备 和电子设备 n 2.3应该保存硬拷贝或其它方式如：副本 、磁带、缩影胶片，以保证备份数据的准 确性和完整性，保证其不受系统变更、误 删除、丢失的影响。 16 过滤设备 3 过滤设备 n 3.1人用注射剂生产中使用的液体过滤器不得脱落纤维 。 除迫不得以，不在生产中使用释放纤维物的过滤设 备； n 3.2,如果必须使用脱落纤维的过滤器，那么必须另用 0.22微米的不脱落纤维的滤膜终端过滤 . （如实际生产 条件限制，可用 0.45微米），以降低注射剂内微粒数量 ； n 3.3使用含石棉的过滤器，不论最后用或不用特殊非释 放纤维过滤器，都要根据 FDA有关部门提供的，关于该 非释放纤维过滤器会或可能损害注射剂的安全性和有效 性的证据而定。 17 清洁与保养 4 设备清洁与保养 4.1 必须按照一定时间间隔，对设备与工具进行 清洁、保养和消毒，防止出现故障与污染，影 响药品的安全性、均一性、效价或含量、质量 或纯度； 4.2 制 订药 品生 产 、加工、包装或 贮 存 设备 (包 括用具 )的清 洁 和保养 书 面程序 ,并 执 行。 这 些 程序 应 包括，但不一定限于以下内容 ； 4.3 应保留保养、清洁、消毒的记录。按 211180 及 211182 的说明检查 18 设备清洗及使用记录 n 211.182设备清洗及使用记录 n 应建立主要设备的清洁、维修、使用记录（除 正常运转时的润滑和调整），内容包括有日期 、时间、产品、批号。如果设备不必需提供单 独的使用记录，设备的清洗、维修、使用记录 可作为批记录的一部分。设备的清洁、维修、 使用、检查人应当签字。 19 自由提问与解答时间 时间 20分钟 20 思 考 题 1.在厂房设计与建筑的条款中，是否涉及由于不 生产药品的邻近单位、邻近公司制造的区域性 危害？ 2. 第 4.1章节部分 “ 足够保护 ” 与第 4.2章节的 “ 足够过滤 ” 是什么意思？如何理解？ 3.生产过程控制与检测的非关键仪器仪表需要校 验吗？ 21 第二章 Q7A对厂房设施与设备控制 及要求 n Q7A对厂房设施控制与要求 n Q7A对制药设备控制与要求 22 第一部分 Q7A对公共设施控制及要求 n Q7A对公共设施的控制与要求 设计与结构 公用设施 水 生产区控制 照明设施 污水与废弃物 维护与保养 23 设计与结构 1 设计与结构 1.1用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址 、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定 类型和阶段的生产操作。 1.2 厂房和设施应有足够空间，以便有序地放置设 备和物料，防止混淆和污染。 1.3 自身能对物料提供足够保护的设备 (如关闭的或 封闭的系统 )，可以在户外放置。 24 设计与结构 1.4 通过厂房设施的物流和人流的设计应当能防 止混杂或污染。 1.5 人员活动应当有指定区域或其它控制系统 1.6 应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这 些盥洗设施应当装有冷热水 (视情况而定 )、肥 皂或洗涤剂，干手机或一次性毛巾。 1.7 实验室区域 /操作通常应当与生产区隔离。有 些实验室区域，特别是用于中间控制的，可以 位于生产区内，只要不互相影响 25 公用设施 2 公用设施 2.1对产品质量会有影响的所有公用设施 (如蒸汽 ，气体，压缩空气和加热，通风及空调 ) 都应当 确认合格，并进行适当监控，在超出限度时应 当采取相应措施。应当有这些公用设施的系统 图。 2.2 应当根据情况，提供足够的通风、空气过滤和 排气系统。这些系统应当根据相应的生产阶段 ，设计和建造成将污染和交叉污染降至最低限 度，并包括控制气压、微生物 (如果适用 )、灰尘 、湿度和温度的设备。 26 公用设施 2.3 如果空气再循环到生产区域，应当采取适当的 措施控制污染和交叉污染的风险。 2.4 永久性安装的管道应当有适宜的标识。这可以 通过标识每根管道、提供证明文件、计算机控 制系统，或其它替代方法来达到。管道的安装 处应当防止污染中间体或原料药。 2.5 排水沟应当有足够的尺寸，而且应当根据情况 装有气闸或适当的装置，防止发生虹吸反流。 27 水 3 水 3.1原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途 ； 3.2 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生 组织 (WHO)的饮用水质量指南； 3.3 如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严 格的化学和 /或微生物水质规格标准，应当制定合适的 物理 /化学特性、微生物总数、控制菌和 /或内毒素的规 格标准； 28 水 3 水（续） 3.4 在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处 理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的动 作限度来监测。 3.5 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该 原料药适用于进一步加工生产无菌药品 (医疗用 品 )时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微 生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制 。 29 专属生产区控制 4 专属生产区控制 4.1在高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产中，应当使用专用 的生产区，包括设施、空气处理设备和 /或工艺设备。 4.2 当涉及具有感染性、高药理活性或毒性的物料时，也应当考虑专用 的生产区，除非已建立并维持一套经过验证的灭活和 /或清洗程序。 4.3 应当建立并实施相应的措施，防止由于在各专用区域间流动的人员 和物料而造成的交叉污染。 4.4 剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动 (包括称重 、碾磨或包装 )都不应当使用生产原料药所使用的厂房和 /或设备。 这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。 30 照明设施 5 照明设施 5.1所有生产区均须有充足的照明设施 5.2控制区照明光源宜采用荧光灯 5.3控制区的照度不抵于 300Lx 5.4控制区的照明灯具宜明装，但不宜悬吊 31 污水与废弃物 6 污水与废弃物 6.1进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃 圾和其他废物 (如生产中的固态、液态或 气态的副产物 ) 应当安全、及时、卫生地 处理。 6.3废物的容器和 /或管道应当显著地标明。 32 厂房设施的维护与保养 7 厂房设施的维护与保养 7.1生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、 维修并保持清洁。 7.2 应当制订书面程序来分配卫生工作的职责，并 描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方法 、设备和材料。 7.3 必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀 真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面 程序，以避免对设备、原料、包装 /标签、中间 体和原料药的污染。 33 自由提问与解答时间 时间 20分钟 34 第二部分 Q7A对设备控制与要求 设备 的 设计 、构造及安装 设备 管理与使用 设备 的清 洁 与 维护 保养 仪 器 仪 表的校 验 计 算机控制系 统 35 设备的设计、构造及安装 1 设备的设计、构造及安装 1.1 中间体和原料药生产中使用的设备应当合 理的设计，满足生产需要 1.2 设备的构造与原料、中间体或原料药接触表 面不会改变中间体和原料药的质量，而使其 不符合法定的或其它既定的规格标准。 1.3 安装适宜于其使用、清洁、消毒 (根据情况 而定 )和保养的位置。 36 Q7A对制 药 设备控制与要求 2 设备管理与使用 2.1 建立设备档案。应当保存一套现在的设备和关 键装置的图纸 (如测试设备和公用系统 )； 2.2 设备应当只在确认的操作范围内运行； 2.3 中间体或原料药生产过程中使用的主要设备 (如反 应釜、贮存容器 )和永久性安装的工艺管道，应当 作适当的识别标志； 37 Q7A对制 药 设备控制与要求 2.4 设备运转所需的润滑剂、加热液或冷却剂， 等物质，不应当与中间体或原料药接触，以免 影响其质量，导致其不符合法定的或其它已规 定的标准。任何违背该规定的情况都应当进行 评估，以确保对该物质效果的适用性没有有害 的影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂 和油类； 2.5 应当尽量使用带盖的或密闭的设备。若使用 开放设备或设备被打开时，应当采取适当的预 防措施，将污染的风险降至最小； 38 Q7A对制 药 设备控制与要求 3 设备的清洁（灭菌）与维护保养 3.1应当制订设备预防性清洁与维护保养计划与操作的 SOP( 包括职责的分配 ) ； 3.2 应当制订设备清洗及随后放行准予用于中间体和原料药 生产的书面程序。清洁程序应当尽量详细，使操作者能 对各类设备进行可重复的、有效的清洗； 3.3清洁 SOP程序文件； 39 Q7A对制 药 设备控制与要求 3.4 设备和用具适当时候应当进行消毒或灭菌，以 防止污染或遗留物质影响中间体或原料药的质量 导致其不符合法定的或其它已规定的规格标准； 3.5 若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生 产，或连续批号的集中生产，应当在适宜的时间 间隔对设备进行清洗，以防污染物（如降解物或 达到有害程度的微生物 )的积累和夹带； 3.6 非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁， 以防止交叉污染； 40 Q7A对制 药 设备控制与要求 3.7 对残留物的可接受限量、清洗程序和清 洁剂的选择应当规定并说明理由； 3.8 设备内容物及其清洁状况应当用合适的 方法标明。 41 Q7A对制 药 设备控制与要求 4 仪器仪表的校验 4.1 用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、 测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定 的计划周期进行校验。 4.2 如果可能的话，应当用可追溯到已检定的标准 的标准来进行设备校验。 4.3 校验记录应当加以保存。 42 Q7A对制 药 设备控制与要求 4.4应当知道并可证实关键设备当前校验状态。 4.5 不应当使用不符合校验标准的仪器。 4.6 应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差 ，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用 该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响 。 43 Q7A对制 药 设备控制与要求 5 计算机控制系统 5.1 应当有计算机系统操作和维护的书面 SOP 5.2 对计算机化系统所做的变更应当按照变更 SOP进行，并应当经过正式批准并做验证 5.3 所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬 件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。这 些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。 44 Q7A对制 药 设备控制与要求 5 计算机控制系统 5.4 如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失， 则应当提供备份系统。所有计算机化的系统都应当有 数据保护措施。 5.5 手工输入关键性数据时，应当复核输入数据的准 确性。这可由第二位操作人员或系统本身来进行。 5.6 计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许 可存取或改动数据。应当有防止数据丢失 (如系统关 闭而数据未捕获 )的控制。任何数据的更改、上一次 输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。 45 Q7A对制 药 设备控制与要求 5 计算机控制系统 5.7 与 GMP相关的 计 算机化系 统应 当 验证 ，适当 的安装和操作确 认应 当能 证 明 计 算机硬件和 软 件适合于 执 行指定的任 务 。 验证 的深度和 广度取决于 计 算机 应 用的差异性、复 杂 性和 关 键 性。 5.8 经证 明合格的商用 软 件不需要 进 行相同水 平的 测试 。如果 现 行系 统 在安装 时 没有 进 行 验证 ，有合适的文件 证 明 时 可 进 行回 顾 性 验 证 。 5.9 除 计 算机系 统 外，数据可以用第二种方式 记录 46 自由提问与解答时间 时间 20分钟 47 第三章 从 FDA现场审计及警告信了 解公共设施与设备验证达标 要求 48 FDA检查员手册与相关指南 检查员手册 1. FDA检查员指导手册 7356.002：药品生产检查程序 (六大系统检查法 ,选用于原料药与制剂 )； 2. FDA检查员指导手册 7356.OO2A： 无菌药品工艺检查； 3. FDA检查员指导手册 7356.002F： 原料药生产检查； 相关指南 1. 厂房设施检查验收指南 2.无菌工艺生产的无菌药品 3. 490.100制剂和 API工艺验证要求 49 系统性检查计划 n 对原料药及制剂生产的系统性检查由以下 方面构成 : a)厂房设施及其维护 b)设备确认（安装和运行）；设备校正和预防性维护 ；清洁和清洁方法的验证。性能确认是工艺验证检 查的一部分，它评估工艺是在该系统范围内进行； c)空调系统，压缩空气，蒸气和水系统等公用设施。 见 CGMP规定， 21 CFR 211分录 B, C,D和 J。 50 系统性检查范围 n 该企业应该有书面并经过批准的程序和由其 产生的文件。 n 要尽可能通过随时随地的观察、评估该企业 是否始终执行这些书面程序。 n 这些观察并不仅限于制剂，还可以包括原料 和中间产品。 51 系统性检查范围 n 这些观察能够揭示出不仅在这一系统存在 的缺陷而且能够揭示出其它系统也同样存 在的缺陷，这就为扩展检查范围提供了理 由。 n 当该系统被选为质量系统检查范围的补充 时，下面所列的所有方面均应覆盖到，当 然，依据检查发现该范围的深度可以 不同 。 52 公共 设施 n 公共 设施 a.清洁和维护 b.公共设施布局图和 防止交叉污染的空气处理系统（如，青 霉素， 内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等） c.生产中防止污染和混淆的特殊区域。 d.通用的空气处理系统 53 公共 设施 e.对建筑物实施改变的控制系统 f.照明，饮用水，洗浴和卫生设施，下水道 和废物处理 g.建筑物消毒，灭鼠剂，杀菌剂，杀虫剂， 清洁和消毒剂的使用。 54 设 备 n 设备 a.设备的安装和运行确认 b.设备设计，容量，位置的适宜性。 c.设备表面不应有反应性，释放性，或吸附 性。 d.设备运行所需物质的适当使用（润滑油， 冷冻剂，冷却剂等），接触产品 /容器 /等 。 e.清洁程序和清洁验证 55 设 备 n f.采取控制措施以防止污染，特别是 防止任何杀虫剂或任何毒性物质，或 其他药物 /非药用化合物的污染。 n g.诸如冰箱和冷库等储藏设备的确认 ，校正和维护，以保证标准品，原料 ，试剂等，储存在正确的温度。 n h.设备确认，校正和维护，包括计算 机确认 /验证和安全。 56 设 备 i.设备变更控制系统。 j.设备标识的实行 k.任何非预期性偏差的文件性调查 57 法律性 /行政性策略 n 所检查的系统内表明有严重的缺陷和 / 或缺陷的趋势的证据足够表明该系统 的失控，并也可以促使地区分局考虑 发出警告信或其它执法行动。 n 当考虑采取何种行动时，初始决定应 基于问题的严重程度和 /或问题的发生 频率。如： 58 法律性 /行政性策略 1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物 或其它药用化合物污染；或有明显的 污染可能，有明显的污染途径，诸如 空气传播或通过不清洁的设备。 2) 对非专用设备没有进行清洁程序验证 。对专用设备缺少表明清洁效果的证 据。 59 法律性 /行政性策略 3) 没有对偏差进行调查的文件记录。 4) 没有建立和遵守设备变更控制系统 5) 没有对设备，包括计算机，进行确 认 60 原料药检查中应检查的各种标题 检查： 1 建筑与设施： -污染和交叉污染控制 - 水系统和工艺用水对其预期的用途是否 适宜（即，是用于早期步骤，还是用 于 API工艺后期的纯化精制步骤）。 -无菌 /灭菌工艺，如果适用 (见 CP 7356.002A) 61 设备 -多用途设备 -清洁和使用日志 -位于室外的设备 -受保护的环境 -接触产品的表面清洁，包括设备清洁 方法验证 62 检查n 在检查中，以下这些发现是扩大检查范围的充分理由： a.由于 API工艺或生产线的改变，产生了轻 的交叉污染的可能。包括在同一设备和 /或 设施内加工数种治疗作用不同的 API b.新技术，新设备，或新设施的运用 c. 在 DMF或申请中没有引用的，最近在起始 原料，中间体，设备，设施，支持系统，加 工步骤，包装材料，和计算机软件方面的变 更 63 滤器验证 n 滤器验证 企业或供应商将每种滤器与生产中会 遇到的产品组合进行物理和化学挑战性 试验以验证滤器 -产品的相容性（如果该 试验是由外面单位进行的，报告其名称 和地址）。概述试验结果或附上文件。 该测试的条件尽可能复制实际使用 条件 64 滤器验证 跟踪对一种用于给定的工艺和产品的专用 滤器的验证，该企业将该验证发现延伸至有 着相似的性质和工艺条件的相关产品吗？如 果是，是否将这种延伸的理由文件化 微生物挑战试验 a.使用了最差状况下才能有的微生物了吗？ b.挑战试验是否包括： 流速，压力，体积； 65 滤器验证 n 微生物挑战试验 液体的性质，包括 pH,离子的浓度，表面张 力。对要过滤的溶液有一个表面张力（厘泊 ）的限值吗？如果适用的话，该企业决定在 已延长时间的情况下确定了粘度提高的效果 时间，进行了最差状况的验证 .例如，该企 业正在进行连续性的配制 /灌装 /封口操作并 在使用已延长使用时间的滤器。 66 注射用水检查 n 注射用水 企业的原水 简要描述在认为可以用于生产之前对原水所进行的处理 。 什么样的水可用于： a.原料的混合 b. 非产品接触面 c.容器及封口材料的清洗 d.容器及封口材料的最终淋洗 e.产品接触面的最终淋洗 f.用于生产无菌药品的水 67 注射用水检查 用什么样的工艺制备注射用水 /无菌注射用水 如制备的是蒸馏水，简要描述生产，输送和 储存系统和温度 简要描述对注射用水系统的热原 /微生物控制 。 该企业是否有书面程序详细规定所使用的各 种水的指标和监测计划 68 注射用水检查 检查所抽取批次的药品生产前两个月和生产 后一个月的工艺用水取样检测结果，是否合 格？（如果不合格，描述差距及该企业的反 应） 自上次检查后工艺用水系统有任何变化；有 无对这些变化进行评估以确定是否需要重新 验证 69 自由提问与解答时间 时间 20分钟 70 第四章：验证概论 71 第四章：验证概论 n 验证的概念 n 企业实施验证的原则和要求 n 验证组织机构的建立与职能 n 验证的分类 n 验证主计划 n 安装确认 n 运行确认 n 性能确认 72 验证的概念 验证就是建立一套文件化的系统，高度确保某具 体的生产过程能够始终如一的生产出符合预定标 准和质量的产品。其主要包括如下内容 ： 73 验证的概念 验证的概念 设计确认 (DQ)： 是对提议的设施、设备或系统 适用于预期的目的的一种成文的确认。 安装确认 (IQ)： 对安装好的和调整过的设备或 系统符合已批准的设计、制造商建的议和 /或用 户的要求的成文的确认。 74 验证的概念 验证的概念 运行确认 (OQ)： 对安装好的和调整过的设备 或系统能在整个预期的操作范围内 按要求运 行的成文的确认。 性能确认 (PQ)： 是对设备及其辅助系统在相 互连接后，能根据已 获准的工艺方法和质量规格 有效地、重现地进行运转的成文的确认 75 企业实施验证的原则和要求 n 验证是 GMP的重要组成部分，应该按照预定的 方案进行验证 n 应有书面的验证方案，总结，概述和验证结 果，并予以存档。 n 生产工艺和规程 /方法的确立应以验证结果为 基础，并需定期进行再验证，以确保达到预 期结果。 n 验证的范围和细节主要取决于相关设备的复 杂性和设备中影响最终产品质量的主要方面 。 76 验证的分类 验证的分类 n 前验证 （ Prospective Validation)是指投入使用前必 须完成并达到设定要求的验证。 如：葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装 系统的在线灭菌程序 n 同步验证（ Concurrent Validation)指在工艺常规运行 的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数 据来确立文件的依据，以证明某过程达到预计的要求的 活动。 如：水系统和空调净化系统 77 验证的分类 验证的分类 n 回顾性验证（ Retrospective Validation) 是指通 过对大量的历史数据进行回顾分析来证明某一 过程是否受控。 如：比较稳定的工艺验证 n 再验证（ Revalidation)是指一项工艺、系统或设 备或一种原材料经过验证并在使用一段时间后 ，旨在来证实其 “验证状态 ”没有发生漂移而进行 的活动。 n 如：计量器具的校验、定期的再验证。 78 验证组织机构的建立与职能 n 组织机构是管理的主体，企业应根据具体情况及验证的 实际需要来确定适当的组织机构。 n 验证专职管理机构的职能一般包括： 有关验证管理及操作规程的制定和修订 变更计划的审核 日常验证计划、验证方案的制订和监督实施 日常验证活动的组织、协调 参加企业新建项目和改建项目的验证以及新产品生产工艺验证 验证的文档管理 79 验证主计划 验证主计划 是指导一个项目或某个新建 工厂进行验证的纲领性文件，主计划包括如 下内容： n 简要描述 厂房及平面布局，空调净化系统，冷冻站， 变 电房 制药用水系统，工艺用气体系统 生产系统描述及简要的流程图 主要设备布局 n 验证的目标及合格标准 n 组织机构及其职责 80 验证主计划 验证主计划 n 验证的原则和要求，包括对 IQ、 OQ、 PQ等一般验 证活动的概述和验证文件的管理、偏差和缺陷的 处理原则 n 验证的范围，结合图文对项目的各个需验证的系 统及相关的验证项目作出原则性的说明 n 相关文件，列出项目验证活动中所涉及的相关文 件 n 验证进度计划 n 附录，附一些相关的图表 81 验证内容 安装确认（ IQ） n IQ测试的执行和文件记录是为了确保生产过程 所用的设备（如机器和测量仪器）是恰当选择 、正确安装、根据设立的标准工作的。 我们是否得到了符合我们设计要求的安装？ 安装是否正确并且安全？ 安装是否符合公司的质量系统？ 82 安装确认（ IQ） n 安装确认适用于： 关键生产设备 关键药用辅助设施（水、气、汽等） 接触产品或主要辅助设施的输送管道或容器 高效过滤器和其他的环境调节系统 生产房间和洁净房间 产品和材料储存区 n GMP不要求下列进行 IQ： n 生活使用设备（生活用汽，饮用水等） n 非关键生产设备（升降机，叉式升降机等） 83 运行确认（ OQ） n 运行确认就是提供文件证明通过一系列的测试，工艺设 备和辅助系统的每一部分功能都在设计规定的参数范围 内稳定地运行 设备的实际功能是否达到要求？ 运行有什么限制 /需要？ n 运行确认适用于： 生产设备（接触产品的） 检验设备（实验室仪器） 关键药用辅助设施 水 、 蒸气 、 压缩空气 、 净化空调系统等 关键设施、洁净房间和层流罩 关键计算机系统 84 性能确认 （ PQ） n 性能确认就是提供文件证明通过一系列的测试整个系统 在任何情况下的运行都具有重现性且符合即定标准。 n 性能确认至少应确认以下内容： 1） 每个关键控制系统，如温度控制、压力控制、搅拌 控制、联锁装置等 85 性能确认 （ PQ） 2） 所有影响产品质量的关键工艺参数，如温 度、压力、搅拌速度等，每个参数应包括参 数介绍、测试条件及方法、测试频率、验证 标准等。 3） 水试车或溶媒试车，以检查： 所有设备及仪表能否达到要求 各系统的完整配合协调性能否达到要求 是否存在跑、冒、滴、漏或其它问题 对设备进一步清洁、钝化、干燥 86 验证方案 n 验证主计划模板 87 自由提问与解答时间自由提问与解答时间 时间时间 20分钟分钟 88 验证概论思考题 1、在设备验证过程中对设备有什么期望的要求，如 运行确认是否要达到设备的运行极限？ 2、对于已经存在多年的设备的 IQ如何做？ OQ呢？ 还需要做 OQ吗？ 3、必须对分析仪器进行 IQ/OQ确认吗？ 4、如何确认验证主计划的范围 89 第五章 公共 设 施与 设备验证专题 90 第五章 公共 设 施与 设备验证专题 u 水系统的验证 u 空气净化系统的验证 u 制药设备验证 u 过滤系统的验证 91 第一部分 水系统的验证 概述 水系统的验证过程 92 概 述 1 概述 1.1 目的：水系统验证考核该水系统在未来 可能发生的种种情况下，有能力稳定的供 应规定数量和质量的合格用水，验证就意 味着要提供这方面文字性数据。 93 概 述 1.2 工艺用水处理的对象。原水中杂质及其种 类、成分和含量就是工艺用水的处理对象， 包括： 电解质 有机物 颗粒物质 微生物 溶解气体（氮气、氧气、一氧化碳、氯气、甲烷等） 1.3 纯化水制备：前处理、脱盐、后处理 94 1.4 水处理设备的选择原则。根据原水含盐量、碱度水处理设备的选择原则。根据原水含盐量、碱度 、强酸性阴离子含量等来考虑选用合适的水处理设备、强酸性阴离子含量等来考虑选用合适的水处理设备 ； 1.5 纯化水制取设备：去离子器纯化水制取设备：去离子器 反渗透装置反渗透装置 蒸馏水蒸馏水 机其中的一种方法；机其中的一种方法； 1.6注射用水（清洁蒸汽）制取设备：蒸馏法注射用水（清洁蒸汽）制取设备：蒸馏法 反渗透反渗透 法法 超过滤法其中的一种。超过滤法其中的一种。 概 述 95 1.7 水系统的日常维护与管理水系统的日常维护与管理 制定水系统的操作、维修制定水系统的操作、维修 SOP 关键水质参数和运行参数的检测，包括关键仪关键水质参数和运行参数的检测，包括关键仪 表的校验表的校验 制定消毒制定消毒 /灭菌计划灭菌计划 水处理设备的预防性维修计划水处理设备的预防性维修计划 设备变更的处理设备变更的处理 SOP 概 述 96 水系统的验证 水系统验证方案的内容 验证阶段的确立 合格标准 取样和检测计划 检测结果和数据表 偏差处理及对系统的评估 97 水系统验证阶段 n -初始验证阶段 制定运行参数、清洁 / 消毒、规程及其频率 n -同步验证阶段 按 SOP运行，系统能 够始终地生产出符合质量标准的水 n -长期稳定性考察阶段 98 纯化水系统的验证 n 纯化水系统的安装确认 n 纯化水系统的运行确认 n 纯化水系统的性能确认 n 纯化水系统的验证周期 99 纯化水系统的安装确认 n 纯化水系统的安装确认所需文件： 由质量部门审核的流程图、系统描述及设计参 数 水处理设备及管路安装调试记录 仪器仪表检定记录 设备操作手册及维护 SOP文件 100 纯化水系统的安装确认 n 纯化水系统的安装确认的主要内容： 纯化水制备装置的安装确认 对照设计图纸及供应商提 供的技术资料，检查安装是否符合设计及规范 管道分配系统的安装确认，应该包括： a 管道及阀门的 才质 b 管道的连接和试压 c 管道的清洗、钝化、消 毒 d 过滤器的完整性试验等 仪器仪表的校准 操作手册和 SOP清单 101 纯化水系统的运行确认 n 纯化水系统的运行确认： 纯化水系统的运行确认为证明该系统是 否能够达到设计要求及生产工艺要求而进行 的实际运行试验，所有处理设备均应该启动 。应该进行如下确认： 102 纯化水系统的运行确认 n 系统操作参数的检测： 检查纯水处理各个设备运行参数，如电 流、压力等 测定设备的参数指标：如混合床的电阻 率、 PH等 检查管路情况如：是否密封、渗漏等 103 纯化水系统的运行确认 n 系统操作参数的检测： 检查水泵，保证其按规定方向运转 检查阀门和控制装置工作是否正常 检查贮水罐的加热保温情况 104 纯化水系统的运行确认 n 纯化水水质测试分析： 设备开始运行以后，先对其水质进行测试（ 如：化学指标，微生物指标等） 测试的测试点：去离子器、反渗透装置等的 出水口处 105 纯化水系统的性能确认 纯化水系统按设计要求安装、调试 、运转正常后即可进行性能确认， 需要监测一年的数据；如： 一次 /天 ，测二周；一次 /周，测六周； 一 次 /2周，测三月；一次 /月，测七个 月 。 106 纯化水系统的性能确认 n 取样频率： 纯化水贮罐： 一次 /周，测三月 总送水口： 一次 /天，测二周；一次 /周，测六周； 一次 /2周；测三月；一次 /月，测七个月 。 总回水口： 一次 /天，测二周；一次 /周，测六周； 一次 /2周；测三月 ,一次 /月，测七个月 。 各个使用点： 一次 /天，测二周；一次 /周，测六周 ； 一次 /2周；测三月 ,一次 /月，测七个月 。 107 纯化水系统的性能确认 n 纯化水合格标准 纯化水水质指标：物理化学指标、电阻率、总 有机炭及微生物指标（或细菌内毒素）等见验 证实例。 108 纯化水系统的性能确认 重新取样：由于取样、化验等原因，会出现个 别取样点水质不合格现象，此时应该重新取样 化验，进行如下处理： 在不合格点再次取样一次 重新化验不合格的指标 重测指标必须合格 109 纯化水系统的性能确认 n 纯化水系统的验证周期： 纯化水系统新建或改造； 若较长时间停用 纯化水管道每周用纯蒸汽消毒或巴氏消毒或化 学试剂消毒（在线测残留和验证合格）一次 110 注射水系统的验证 n 注射水系统的安装确认 n 注射水系统的运行确认 n 注射水系统的性能确认 n 注射水系统的验证周期 111 注射水系统的安装确认 n 注射水系统安装确认所需的文件： 由质量部门审核的流程图、系统描述及设 计参数 水处理设备及管路安装调试记录 仪器仪表检定记录 设备操作手册及维护 SOP文件 112 注射水系统的安装确认 n 注射水系统安装确认的主要内容： 注射水制备装置的安装确认 管道分配系统的安装确认 a 管道及阀门的材料 b 管道的连接和试压 c 管道的清洗、钝化和消毒 d 过滤器的完整性试验 113 注射水系统的安装确认 仪器仪表的校验 电导率仪、时间控制器、流量计、温度控 制仪、液位计等 操作手册和 SOP的列表 设备操作手册 维护、保养 SOP 114 运行确认 n 注射用水系统运行确认： 注射水系统的运行确认为证明该系统是否 能够达到设计要求及生产工艺要求而进行的 实际运行试验，所有处理设备均应该启动。 应该进行如下确认： 115 运行确认 n 系统操作参数的检测： 检查纯水处理各个设备运行参数，如电 流、 压力等 测定设备的参数指标：如混合床的电阻 率、 PH等 检查管路情况如：是否密封、渗漏等 116 运行确认 n 系统操作参数的检测： 检查水泵，保证其按规定方向运转 检查阀门和控制装置工作是否正常 检查贮水罐的加热保温情况（应在 80度 以上贮藏或 4度以下贮藏） 117 运行确认 n 注射水水质测试分析 设备开始运行以后，先对其水质进行测试（ 如：微生物、热原等） 测试的测试点：蒸馏水机、纯蒸汽发生器装 置等的出水口处 118 性能确认 n 注射水系统的性能确认： 注射水系统按设计要求安装、调试、运 转正常后即可进行性能确认，需要一年， 一 次 /天，测二周；一次 /周，测六周；一次 /2 周，测三月；一次 /月，测七个月 。 119 性能确认 n 取样频率和测试指标： 贮罐 （ 一次 /周，测三月 ）：每周测试微生物 、热原、电导率、总有机碳指标；每个月测 试一次化学指标 。 分配系统（ 一次 /天，测二周；一次 /周，测六 周； 一次 /2周；测三月一次 /月，测七个月。 ）：各 个使用点和总回水管测试微生物、热原总有 机炭、电导变率等； 120 性能确认 n 注射水验证合格标准： 热原指标（小于等于 0.25EU/ml)； 温度 (80度以上或 4度以下保存 )； 电阻率 (小于等于 1.1us/cm)； 微生物 (小于等于 10CFU/ml) 总有机炭 (小于等于 0.5mg/ml)； 121 性能确认 重新取样：由于取样、化验等原因，会出现 个别取样点水质不合格现象，此时应该重新 取样化验，进行如下处理： a 在不合格点再次取样一次 b 重新化验不合格的指标 c 重测指标必须合格 122 性能确认 n 注射水系统日常监测： 系统在日常运行后，需进行系统常规监测， 制定监测计划。监测时间至少持续一年； 如需重新取样化验，按 “注射水系统性能确认 ”操作 123 验证周期 n 注射水系统验证周期： 注射水系统新建或改造； 若较长时间停用 ; 注射水系统每周用纯蒸汽消毒一次 124 验证方案 水系统验证方案样本 125 自由提问与解答时间 时间 20分钟 126 水系统验证思考题 n 水系统通常由哪几部分构成；纯化水与注射水 的制取方法有哪些？ n 水系统验证方案的组成。 127 第二部分 空气净化系统验证 空气净化系统概述 空气净化系统的验证内容 128 概 述 n 空气净化系统概述 空气净化系统的空气处理措施 空气过滤 控制引入室内的全部空气的洁净度 利用组织气流排污，气流形式：乱流、层流和矢流三种 方式考虑 提高空气静压 综合净化措施 工艺、设备和建筑等考虑 129 空气净化系统概述 n 空气过滤器的性能指标： 风量 过滤器面风速 X过滤器截面积 过滤效率 在额定风量，过滤器前后空气含尘浓度差 与过滤器前空气含尘浓度的比 穿透率 过滤器后与过滤器前空气含尘浓度的百分比 阻力和容尘量 换气次数 送风量与房间体积的比值 130 空气净化系统概述 n 空气过滤器的三级分类： 初效过滤器 中效或亚高效过滤器 高效过滤器 131 空气净化系统概述 n 空气过滤器的气流组织形式： 乱流 稀释作用原理 层流 分为垂直层流和水平层流 矢流 一种新型的气流组织形式，也叫辐流 、斜流 ，采用弧形送风口送风 132 空气净化系统验证 n 空气净化系统验证组成： 仪器仪表校验 包括制药设备、公用设备、 验证用设备和仪器 安装确认 运行确认 性能确认 133 空气净化系统验证 n 验证相关部门和人员职责： 验证小组的职责 生产部门（车间）职责 质量部门的职责 设备部门的职责 QC控制室职责等 134 空气净化系统验证 n 空气净化系统验证所需要的文件（ SOP)： 验证管理 SOP 设备 SOP 验证的标准文件 尘埃粒子测试标准等 验证的参考分析方法 培养皿准备等 验证报告编写、管理保存 SOP文件 135 空气净化系统安装确认 空气净化系统安装确认 空气净化系统验证与施工验收有相同处， 也有区别；施工验收主要是项目竣工后对设 计和施工质量评价，验收项目多；验证是证 明系统符合 GMP和生产条件，在工程竣工、 验收后进行，数据可以共用。 136 空气净化系统安装确认 安装确认所需文件 n 批准的控制区平面布置图和空气流向图，包括 ： 洁净度 气流流向 压差 温度和湿度 人物流走向等 137 安装确认所需文件 n 控制区空气净化系统划分的描述及设计说 明； n 测试记录和操作规程，包括： 空调设备和风管清洁规程和记录 高效过滤器检漏试验和报告 仪器仪表检定记录 空气净化系统 SOP和控制标准 138 空气净化系统安装确认的 主要内容 空气处理设备的安装确认 风管制作、安装确认 风管及空调设备清洁确认 所用仪表仪器一览表及检定报告 系统操作手册和 SOP及控制标准 高效过滤器检漏试验（ PAO法）等 139 运行确认 n 空气净化系统运行确认： 空气净化系统运行确认是为了证明系统达到 设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行 试验； 所有设备开动（包括排风和除尘机）来调节 房间压力 140 运行确认 n 系统运行试验所需文件（可以向安装公司 索取）： 空调设备运行调试报告 温度，相对湿度记录 房间压力记录 高效过滤器风速、气流流向报告 空调调试、空气平衡报告 悬浮粒子和微生物预检等 141 运行确认 n 系统运行确认主要内容 空调设备的测试 空调器测试项目： 风机的转速、电流、电压 过滤器压差 盘管的进出口压力、温度等 142 系统运行确认主要内容 高效过滤器风速和气流流向测定 空调调试和空气平衡，包括： 调节房间压差 风量测定和换气次数 房间温度，相对湿度等 悬浮粒子和微生物的测定 143 性能确认 n 空气净化系统性能确认（洁净度测定）： 房间压差 房间温度、相对湿度 照度 悬浮粒子测定 微生物测定 144 验证方案 空调净化系统验证方 案样本 145 自由提问与解答时间 时间 20分钟 146 公共设施与设备验证专题 第三部分 制药设备验证 原料药生产设备验证 147 设备验证专题 n 验证目的 设备验证是证实生产所使用设备能够达到设计要求 和规定技术标准，符合生产工艺条件； 从设备方面为产品符合预定质量标准提供保证 设备验证是其他一切验证的前提 生产设备验证包括： 技术标准和设计确认 安装确认 运行确认 性能确认 148 技术标准确认 n 技术标准确认 (specification qualification) 设备技术规格要求和客户要求汇集，是设计和质量保证 及依据 技术标准确认包括： 预购设备技术指标、型号和基本参数 技术参数的具体范围和精度要求 设备材质和结构要求 物理要求，包括有效空间、位置及所处环境 149 设计确认 n 设计确认（ Design