艾滋病合并结核病的诊断和治疗ppt课件

AIDS合并结核病的诊断和治疗 1 概述 n结 核病是世界范 围 内 HIV感染者最常 见 的死因。 nHIV的感染增加了新近感染 结 核分支杆菌 者（由于 免疫抑制 ）快速 进 展 为结 核病的可能性； HIV是目前所知可促使 结 核分支杆菌 感染快速 进 展 为结 核病的最 强 大因子。 nHIV感染个体在一生中 发 展 为 活性 结 核病的 风险为 50%，而非 HIV感染者 的 风险仅为 5-10%。 nHIV感染者中，其它感染的出 现 （包括 结 核）可使 HIV更快复制，病程迅 速 进 展。 nHIV相关的 结 核可表 现 典型或非典型 临 床和 /或放射学特征。非典型特征 常出 现 在免疫 严 重抑制的病例。 2 概述 n 全球 HIV/TB双重感染占 HIV/AIDS人群综述的三分之一。 n 在发展中国家， HIV/AIDS人群中 25%-65%合并有结核病 n 泰国 10% n 越南 31.6% n 香港 21.8% n 台湾 24.9% n 在非洲，结核病患者中感染 HIV的流行率约 40% ，并且结核病的发病率在 HIV阳性者比在 HIV阴性者高出八倍之多 。 3 二者之间的相互影响 n HIV感染损害细胞介导的免疫功能主要是通过使 CD4+T淋巴细胞缺失 。免疫功能被破坏，导致 HIV感染者患原发性结核和复发性结核病 的数量增加 n 结核通过增加 HIV病毒复制和加强 HIV免疫抑制效果，可能加快 HIV 疾病进展 。 n 第一，结核病人的单核细胞，感染 HIV的易感性增加， n 第二，干扰素（ IFN） - 、 IL-1和 TNF释放。这些因子可以增强 HIV 的复制。 n 第三，结核杆菌细胞壁的阿拉伯甘露糖是 HIV复制的诱导剂， n 第四，结核杆菌和纯蛋白衍生物可诱导单核细胞内 HIVRNA表达增强 。 4 HIV/AIDS混合感染结核的方式 n 内源性复燃： 感染 HIV的病人，由于机体免疫力降低，可以使 体内原已稳定的陈旧性结核病灶，重新活跃起来，发生继发性 结核病。 n 外源性再感染： 艾滋病病人由于机体免疫力降低，有的地区出 现耐多药结核病暴发流行及再感染结核菌，并很快发病和恶化 。 n 原发感染： 多发生于结核病疫较低的国家和地区， HIV感染者 再感染结核菌后，可发生原发性结核病，胸片表现为肺门哑铃 状阴影。 5 HIV/AIDS混合感染结核的特点 n TB是 HIV/AIDS最常见的疾病，而且是导致艾滋病死亡的主 要原因。 n TB可以发生在 HIV感染的任何阶段 n 结核病多先发病： 50%-60%病人先发现结核病，后诊断艾滋 病。 n 肺结核仍最常见，但播散型结核及肺外结核较 HIV（）者 多见。 6 HIV/AIDS混合感染结核的特点 n 艾滋病合并结核病的症状呈非特异性 n 如果病人咳嗽超过 3周，伴咳痰、体重下降。病人可以有发 热、盗汗、体重下降或不适也可能是由于艾滋病的消耗综 合症、 MAC、 CMV或其他的机会性感染 n TB不论是否合并 HIV感染，是可以治愈的，但是合并 HIV后 抗结核治疗的效果较差，副作用多 7 HIV合并 TB患者临床特点 活动性 TB临床表现与 免疫抑制状态 有关 CD4 350，与未感染 HIV者相似，病灶易局限于肺部，胸片 可见上叶纤维结节浸润，伴或不伴空洞形成 无论 CD4水平， HIV合并 TB患者肺外疾病较非 HIV感染者多见 ， TB可播散全身任何部位， CNS或脑膜受累更多见 8 晚期 HIV肺 TB胸片表现与非 HIV者显著不同：下叶、中叶 、间质及粟粒样浸润多见， 空洞少见 胸腔内淋巴结肿大多见，而 纵隔淋巴结肿大多于肺门淋 巴结 胸片正常者也可见痰涂片抗 酸阳性或痰培养阳性者，尤 其见于颈部淋巴结肿大者 9 免疫缺陷越严重，肺外表现 越多见，如淋巴结结核、胸 膜炎、心包炎、脑膜炎，均 可无肺 TB，尤其见于 CD4 200者。此类 TB播散患者可有 高热，快速进展，脓毒症表 现。 病理表现因免疫缺陷程度而 表现各异。相对免疫健全者 可见典型 TB肉芽肿，免疫缺 陷者难以形成肉芽肿 。 10 结核病分类 n 原发型肺结核：原发综合症和胸内淋巴结结核 n 血行播散性肺结核 n 继发型肺结核：浸润性、纤维空洞以及干酪性肺炎 n 结核性胸膜炎 n 其他肺外结核病。 11 HIV/AIDS混合感染结核的类型 n 肺结核 n 肺外结核 n 两者同时存在 12 结核发生的类型（部位） Site HIV positive (%) HIV negative (%) 肺 肺外 两者 胸膜 心包 淋巴结 40 34 26 31 15 19 72 16 12 19 3 3 J Trop Med Hygiene 1993;96:1-11 13 14 15 16 腹部 CT (2015-7-10) 17 诊 断 n 部位，胸片，阳性率不理想 n 痰涂片及培养， 3次 n 淋巴 结针 吸，病理，涂片，培养阳性率 较 高。如有胸水， 心包 积 液，腹水需穿刺送 检 。尿及血液培养阳性 结 果根据 临 床情况不同， 严 重免疫抑制者培养阳性率相 对 高 n NAA:比培养 结 果快， 较 抗酸染色涂片敏感性高， n TST及 IGRA 但阴性 结 果不能除外 结 核 n 耐 药检测 18 抗结核治疗 HIV相关 TB高度侵犯并易传染，治疗迫切， 如延误治疗，严重免疫抑制的 TB患者可迅速恶化并死亡 在得到培养结果前就需要对有临床及影像证据的患者开始 进行经验性治疗 初始治疗一线药物： HREZ 对可疑利福平耐药者增加莫西沙星或左氧氟沙星并联合氨 基糖苷类或卷曲霉素 19 抗结核一线药物 药药 物物 剂剂 量量 异烟异烟 肼肼 5mg/kg(300mg) 利福平利福平 10mg/kg(600mg) 乙胺丁醇乙胺丁醇 体重大于体重大于 50kg 1g 体重小于体重小于 50kg 750mg 吡吡 嗪酰嗪酰 胺胺 1500mg 20 抗结核二线药物 利福布丁利福布丁 300mg/d 环丝环丝 氨酸氨酸 10-15mg/kg/d 乙硫异烟胺乙硫异烟胺 15-20mg/kg/d 链链 霉素霉素 1g/d 阿米卡星卷曲霉素阿米卡星卷曲霉素 对对 氨基水氨基水 杨杨 酸酸 8-12g/d 左氧沙星左氧沙星 500-1000mg/d 莫西沙星莫西沙星 400mg/d 21 AIDS合并肺结核治疗 1.对药物敏感者： HREZ 2MHR 4M 2.肺内空洞，治疗 2月后痰培养 TB（ +）： HRZE 3M，总疗程 9M 3.肺外 TB：疗程 6-9M（强化 2M,HR4-7M） 4.CNS（结核瘤或结核性脑膜炎），骨和关节结核：疗程 9- 12M， 5.激素：用于 CNS及心包受累 至临床症状改善后激素尽早由静脉改为口服 DEX 0.3-0.4mg/kg 6-8W后逐渐减量 强的松 1mg/kg 3W,3-5W后逐渐减量 22 治疗监测 n 肺结核患者每月进行痰涂片及培养，记录治疗后培养转阴 （定义为连续 2次阴性）。 n 药物敏感结核通常一线治疗 2月内培养转阴。如 4月或 4月后 未转阴需考虑是否存在治疗失败和耐药。 23 结核的耐药与 HAART失败的抗结核治疗 n 多药耐药结核是指由至少对利福平和异烟肼这两个最好的 抗结核药物耐药的结核分支杆菌菌株引起的结核 n 世卫组织定义广泛耐药结核为至少对利福平、异烟肼及氟 喹诺酮类药物（莫昔沙星和左氧氟沙星）耐药，并且至少 对一个注射药物（硫酸卷曲霉素和丁胺卡那霉素）耐药的 结核分支杆菌菌株。 24 抗结核药物不良反应 1、 胃肠道 ，出现胃肠道反应查 AST及胆红素，无肝损害的胃肠道反应可通过改变 服药时间或与食物同服，不需停药。 2、 皮疹 ，所有药物均可 n轻度局部皮疹不需停药，给予抗过敏药物。 n严重皮疹停用所有抗结核药至皮疹完全消退，逐个启动抗结核药物，间隔 2-3天 ，顺序： n利福平或利福布丁 因其关键的抗结核作用 n如出现血小板减少导致的瘀点，则利福平或利福布丁永久停用。 n如出现广泛皮疹伴发热或累及黏膜，停用所有抗结核药物，调整抗结核方案。 25 抗结核药物不良反应 3、 发热 ，治疗数周后发热考虑：药物热，其他感染， IRIS。如除外其他感 染或结核恶化，停用所有抗结核药物，待发热缓解，加药方法如皮疹。 4、 肝损害 ， 20%患者出现 AST升高，由异烟肼，利福霉素，吡嗪酰胺及部分 ARV导致。 DILI定义： AST升高大于 3ULN或基线，伴有症状，或升高大于 5ULN没有症状。胆红素及 AKP不成比例升高，多见于利福霉素。大多数患者 无症状的转氨酶升高可自发缓解。 n无症状 AST不超过 3ULN不需调整抗结核药物，但须密切监测。 nAST大于 5ULN无论是否有症状，或 AST大于 3ULN伴有症状，或胆红素和 /或 AKP升高需要停用肝损害药物 26 LTBI n 未治疗的 HIV合并 LTBI估计每年结核再活动危险为 3-16%， 在终生危险达到 5%。 n 预防疾病 诊断及治疗 LTBI n 治疗 LTBI降低 TB风险 62%，降低死亡风险 26% 27 LTBI诊断 对谁 ：所有 HIV诊断者都需要筛查，开始 ART前， CD4大于 200后，高危暴露 于活动性结核的患者建议每年检测。 方法 ： 1、 TST（敏感性 56-95%）阳性 =5mm,48-72h。缺点： 2次就诊， BCG后敏感 性降低，严重免疫抑制敏感性减低。 2、 IGRAs interferon-gamma release assays，优点：敏感性 92-97%，与 结核分枝杆菌相关性好，与 BCG或 NTM交叉反应少。缺点：严重免疫抑制时 敏感性降低。 n阳性者需进一步评估是否存在活动性 TB：询问症状，胸部影像 28 LTBI治疗 对谁： HIV阳性 LTBI检测阳性，无 TB表现； 密切接触传染性 TB的 HIV感染者，不考虑 LTBI是否阳性。 药物：首选异烟肼 isoniazid9个月 注意 ： 1、 外周神经炎，与一些 ARVs合用，双脱氧核苷类似物（ DDI， d4T）。 2、 与 EFV或 NVP基础的药物合用不显著升高肝损害危险。 3、 维生素 B6(Pyridoxine 25mg/d) Alternative: isoniazid-rifapentine每周一次 DOT，共 3月。（对 HIV感染者不推荐） 监测肝功，停药： 1、 AST超过 5ULN，无症状 2、 AST超过 3ULN，有症状， 3、无论有无症状，基 线 AST异常，并升高比基线超过 2倍。 29 ART 何时开始 ART CD4 50，抗 TB治疗 2周内启动 ART， 其他患者亦不超过 8-12周 30 HAART方案 n 推荐： TDF/AZT+3TC+EFV n 备选： AZT+3TC+ABC/TDF TDF/AZT+3TC+NVP 31 药物相互作用 n 利福平 _PIs浓度，禁合用 n 利福平 _NNRTIs（不推荐 NVP） n PIs/r_利福布汀（减量） n EFV_利福布汀（ 450mg/d） n NVP_利福布汀（不需调整） 32 Effect of rifamycins on serum concentrations (AUC) of protease inhibitors Rifabutin RifampinPI Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/ritonavir Atazanavir 46% NR 24% 0-23% 14% No effect No effect 80% 35% 90% 82% 81% 75% not done 33 Effect of protease inhibitors on serum concentrations (AUC) of rifamycins Rifabutin RifampinPI Saquinavir Ritonavir Indinavir Nelfinavir Amprenavir Lopinavir/ritonavir Atazanavir 45% 400% 270% 200% 400% 300% 250% NR unchanged NR NR NR NR NR 34 Effect of rifamycins on serum concentrations (AUC) of NNRTIs NNRTI Rifabutin Rifampin Nevirapine 16% 37% Delavirdine 80% 96% Efavirenz unchanged 13% 35 IRIS-immune reconstitution inflammatory syndrome免疫重建炎症反应综合症 n 原因：免疫系统重建对原有病灶内结核杆 菌抗原的炎症反应 n 形式： 1.paradoxical TB-IRIS 2.unmasking TB-IRIS 36 IRIS and Tuberculosis - manifestations 免疫重建炎症综合征 和结核病 -表现 n Fever, worsening infiltrates or effusion, mediastinal & peripheral lymphadenopathy, Skin and visceral abscesses, arthritis intracranial tuberculomas, osteomyelitis, and hypercalcemia n 发热， 浸润或渗出 恶化，纵隔和周围淋巴结病变，皮肤和内脏的脓 肿，关节炎 ,颅内结核瘤 ,骨髓炎 ,血钙过多 n CDC TBTC 23 trial: 137 HIV+ patients with TB began HAART. 19% developed IRIS. 50% of TB IRIS cases were hospitalized. Median duration of symptoms was 64 days. n CDC结核病治疗中心 :137个伴有结核的 HIV患者开始 HAART,19%出 现免疫重建 ,50%的 TB-IRIS需要住院 ,发生的时间平均是 64天 37 TB IRIS 结核 免疫重建炎症综合征 38 Paradoxical TB-IRIS Paradoxical TB-IRIS： 多见于 ART前明确诊断 TB，在 TB治疗好转的基础上开始 ART 者 发生率 15.7%，病死率 3.2% 通常在 ART开始后的最初 1-4周，可持续 2-3月 39 IRIS 危险因素： AR