医疗器械注册产品标准编写

医疗器械注册产品标准编写指南 一.定义： 1.医疗器械的定义 依据医疗器械监督管理条例定义如下： 本条例所称医疗器械，是指单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、 材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用不是用 药理学、免疫学或者代谢的手段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅 助作用；其使用旨在达到下列预期目的： （一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解； （二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿； （三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节； （四）妊娠控制。 该定义是等同采用了国际标准所使用的定义（ISO10993- 1idsGB/T16886.1）. 2.标准 GB/T 20000.1-2002标准化工作指南 第 1 部分: 标准化和相关活 动的通用词汇中对标准的定义是：为了在一定范围内获得最佳秩序，经协商 一致制定并由公认机构批准，共同使用的和重复使用的一种规范性文件。 3. 标准的有效期 自标准实施之日起，至标准复审重新确认、修订或废止的时间称为标准的 有效期，也称标龄。 国际标准一般是 5 年； 2 在我国一般是国家标准一般也是 5 年；指导性技术标准一般是 3 年；医疗 器械注册产品标准一般和医疗注册证的年限一致。 二.器械的分类 为什么要讲分类，因为不了解分类的知识就不知道医疗器械的注册方式更 不知道生物性能指标如何确定，不知道指标是怎样确定的，想写好标准就成了 一句空话。 为什么我们不少同志，让他写标准基本可以照猫画虎的画出来，但为什么 对技术要求是如何确定的，则一无所知呢。关键就是对产品不了解，即使了解 了产品往往又不知道如何确定技术要求，特别是生、化指标。 只要掌握好下列知识，写标准并非难事。 1.管理分类（管理类别） 依据医疗器械监督管理条例对医疗器械实行分类管理，分为以下三类。 第一类是指，通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械。 注册由市级药品监督机构负责。 第二类是指，对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械。 注册由省级药品监督机构负责。 第三类是指，植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，对 其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械。 注册由国家药品监督机构负责。 类别的表示方法分别为：I II III 这种分类方式主要为管理上的需要，为注册服务。 3 2.按照与人接触关系的使用状况分为以下三类 体外与体表使用； 介入使用； 植入使用。 3.每种使用状态由分为 23 种接触情况 如植入产品分为：与血液接触和组织接触。 4.每种接触又分为 3 种接触时间 短期（24h） ； 长期（24h3d ） ； 持久（30d） 。 三.如何确定技术要求 1.生物性能（要求） 依据 ISO10993-1idsGB/T16886.1 的规定，几乎所有医疗器械都需要进行下 列 3 项生物试验： A）细胞毒性； B）致敏； C）刺激或皮内反应。 有的同志好提出质疑了，那我们的引流袋也需要吗？当然不是这样。 这是按照与人接触关系的使用状况要求的，就是上面提到的 3 类。 不与人体皮肤、血液、组织接触的医疗器械则不是这样要求的。 这点很重要，请大家记住。 下面具体讲各类医疗器械的生物要求，见表 1“基本评价试验指南” 4 表 2 补充评价试验指南（直接引用 ISO10993-1idsGB/T16886.1） 下面这 2 个表看起来不难，实际运用起来不容易。需要结合 GB/T16886 系 列标准进行理解贯彻使用，应该说难度不小，想全面理解掌握难度极大。 因为时间及我个人的水平的原因，在此我也不可能再多、再详细的讲了， 只能靠大家领悟和自学了。 虽然这 2 个表都提到“注：本表是制定评价程序的框架，不是核对清单。 ” 但在技术审评时他们就是作为清单来要求的，请大家注意全面贯彻执行。无菌 就不用讲了，它是一次性产品的基本要求；热原也就是细菌内毒素的要求一般 是管道类和容器类产品的基本要求，这种管道或容器盛装的液体需要随静脉或 动脉血液进入人体时才要求。 生物性能的要求我只能讲到这里了。 表 1 基本评价试验指南 器械分类 生物学试验 人体接触 接触时间 A-短期 (24h) B-长期 (24h30) C-持久 (30 日) 细胞毒 性 致敏 刺激或 皮内反 应 全身毒 性（急 性） 亚慢 （急） 性毒性 遗传毒 性 植入 血液相 溶性 A B 皮肤 C A B 粘膜 C A B 表 面 器 械 损伤 表面 C A B 外 部 接 入 血路, 间接 C 5 A B 组织/ 骨/牙 接入 C A B 器 械 循环 血液 C A B 组织/ 骨 C A B 植 入 器 械 血液 C 注：本表是制定评价程序的框架，不是核对清单。 表 2 补充评价试验指南 器械分类 生物学试验 人体接触 接触时间 A-短期 (24h) B-长期 (24h30) C-持久 (30 日) 慢性毒性 致癌性 生殖与发育毒 性 生物降解 A B皮肤 C A B粘膜 C A B 表 面 器 械 损伤 表面 C A B 血路, 间接 C A B 组织/ 骨/牙 接入 C A B 外 部 接 入 器 械 循环 血液 C 6 A B 组织/ 骨 C A B 植 入 器 械 血 液 C 注：本表是制定评价程序的框架，不是核对清单。 下面简单介绍一下 GB/T16886idsISO 10993 系列标准的组成 GB/T16886idsISO 10993 的总题目是医疗器械生物学评价, 由下列 16 部分组成: 第 1 部分: 评价与试验 第 2 部分: 动物保护要求 第 3 部分: 遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 第 4 部分: 与血液相互作用试验选择 第 5 部分: 细胞毒性试验:体外法 第 6 部分: 植入后局部反应试验 第 7 部分: 环氧乙烷灭菌残留量 第 9 部分: 潜在降解产物定性与定量框架 第 10 部分: 刺激与致敏试验 第 11 部分: 全身毒性试验 第 12 部分: 样品制备与参照样品 第 13 部分：聚合物降解产物定性与定量 7 第 14 部分：陶瓷降解产物定性与定量 第 15 部分：金属与合金降解产物定性与定量 第 16 部分：降解产物与可沥滤物毒性动力学研究设计 第 17 部分 可沥滤物允许限量的建立 第 18 部分 Chemical characterization of materials 第 19 部分 Physico_chemical,morphological and topographical characterization of materials 第 20 部分 Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices 带“”号的为我们常用的需要重点掌握的，是生物学（血液学）要求的 指导原则。 带“”号的也为我们常用的需要重点掌握的，是检验方法制定的指导原 则。 2.化学性能（要求） 应该说化学性能没有一个明确的指导原则，但是环氧乙烷是所有一次性灭 菌产品的通用要求。 其它的要求可以参考几个国家标准来制定。 如输液、血器参考 GB8368， 注射、针器参考 GB15810。 主要的化学性能无非一下几个： 还原物质(易氧化物) 金属离子 酸碱度（滴定） 8 蒸发残渣 紫外吸光度 浊度 色泽 醇溶出物 对于多数产品的化学要求、即可。 3.物理性能 制定的依据为产品本身特性和临床要求，要能体现产品的特点来即可。 一般要求为： 外观、尺寸 依据一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则的规定物理性能需 要考虑以下内容（输注器具类）： 注射器类产品主要包括产品外观、结构、各组件的颜色、尺寸（内径、外径、 长度、容量等）、润滑剂 （用量/cm 2）、标尺、标尺的刻度容量线、标尺的计量数字、 标尺的印刷、按手间距、活塞、 锥头、滑动性能、器身密合性、容量允差、残留容量、 承受压力，注射针针尖构型、刚性、 韧性、耐腐 蚀性、圆锥接头、 针座的颜色、连接 牢固性、畅 通性、保 护 套等。 输液器类产品主要包括外观、结构、各组件的颜色、尺寸（内径、外径、长度、 容量）、预充容量、滴数/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸强度、透明度、穿 刺无落屑、管路长度、过滤器孔径、 滤除率、 输液流速、给液参数、残留液体体 积、 流量与时间的曲线图（输注泵）、注射件、圆锥接头、输液针流量、润滑剂、输液针 构型、穿刺力、色标、保护套等。 物理性能应该不用说了。关键是写标准的人应有强烈的责任感和认真态度。 9 在此我不是批评谁，前几天有个公司写精密储存液体装置的一个标准草 稿，让我修改，我一看就来气，竟然对装量误差和精度没有要求，那精密的 概念怎么体现。这我认为这不是水平问题而是责任心 四.如何编写检验方法 这个问题比较简单，关键是掌握号几个相关标准就可以了。 1.生物性能的检验方法（掌握好 7 个标准就基本可以了） 依据 GB/T14233.2 和或 GB/T16886 第 3 部分: 遗传毒性、致癌性和生殖 毒性试验、GB/T16886 第 4 部分: 与血液相互作用试验选择、GB/T16886 第 5 部 分: 细胞毒性试验:体外法、GB/T16886 第 6 部分: 植入后局部反应试验、 GB/T16886 第 10 部分: 刺激与致敏试验、GB/T16886 第 12 部分: 样品制备与参 照样品。 值得注意的是供试液的制备方法需要明确写出来或注明依据的标准。 下面是生物学试验编写参考请大家执行 （1）：无菌 试验按照 GB/T14233.2-2005 规定方法进行，应无菌。 （2）：热原 试验按照 GB/T14233.2-2005 规定方法进行， （按 4g 样品加 20ml 浸提介质的比例，1212，10.1hr 制备试验液，浸提介质：生理盐水） 应无致热原。 （3）：血液相容性 （3.1）：溶血 按照 GB/T16886.4-2003 的规定试验方法进行，溶血率应小于 5%。 （溶血给出供试验方法，一般 15g，特殊样品按面积计算。 ） 10 （3.2）：血拴形成 按照 GB/T16886.4-2003 的规定试验方法进行，与阴性对照相比应无显著差 异。 （3.3）：凝血 按照 GB/T16886.4-2003 的规定试验方法进行，与阴性对照相比应无显著差 异。 （3.4）：血小板 按照 GB/T16886.4-2003 的规定试验方法进行，与阴性对照相比应无显著差 异。 （3.5）：补体试验 按照 GB/T16886.4-2003 的规定试验方法进行，与阴性对照相比应无显著差 异。 （3.6）：血液学 按照 GB/T16886.4-2003 的规定试验方法进行，与阴性对照相比应无显著差 异。 （4）：急性全身毒性 按 4g 样品加 20ml 浸提介质的比例，1212，10.1hr 制备试验液，浸 提介质：生理盐水和棉籽油。制备试验液。取试验液按照 GB/T16886.11-1997 中规定试验方法进行，应无急性全身毒性。 （5）：细胞毒性 按 4g 样品加 20ml 浸提介质的比例，371，242hr 制备试验液，浸提 介质：MEM 培养基。取试验液按照 GB/T16886.5-2003 中规定试验方法进行，细 11 胞毒性反应应不大于级。 （6）：皮肤致敏 按 4g 样品加 20ml 浸提介质的比例，1212，10.1hr 制备试验液，浸 提介质：生理盐水和棉籽油。取试验液按照 GB/T16886.10-2005 中规定试验方 法进行，皮肤致敏反应应为级。 （7）：皮内刺激 按 4g 样品加 20ml 浸提介质的比例，1212，10.1hr 制备试验液，浸 提介质：生理盐水和棉籽油。取试验液按照 GB/T16886.10-2005 中规定试验方 法进行，试验样品与溶剂对照平均记分之差不大于 1.0。 掌握好以上 7 条，写生物学试验方法就不难了。 2.化学性能检验方法 主要参考 GB/T14233.1 即可。 关键也是检验液的制备，大家可以参考表 3，表 3 是引用 GB/T1423.1 的， 我把它转化为 WORD 文本方便大家使用。 参考方法： 1. 可以循环的器械一般采用循环的方法（参照 GB8368 输液器） ； 2. 容器类产品一般采用公称容量的方法（参照 GB15810） ； 3. 其它不规则的器械采用表面积或采用几个样品加多少 mL 水的方法，无 非这几种。 表 3 检验液制备方法 序号 检验液制备方法 适用产品举例 1 取三套样品和玻璃烧瓶连成一循环系统,加入 250mL 水并保持在 371,通过一蠕动泵作用于一段尽可能 短的医用硅橡胶管上, 使水以 1L/h 的流量循环 2h, 收 集全部液体冷至室温作为检验液 使用时间较长(不超 过 24h) 的体外管路制品, 如输液器、输血器等 12 取同体积水置于玻璃烧瓶中, 不装样品同法制备空 白对照液 2 取样品的厚度均匀部分，切成 1cm 攩 2 攪的碎片, 用水洗净后晾干,然后加入玻璃容器中, 按样品内外总表 面积(cm 攩 2 攪) 与水(mL) 的比为 51(或 2:1)攩*攪 的比例加水, 加盖后置于压力蒸汽灭菌器中，在 121 1加热 30min,加热结束后将样品与液体分离，冷至 室温作为检验液。 取同体积水置于玻璃容器中,同法制备空白对照液 使用时间较长不超过 24h)的内导管 3 取样品的厚度均匀部分，切成 1cm 攩 2 攪的碎片, 用水洗净后晾干,然后加入玻璃容器中, 按样品内外总表 面积(cm 攩 2 攪) 与水(mL) 的比为 51(或 2:1)攩*攪 的比例加水, 加盖后置于压力蒸汽灭菌器中，在 121 1加热 30min,加热结束后将样品与液体分离，冷至 室温作为检验液 取同体积水置于玻璃容器中,同法制备空白对照液 使用时间很长的产品 (超过 24h) 如血袋等 4 样品中加水至公称容量,在 371下恒温 8h(或 1h)* 将样品与液体分离，冷至室温，作为检验液 取同体积水置于玻璃容器中,同法制备空白对照液 使用时间很短的容器 类产品。如注射器等 5 样品中加水至公称容量,在 371下恒温 24h,将 样品与液体分离，冷至室温,作为检验液。 取同体积水置于玻璃容器中,同法制备空白对照液 器类产品。如营养输 液袋等 6 取样品,按每个样品加 10mL(或按样品适当重量加 1mL)* 的比例加水,在 371下恒温 24h(或 8h 或 1h)攩*攪,将样品与液体分离，冷至室温，作为检验液 取同体积水置于玻璃容器中，同法制备空白对照液 使用时间较长(不超 过 24h) 的小型不规则产 品。如药液过滤器等 注 *: 若使用括号中的样品制备条件,应在产品标准中注明 我为什么把时间用不同颜色表示出来，就是提醒大家试验液的制备时间选 择尽量采用可操作的试验方法，如 24h,2h，30min。采用 8h 是需要尽量避免的， 要不试验人员需要半夜起来继续做试验的。 2.物理性能检验方法 物理检验方法不讲了。 对于复杂的检验方法，建议大将采用附录的方法，如按附录 H 检验，应复 合 4.2.9 的规定。 五.标准的编写模式（格式） 13 对于已经能熟练使用 TDS 模板的同志，标准编写的格式是比较简单的了。 下面我简单的介绍一下。 依据国家局医疗器械标准管理办法 （试行） （局令第 31 号）的规定， “第一条，为了加强医疗器械标准工作，保证医疗器械的安全、有效，根据 医疗器械监督管理条例,制定本办法。第二条，凡在中国境内从事医疗器械 研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人，应遵守本办法。第三条， 医疗器械标准分为国家标准、行业标准和注册产品标准。 ” 现在我只介绍医疗器械注册产品标准。 1.注册产品标准编号/ 发布年号 注册产品标准顺序号 标准复核机构所在地简称(国别、地区) 注册产品标准代号 如 I 类 /鲁威 XXXX-2007 II 类 /鲁 XXXX-2007 III 类 /国 XXXX-2007 2.封面 医疗器械注册产品标准 / 14 标准名称 XXXX-XX-XX 发布 XXXX-XX-XX 实施 XXX 公 司 发 布 3.前言 注册产品标准应有前言，主要给出下列信息： 3.1 说明与对应的国家标准、行业标准或国际标准的一致性程度； 3.2 说明本标准与其它标准或前版标准的关系（如有）； 3.3 必要时，说明本标准中的附录的性质 4.范围 本规范规定了医疗器械注册产品标准编写规范。 5.规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注 日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有 的修改单）适用于本文件。 这是新版1.1的原话。 但是目前有的机构要求引用标准必须标注年代号。 标准的引用排列次序为：国标、行标、地标、国际标准、规范性文件等。 6.分类和分类标记 为符合标准要求的产品（系列）建立一个分类、型号、产品代码或产品标 15 记，可以包括规格、尺寸、基本参数等。 规格型号的规定一定要考虑全面，不要等取到注册证后又发现规格型号 规定的范围窄了。 7.要求 7.1 安全性及有效性要求 安全性及有效性要求的编写应考虑要求的合理性、有效性、安全性、适用 性、导领性、完整性和协调性。 7.1.1 安全性能要求应注意选择适用下列标准： GB 9706（GB4793）医用电气设备（测量）通用安全要求系列标准； GB/T 16886 医疗器械生物学评价系列标准； YY/T 口腔材料生物学评价系列标准； 及其它安全要求。 7.2 有效性能要求 应包括重要性能和一般性能指标。有国家标准、行业标准的产品，其性能 应符合上述标准的要求。没有国家标准、行业标准的产品，其性能应由产品制 造商根据产品预期应用情况确定，并保持性能要求与说明书中明示的技术指标 一致。 我们一般在写标准时把要求分为：物理性能、化学性能、生物性能。但机电 产品例外。 误差设定最好别定的太高。如长度 1000mm0.1mm 这样是很不合理的。 16 8.试验方法 试验方法应与要求相对应。试验方法一般应采用已颁布的标准试验方法。 如果没有现行的试验方法可采用时，规定的试验方法应具有可操作性和可再现 性。试验中使用的测试仪器、设备、工具及标准样品等一般应有规定的精度等 级。 试验方法并非必须的，在要求中一起规定也可以。如：尺寸，用通用量具 测量，长度应为 XXXX，宽度应为 XXXX。 9.检验规则 分出厂检验和周期检验，抽样方案分别依据 GB/T2828.1 和 GB/T 2829。 目前有不少国标、行标没有检验规则这是可以的，但是注册产品必须有 检验规则，否则质检部门很难操作。 10.标志、标签（如有） 应根据产品特点、使用要求、相关标准及法律法规等的要求规定标志、标 签（应考虑 YY0466、10 号令）。 11. 包装、运输、储存（如有） 应根据产品的特点及相关标准，规定产品的包装要求、运输储存要求。随 机文件是产品的一部分，应对随机文件做出规定。 12.附录（如有） 应在标准附录中列出。 17 13.编制说明 编制说明的内容 13.1 概述 说明产品特点及安全性和有效性情况。 13.2 主要引用标准 列出来即可。 13.3 主要技术指标确定的依据 13.4 管理类别 依据医疗器械分类目录或国家局的文件确定。 13.5 自测报告 声明自测符合本标准要求。 下面概括一下标准内容： 1. 范围 2. 规范性引用文件 3. 分类和分类标记 4. 要求 5. 试验方法（何以和要求合并） 6. 检验规则 7. 包装、运输、储存 8. 附录 9. 编制说明 六.简单介绍电器设备的标准 18 1.GB9706.1-1995医用电气设备 第一部分：安全通用要求 2.GB4793.1-1995测量、控制和试验室用电气设备的安全要求 第 1 部分： 通用要求 哪类电气