铂类抗癌药物

铂类抗癌药物 1 引言 癌症（ cancer） ：为由控制细胞生长增殖 机制失常而引起的疾病。 癌细胞的特点是：无限制、无止境地增生 ，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌 细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列 症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁 殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不 振、发热以及严重的脏器功能受损等等。 2 铂类抗癌药物 铂配合物的作用机理是使肿瘤细胞 DNA 复 制停止 ,阻止细胞分裂。铂配合物进入肿瘤 细胞后水解成水合物 ,该水合物进一步去质 子化生成羟基化的配位离子 ,这些离子均活 泼 ,在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N27位 络合成一个封闭的五元螯合环 ,从而破坏了 两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的 氢键 ,扰乱 DNA的正常双螺旋结构 ,使其局部 变性失活而丧失复制能力 ,从而达到抗癌效 果。 3 顺铂： 顺式 -二氨二氯合铂（ ），又称顺氯氨铂，缩 写为 DDP。 最早于 1844制得， 1898 年分离得到顺反异 构体，直到 1967年美国密执安州立大学教 授 Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗 癌作用，而反式异构体无此作用，并于 1969年开始应用于临床。 4 特点主要有： （ l）抗癌作用强，抗癌活性高。 （ 2）毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱 与其它药物有所不同，因此易与其它抗癌药物配 伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。 （ 3）与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床 的联合用药。 5 主要用于治疗： 睾丸肿瘤 卵巢癌 道癌 非小细胞肺癌 与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞肺癌和晚 期小细胞肺癌 顺铂加 5-氟脲嘧啶方案治疗晚期胃癌 6 顺铂的现状 顺铂已被收入中、美、英等多国药典，世界上有 数十家企业生产。现在我国市场上有国产及进口 顺铂药品，制剂主要有粉针剂、注射剂。为提高 顺铂的疗效，降低毒副作用，国内外专家还研究 开发了多种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓 、植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等 。顺铂虽然有诸多毒副作用，但由于其疗效比较 确切，价格相对低廉，目前仍是使用量较大的品 种。 2000年 6月顺铂被列入我国基本医疗保险药 品目录中抗肿瘤药物的乙类品种中，预计今后其 市场仍会有很大空间。 7 卡铂： 名为 1， 1-环丁二羧酸二氨合铂（ ）， 缩写为 CBDCA ,分子式是 Pt (NH3) 2CBDCA ,是白 色粉末。 特点主要有 （ 1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高 16倍；（ 2）毒副作 用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移 植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性；（ 3）作用机 制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗；（ 4 ）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物 联合使用，对光敏感 ,易分解 ,抗肿瘤活性高于顺铂 ,除造血 系统外 ,其他毒副作用低于顺铂，属第二代铂族抗癌药物 。 8 是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及 Johnson Matthey公司于 80年代合作开发的 第二代铂族抗癌药物，有机铂族化合物卡 铂（如图 1所示） 9 卡铂主要治疗 非小细胞肺癌 肝胚细胞瘤 膀胱癌 子宫颈癌 食道癌 头颈部癌 胃癌 不良反应为骨髓抑制和消化道反应 ,前者表现为短暂 性的外周血小板减少；其次还有肾毒性、耳毒性 、血液等方面的毒性及神经毒性和过敏反应。 10 卡铂的现状 目前在世界十大抗肿瘤药物中列第 5位。 1996年 ，美国施贵宝公司的卡铂销售额达到 3.71亿美元 ，比上年增长了 87.8， 1997年销售额达到 4.37 亿美元，比上年又增长了 17.2，目前已超过 5亿 美元，成为抗肿瘤药物中的 “重磅炸弹 ”。 我国于 1990年开发成功卡铂，目前全国有药品批准文号 的原料药厂 6家，主要生产厂为山东齐鲁制药厂、 上海华联公司等。原料药年产量 90年代初为 50公 斤左右，目前为 30公斤左右。此外，还有大量进 口卡铂制剂产品在我国市场销售。目前卡铂列我 国十大城市医院用药领先的二十个抗肿瘤药物中 ， 200O年 6月，在我国基本医疗保险药品目录中 ，卡铂被列入抗肝瘤药物的甲类品种，预计今后 市场还有很大发展空间。 11 奈达铂： 名为顺式 -乙醇酸 -二氨合铂（ ）， Nedaplatin 12 是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗 肿瘤药物， 1995年在日本首次获准上市。 用于治疗： 头颈部肿瘤 小细胞 非小细胞肺癌 食道癌 膀胱癌 睾丸癌 子宫颈癌等。 13 奈达铂对头颈部肿瘤有 40以上的有效率，优于 顺铂，对肺癌疗效和顺铂相当，对食道癌的有效 率大于 50，较顺铂高约 20，对子宫颈癌有 40 以上的有效率。 奈达铂的毒性谱与顺铂不同， 其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少 ，骨髓抑制的发生率为 80，血液学毒性较顺铂 高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低。目前，奈 达铂其它 期临床试验正在进行之中。 14 奥沙利铂 名为左旋反式二氨环己烷草酸铂 ， Oxaliplatin，缩写为 LOHP ,本品为白色或 类白色冻干疏松块状物或粉末 . 分子式： C8H14N2O4Pt,分子量： 397.29，化学性质 十分稳定 ,水中溶解度为 8mg/ ml ,是继顺铂 和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药。 是已上市的第一个环已烷二氨基络铂类化 合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络 铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活 性的铂类抗肿瘤药物。 15 主治 大肠癌 非小细胞肺癌 卵巢癌 乳腺癌等多种动物和人类肿瘤 细胞株 非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性 淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较 好的疗效 16 它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类 、拓扑异构酶抑制制、微管抑制剂等等都 有较好的相加或协同作用。同时，奥沙利 铂对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代 的顺铂及第二代的卡铂明显减轻，耐受性 良好。 由于奥沙利铂在治疗中、晚期结（直）肠 癌中有很好的效果，而结（直）肠癌为几 大死亡率最高的癌种之一（美国每年死于 结肠癌人数就有 5万人），所以今后奥沙利 铂的市场前景十分广阔。 17 乐铂 名为 1， 2-双胺甲基环丁烷铂（ ）乳 酸盐， Lobaplatin11，是由德国爱斯达制 药有限公司开发研制的又一个第三代铂类 抗肿瘤药物。 18 研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡 铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂 相同 , 另外通过对 DDP 耐药的卵巢癌、睾丸 癌细胞系和 P388/ DDP 模型证实无交叉耐 药。 我国于 1998年批准乐铂进口，山东等地医 院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试 验并取得了较好的效果。目前，正在进行 乐铂加 5-氟尿嘧啶联合治疗食道癌的临床实 验，预计不久乐铂将获准上市。 19 JM-216 全称为顺式 -二氯 -反式 -乙酸（氨环 已胺）合铂（ ）， JM-216 不是第一个进入临床的四价铂配合 物，但，是第一个进入临床试验的口服铂 （ ）药物。由美国施贵宝公司、英国 Johnson Matthey公司和癌症研究所共同开 发。与顺铂无交叉耐药，与鬼臼素有协同 抗癌作用，毒性为骨髓抑制， 期单药临 床研究表明，该药对小细胞肺癌、顽固性 前列腺癌有效，对其它一些癌种的临床试 验正在进行之中。 20 其他铂类抗癌药物： 环铂 全称为丙二酸（氨环戊胺）合铂（ ）， Cycloplatin，顺铂类化合物，俄罗斯 Kurharow普 通和无机化学研究所开发，已进入 期临床。 SKI2053R 全称为（甲基、异丙基、二甲胺 、二恶烷）丙二酸合铂（ ）、韩国 Sunkyong工业研究中心开发。顺铂类化合 物， 期临床实验表明对胃癌有一定疗效 ，毒性为骨髓抑制 21 L-NDDP 全称为顺式 -双 -新癸酸 -反式 -R， R -l， 2-环已二胺合铂（ ）。由美国脂质体 公司开发，是第一个进入临床试验的亲脂 性铂同系物。与顺铂无交叉耐药，已进入 I 期临床试验。 L-NDDP 是制成脂质体的二 氨基环己烷类铂配合物 ,是通过脂质体改变 生物利用度 ,降低毒性 ,通过二氨基环己烷 (DACH) 克服耐药性。 1999 年 Fox等用健康 猫进行体内试验 ,证实给予有效化疗剂量的 L2NDDP 时未产生肾脏毒性。 22 TRK-710 全称为 -乙酰 -甲基四酸盐（ 1 ， 2-环己二胺）合铂（ ），由日本 Torayl 工业公司开发，作用机制不同于顺铂，与 顺铂无交叉耐药，已进入 I期临床。 TRK- 710 是日本合成的 , 临床前研究证实对 L1210/ DDP 模型有效 ,说明与 DDP 无交叉 耐药。肾和骨髓毒性较低。 期临床试验 已在日本开始 ,剂量初步定为 20mg/ m2 ,静 脉给药 1 小时以上。 23 其他铂类配合物： 24 25 具有空间位阻的铂类抗癌药物 26 结论和展望 近年来 ,对铂配合物的设计思想已经不仅仅拘泥于 经典铂的构效关系 ,大量生物活性分子、手性分子 等作为配体引入 ,希望得到高效低毒、水溶性好、 选择性高、与顺铂无交叉耐药或可口服给药的新 型铂类药物 ,但是所得到的大部分化合物抗肿瘤细 胞活性都不尽人意 ,小部分也很难有足够的希望取 得临床研究的突破进展 ,这说明简单的组合化学设 计、靠机遇筛选的模式有很大的局限性。随着分 子生物学和计算机技术的发展 ,人们对铂类抗肿瘤 药物与 DNA 作用机理的认识不断加深 ,能从药理 作用模式和分子角度出发去设计和筛选出具有新 的作用模式的铂类配合物 ,提高铂类化合物的抗肿 瘤活性和克服彼此的交叉耐药性 。 27 通过近 30