边缘区淋巴瘤治疗策略与进展

边缘 区淋巴瘤治 疗 策略与 进 展 声 明 本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准 的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说 明书。利妥昔单抗在中国的适应症为： 复发或耐药的滤泡性中 央型淋巴瘤（国际工作分类 B、 C和 D亚型的 B细胞非霍奇金淋 巴瘤）的 治疗 ； 先前 未经治疗的 CD20阳性 III-IV期滤泡性非霍 奇金淋巴瘤，患者应 与化疗联合 使用； CD20阳性弥漫大 B细 胞性非霍奇金淋巴瘤（ DLBCL）应与标准 CHOP化疗（环磷酰 胺、阿霉素、长春新碱、强的松） 8个周期联合治疗。 专业资料，仅供医药卫生专业人士参考。 边缘区淋巴瘤简介 边缘 区淋巴瘤（ Marginal zone lymphomas, MZLs ）是一 组 起源于 滤 泡 边缘 区 B细 胞 恶 性 肿 瘤性疾 病 按 累及 部位不同，可以分成 3种 亚 型： 结 外黏膜相 关淋巴 组织边缘 区淋巴瘤（ MALT）、脾 B细 胞 边 缘 区淋巴瘤（ SMZL）和淋巴 结边缘 区淋巴瘤（ NMZL） 其中 MALT淋巴瘤又可以分 为 胃 MALT和非胃 MALT淋巴瘤 沈志祥 朱雄增 恶性淋巴瘤 北京 人民卫生出版社 2011;388-438 流行病学 MZL约 占 NHL的 10% MALT淋巴瘤最 为 常 见 ， 约 占 NHL的 7-8% NMZL的占比在 NHL的 2%以下 SMZL则 占 NHL的 1%以下 最近美国 SEER数据库显示， MALT预后相对较好（ 5年相 对生存率为 89），而 SMZL和 NMZL分别为 80和 76.5 1.Blood 1997;89:3909-3918； 2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012. 病因学 目前 认为 MZL的 发 病与感染或炎症 导 致的慢性免疫刺激有关 幽 门 螺杆菌的感染是胃 MALT淋巴瘤的重要病因 在 SMZL中， HCV的感染率高达 30%， HCV病毒的雌二醇糖 蛋白作用于 B细 胞 CD81，通 过 BCR信号激活 B细 胞， 导 致其 进 一步增殖；在 约 35的非胃 MALT淋巴瘤患者中存在 HCV 感染； NCCN Clinical Practice Guideline 2016 V2. 诊断与鉴别诊断 MZL在 临 床和病理特征方面与 华 氏巨球蛋白血症 /淋巴 浆细 胞淋巴瘤（ WM/LPL） 类 似，有 时难 以 鉴别诊 断； 近期研究 显 示 ,约 67的 WM/LPL患者存在 MYD88 L265P体 细 胞突 变 ；而 SMZL和 MALT淋巴瘤 该 突 变发 生率 约 7， NMZL罕 见该 突 变 ；提示可用于 鉴别诊 断。 SMZL具有特征性的 IGHV1-2基因重排，而 WM/LPL相 对 少 见该 位点重排，多 见 于 IGHV3-23重排和突 变 。 MALT淋巴瘤 1.Blood 1997;89:3909-3918； 2.Olszewski AJ,SEER Database Cancer 2012. 胃 MALT淋巴瘤 最常见于胃肠道（ 50），其中胃是常累及部位（约占胃 MALT的 80） 临床症状：消化不良、反流、腹痛、恶心、体重减轻等。 内镜下活检病理可明确诊断，细针穿刺的结果不足以诊断，须检测幽门螺 旋 杆菌 推荐检测如下分子 标志 ： CD20， CD3， CD5， CD10， CD21， CD23， CCND1， BCL2和 BCL6 非胃 MALT淋巴瘤 常累及眼眶，肺部和皮肤 ; 组织活检病理可明确诊断，检测感染源并不能指导诊断或治疗 推荐检测如下分子 标志 ： CD20， CD3， CD5， CD10， CD21， CD23， CCND1， BCL2和 BCL6 胃 MALT淋巴瘤分期 NCCN guidelines V2.2016 胃 MALT淋巴瘤的治疗 Hp清除治疗 经单纯 HP清除治 疗 后 CR率达 80% Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024 5年 OS与 CR持 续时间 OS CR持续时间 90% 71% Thomas Wundisch ect J Clin Oncol 23:8018-8024 NCCN guidelines V2.2016 胃 MALT淋巴瘤的治疗 受累野放疗 Conny Vrieling ect Radiotherapy and Oncology 87 (2008) 405411 受累野放疗 疗 效： OS 18)/ API2-MALT1易位 Gut. 2011 Jun;60(6):747-58 维持治疗： LY-03研究 入组标准： 确诊 MALT患者 (N=231)中，经治疗成 功清除 HP并没有肿瘤进展表现的患者（ N=110） Arm A (N=54)： 观察 Arm B(N=56)：口服苯丁酸氮芥（ 6mg/m2*14d) 28天， 6周期。 主要研究终点： 复发 /进展发生率 次要研究终点： PFS 47:824827 Hp阴性患者：根除 Hp治疗的荟萃分析 推荐的临床路径 Angelo Z， Cesare H， Lorenzo R. J Clin Gastroenterol 2013;47:824827 非胃 MALT淋巴瘤的治疗 NCCN guidelines 4.2014 受累野放疗 仅 15%为胃 MALT Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 回顾性研究 接受 RT化 疗治疗的局 限期 MALT患 者 疗效 Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 接受单纯放疗的患者（ 144例） 10年疾病无复发生存率（ RFR）和 OS率分别为 74和 89 ; 疗效 Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 原发于胸腺，唾液腺和眼附属器患者的 10年 RFR分别为 95 ， 68和 67 SMZL疾病概况 脾 B细 胞 边缘 区淋巴瘤（ SMZL）是来源于脾 脏 “边缘 区 ”B淋巴 细 胞的一种相 对 罕 见 的低度 恶 性 肿 瘤，在成人 NHL中 发 病不到 1%；多 发 病于老年人群，平均 发 病年 龄 50岁 以上（ 22-79岁 ），男女 发 病率相同； 以 肿 瘤性小淋巴 细 胞累及脾 脏 白髓 为 特征，外周血中可出 现绒 毛状淋巴 细 胞； 脾大 为 最常 见 体征，骨髓和外周血通常受累，肝 脏 可受累，外周淋巴 结肿 大及 结 外病 变 罕 见 ； 约 35的患者存在 HCV感染； Jayant S ect Cancer 2010;116:381524 SMZL的治 疗 SMZL的治 疗 ：抗病毒治 疗 回 顾 性研究， 94例 HCV 阳性的惰性 B细 胞 NHL， 其中 SMZL30例 (32 ) 一 线 接受抗病毒治 疗 ： IFN联 合或不 联 合利巴 韦 林（ 83的患者接受 ） ORR率和 CR率分 别为 77和 47； 78的患 者持 续 病毒学 缓 解； 中位随 访 3.3年后，中位 缓 解持 续时间为 23个月 5年 PFS和 OS分 别为 78 和 94 Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):Abstract 138 SMZL的治 疗 ：脾切除？免疫化 疗 ？ 免疫化疗 脾切除治疗 Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328 利妥昔 单 抗免疫治 疗 回顾性分析 N=66 单纯化疗 N=10 仅脾切除 N=13 含 R N=43 疗效评估 随访观察 疗效评估包括： CR率， DFS 中位随访 30个月 用法与用量： R： 375mg/m2 d1 每周，最高至 8周 含 R方案与脾切除和 单纯 化 疗 的 DFS Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328 未达到 18个月 13个月 单纯 化 疗 失 败 后利妥昔 单 抗再治 疗 Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328 3年 DFS为 90 10例患者单纯化疗后 3例 CR，后续再接受 R单药治疗， 9例 CR； 含 R单药 方案与 R联 合化 疗 方案的 DFS Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328 R单药与联合化疗 CR率无差异 (90% vs. 79% CR, P = 07)，但毒性反应更 少 (12.5% vs. 83%, P=0002？ ). 脾切除 联 合 R和 R+尚未行脾切除的 DFS Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328 R治疗组，脾切除者 3年 DFS（ 92） 与未行脾切除者（ 68）相似 安全性分析 R单药 (%) R- Chemo(%) p 血细胞减少 NA 77 NA 任何 AE 12.5 83 0.002 脾切除 (%) 未 行 脾切除 (%) p 任何毒性 57 75 0.3 Monica Else ect British Journal of Haematology, 2012, 159, 322328 研究表明含 R的化疗方案在 CR和 DFS方面优于单纯 化疗 含 R的化疗方案在安全性方面可控 R脾切除应推荐为 SMZL的治疗方案 SMZL治疗新思考 Estella Matutes ect Expert Rev. Hematol. 6(6), 735745 (2013) R单药 VS脾切除 术 研究概况 回顾性分析 N=85 R单药 N=58 2003年后 脾切除 N=27 2003年后 R维持 疗效评估 随访观察 疗效评估包括： CR、 ORR， PFS、 OS 用法与用量： 诱导治疗 R： 375mg/m2 d1 每周，共 6周 维持治疗 R： 375mg/m2 d1 每 2月， 1-2年 Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197 疗效评估 Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197 PFS： R VS 脾切除 Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197 OS： R VS 脾切除 Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197 PFS： R维 持 VS 未 维 持 Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197 安全性分析 总 体来 说 安全性比 较 好 R单药组 有 2例由于 AE终 止治 疗 脾切除 组 有 1例由于 败 血症死亡 Christina Kalpadakis ect The Oncologist 2013, 18:190-197 研究进一步证