超敏反应概念

倒霉丈夫对妻子 “过敏 ” 加拿大少女命丧 “花生吻 ” 她为何不能穿羽绒服 ? 邓丽君因过敏而死？ 今天你 “过敏 ”了吗？ 你是否经常会晨起莫名其妙出现鼻 子发痒、狂打喷嚏、清涕不断呢？也 许你还在琢磨是不是昨晚睡觉着了凉 ，殊不知，不经意间你已经成为了 “ 敏感 ”的现代人中的一员。 超 敏 反 应 (hypersensitivity) “敏感 ”现代人 p 见花如触电，美食成鸩毒， p 变应原在小强跟宠物中都有埋伏！ p 现代生活我们呼吸着污浊，戴上口罩健康 也难能稳妥。 p 对症下药或者综合治疗，对抗过敏仍然路 远迢迢。 掌握概念、分型。 掌握发生机制及常见疾病。 熟悉特点和参与的成分。 了解 型超敏反应的防治原则。 学习要求 概念 指机体受到某些抗原刺激后，出现的生理 功能紊乱和（或）组织细胞损伤的异常适 应性免疫应答。 变态反应（ allergy） 过敏反应（ anaphylaxis） 法国 Richet 过敏反应：原义失去保护性的意思，与致敏物的量关系不大 主要 与机体反应性有关 分 类 1963年， Coombs和 Gell根据超敏反应 分 类 速发型超敏反应 (immediate hypersensitivity) 过敏反应（ anaphylaxis） I型超敏反应型超敏反应 (type hypersensitivity ) 相同抗原再次入侵机体后，主要由 IgE 介导的，肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗 粒，释放活性介质，引起的以生理功能 紊乱为主要表现的异常反应。 概念 反应发生快、消退快 主要由 IgE抗体介导的 以生理功能紊乱为主、不致组织损伤 具有明显的个体差异和遗传倾向 特点 变应原 效应分子与细胞 生物活性介质 参与 成分 外界的 自身的 特点 : 能选择性激活 CD4 Th2细胞与细胞，诱导产生特异性 IgE抗体应答的物质。 1)吸入性变应原 :植物花粉、霉菌孢子、螨等 ; 2)食物变应原 :牛奶、鸡蛋、鱼、虾等 ; 3)药物及生物制品：青霉素、异种动物血清； 4）其它：某些酶类物质等。 变应原 亲细胞性抗体，通过其 Fc段与 表面 FcR 结合，使机体处 于致敏状态。 IgE产生部位：呼吸道和消化 道粘膜固有层中 过敏体质患者血清 IgE含量明 显增高 效应分子 IgE：变应素 效应细胞 分布： 肥大细胞主要分布于结缔组织和粘膜； 嗜碱粒细胞分布于外周血。 细胞生物学特征 : u表面均表达高亲和力 FcR ； u胞质内含大量颗粒； uFcR 与 IgE特异性结合，可介导脱颗粒反 应，释放活性介质。 肥大细胞和嗜碱粒细胞 肥大细胞 嗜碱粒细胞 IgE合成的调节 （ 1） 遗传因素 家族易感性， IgE水平高，肥大细胞多； （ 2） Th细胞与细胞因子 Th2产生的 IL-4、 IL-13促进 IgE的合成 Th1产生的 IFN-g及 IL-12则抑制 IgE的合成 CD4+Th2细胞 CD4+初始 T细胞 IL-4等 IL-4等 特异性的 B细胞增殖分 化为浆细胞 Ig E IgE的产生及 IL-4对之的调节作用 IL-4 4.嗜酸粒细胞 生物学特征 : 1）不表达高亲和性 FcR ； 分布： 呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织 . FcR 、 FcR、 CR1表达 脱颗粒阈值 脱颗粒、释放活性介质 即直接吞噬碱性颗粒；释放多种酶灭活生物活性介质 . 2） IL-3、 IL-5、 GM-CSF、 PAF、 MCP-3刺激 主要起负反馈调节作用。 生物活性介质 致敏阶段 发敏阶段 效应阶段 发生过程和发生机制 1.致敏阶段 变应原初次进入机体 细胞产生特异性 IgE IgE F段与肥大细胞、 嗜碱粒细胞表面 F R 结合 机体处于致敏状态 具有过敏体质的机体受抗原刺激 2周即可致敏 此状态可维持半年以上。 2发敏阶段 释放生物活性介质 相同变应原再次进入机体 与致敏细胞表面两个以上相邻 的 IgE结合，使 FceRI桥联 肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒 产生生物学效应 组胺 PAF PGD2 LTS TNF、 PGD2、 PAF、 LTS 酶 血管扩张、 通透性增加 支气管 收 缩 肠能动 性增强 炎 症 组 织 重 构 3效应阶段 3效应阶段 释放的活性介质： * 预先储备的介质：组胺、激肽原酶等； * 新合成的介质：白三烯、前列腺素、 PAF、 细胞因子（ IL-4、 IL-13）等 。 生物活性介质作用于效应组织和器官： - 气管、支气管、胃肠道平滑肌收缩 - 小血管扩张，毛细血管通透性增强 - 促进腺体分泌增加 - 趋化炎症细胞和促进局部炎症反应 早期反应与晚期反应 早期反应早期反应 特征：再次接触相同变应原后数秒至数十分钟 内发作，主要由组胺、前列腺素等引起， 一般在数小时后消退，严重时可致过敏 性休克或死亡。 表现：为血管通透性增强，平滑肌快速收缩。 晚期反应 特征：在致敏原刺激下， 4 6小时发生反应， 持续 1 2天或更长。其特征是以嗜酸 粒细胞浸润为主的炎症反应。 好发部位：皮肤、支气管粘膜、鼻粘膜和胃 粘膜。 机制： 反应早期由肥大细胞起扳机作用， 嗜 酸、中性粒细胞和单核 /巨噬细胞在 局部释放酶、炎性介质和细胞因子参 与炎症反应。 型超敏反应发生机制 临床常见疾病 呼吸道过敏反应 吸入 花粉、尘螨、真菌孢子、动物毛屑 、呼吸道病原微生物等。 过敏性鼻炎过敏性哮喘 花粉过敏症的发生机制 消化道过敏反应 食入 进食鱼、虾、蟹、蛋、乳 等食物 恶心、哎吐、腹痛、腹泻 等过敏性胃肠炎 皮肤过敏反应 药物 食物 寄生虫 冷热 荨麻疹 湿 疹 血管神经性水肿 药物防治 抑制活性介质合成与释放 拮抗活性介质的效应 改善效应器官反应性 免疫新疗法 中 药 防治原则 确定变应原并避免接触 脱敏治疗 u查明变应原： 通常采用询问病史和变应原皮试的方 法，查明变应原，避免再次接触。 u脱敏注射： 对抗毒素皮试阳性者，采用小剂量、短 间隔（ 20-30min），多次注射的方法。 u减敏疗法 : 对已查明的变应原，采用小剂量、长间 隔（ 1周左右）、逐渐增量、多次皮下注射的方法。 药药 物物 治治 疗疗 抑制免疫功能的药物 地塞米松、氢化可的松等； 抑制生物活性介质释放的药物 (1)色苷酸二钠 - 稳定肥大细胞膜，阻止脱颗粒 (2)肾上腺素、异丙肾上腺素、儿茶酚胺类、前列腺 素 E和氨茶碱 - 提高细胞内 cAMP的浓度 生物活性介质拮抗剂 (1)组胺拮抗剂 - 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等 (2)缓激肽拮抗剂 - 水杨酸、阿司匹林 (3)白三烯拮抗剂 - 多根皮苷酊磷酸盐 改善效应器官反应性的药物 肾上腺素 哮喘中药治疗的研究 细胞溶解型 细胞毒型超敏反应 II型超敏反应 ( type II hypersensitivity) IgG或 IgM类抗体与靶细胞表面相 应抗原结合，在补体、吞噬细胞和 NK细胞作用下，引起以细胞溶解或 组织损伤为主的病理性免疫反应。 概念 特点 抗原在细胞膜上 抗体为 IgG、 IgM 以细胞溶解为结局 参与成分 抗原 效应分子 效应细胞 抗原 1.同种异型抗原 -ABO HLA 2.异嗜性抗原 肾小球基底膜抗原 3.自身抗原 细胞表面被改变的抗原 4.外来抗原或半抗原 结合到细胞表面的 药物或微生物成分 参与的分子与细胞 1.抗体： IgG、 IgM 2.补体 3.参与的细胞：单核 /巨噬细胞 中性粒细胞 NK细胞 以细胞溶解 为结局 发生机制 发生机制 1.激活补体溶解细胞： IgG、 IgM类抗体与膜抗原结合 形成免疫复合物 激活补体 介导溶细胞效应 2.促进吞噬细胞吞噬： 抗体通过与 吞噬细胞表面 FcR结合而介导的调理吞噬 ；补体的 C3b通过与 C3bR结合介导免疫黏附和调理吞噬。 3.ADCC效应 : NK通过 ADCC杀伤靶细胞。 4.改变靶细胞功能： 抗细胞表面受体的自身抗体与受体结合 刺激或抑制靶细胞功能 补体介导的胞毒作用 动画演示 ADCC作用 临床常见疾病 输血反应：因错误输入异型血所致 临床表现：寒战、高热、意识障碍、血红蛋白尿（酱油 尿）。 肾小球肾炎 风湿性心肌炎 肺出血 -肾炎综合征 临床表现：咯血、血尿、蛋白尿、贫血、进行性肾功能衰竭 甲状腺机能亢进症 甲状腺机能亢进 (Grave病 ) 刺激型超敏反应 突眼 甲状腺肿 心动过速 频细震颤 胫前局限性黏液性水肿 重症肌无力 免疫复合物型 血管炎型变态反应 型超敏反应 ( type hypersensitivity) 中等分子可溶性免疫复合物沉积于 毛细血管基底膜，通过激活补体 ,并 在血小板、中性粒细胞等作用下， 引起血管及血管周围炎症反应和组 织损伤。 概念 特点 1.抗原游离 2.抗体为 IgG、 IgM 3.IC沉积，局部发生炎症反应 参与成分 抗原 效应分子 效应细胞 u 内源性抗原：变性 DNA、核抗原、肿瘤抗原 u 外源性抗原：微生物、异种血清、药物等 抗原 抗体 u IgG和 IgM为主；少数为 IgA 发生过程 l 抗原诱导特异性抗体产生 l 中等分子 IC形成与沉积 l 沉积的 IC引起的炎症损伤 中等大小可溶性免疫复合物的形成 大分子量 IC 被吞 噬细胞清除 小分子量 IC 被肾 小球滤过排出 中分子量 IC 长 时间随血流播散， 易沉积于组织内 中等分子 IC的沉积或镶嵌于血管基底膜是造成血管基 底膜炎症和组织损伤的始动因素。 中等大小可溶性免疫复合物的沉积 （三）中等大小可溶性免疫复合物的沉积 1.IC的长期滞留 抗原物质持续存在 IC形成过量 补体与补体受体缺陷 IC不易被清除 吞噬细胞功能异常 清除 IC能力下降 2.促进 IC沉积的因素 组织学结构因素 毛细血管迂回曲折 血液动力学因素 血流缓慢、易形成涡流、 血管静水压力较高 . 血管活性介质的释放 血管通透性增加 炎症损伤的机制 补体的作用 中性粒细胞的作用 血小板、嗜碱性粒细胞的作用 1. 激活补体 产生过敏毒素和趋化因子等。 趋化肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放活 性介质。致局部血管通透性增高，渗 出和水肿。 2. 吸引中性粒细胞浸润聚集 中性粒细胞趋化至局部，吞噬 IC并释放毒性氧化物和溶酶体酶， 导致组织炎症及损伤。 3. 活化血小板 释放血管活性胺类物质，致血管 扩张、通透性增加、加剧局部渗出和 水肿； 激活凝血系统，形成微血栓，致 局部缺血、出血、坏死。 血管扩张、渗出 中性粒细胞浸润 出血坏死及血栓为特征的血管炎 组织损伤特点 型超敏反应发生机制 临床常见疾病 1.血清病： 初次大量注射抗毒素后 7 14天，局 部出现红肿、皮疹、淋巴结肿大、关 节肿痛、发热及一过性蛋白尿等。磺 胺及青霉素也能引起。 2.链球菌感染后肾小球肾炎 多由链球菌感染（ 2 3周）引 起，亦可由葡萄球菌、肺炎球菌、 某些病毒或疟原虫等引起。 3. 类风湿性关节炎 （ Rheumatoid Arthritis， RA ） 在病毒或支原体的持续感 染下，导致机体产生变性的 IgG，刺激机体产生相应抗体 IgM即类风湿因子（ RF）。 二者形成 IC，沉积于全 身小关节滑膜处，引起小关 节红肿、变形僵直、失去运 动功能。 珠江医院历周副教授提供 类风湿性关节炎（ RA）骨关节炎 软骨 滑膜 骨侵蚀 细胞核物质 (如 DNA、 RNA、核 内可溶性蛋白 )刺 激机体产生抗核 抗体，形成 IC， 沉积于周身毛细 血管、关节滑膜 、心脏瓣膜等处 ，引起全身性损 伤。 心肌炎等 关节炎 狼疮肾炎 胸膜渗出物 蝶形疹 系统性红斑狼疮（ SLE） 细胞介导型超敏反应 （ cell-mediated type hypersensitivity） 迟发型超敏反应 (delayed type hypersensitivity) 型超敏反应型超敏反应 (type hypersensitivity) 概念 由致敏 T细胞受抗原再次刺激，引 起的以单个核细胞浸润和组织损伤 为主要特征的炎症反应。 炎症反应发生迟缓 , 持续时间较长 , 亦称迟发型超敏反应 ( delayed type hypersensitivity, DTH)。 特点 发生迟，消失也慢 抗体、补体不参与 主要由 T细胞介导 局部发生慢性炎症反应 参与的成分 抗原 细胞 抗原：胞内寄生菌、某些病毒、寄生 虫、真菌、细胞抗原等。 细胞 ： T淋巴细胞 单个核细胞 1.抗原致敏（ 1-2周） APC提呈： u P-MHC II类分子 供 CD4+T细胞识别 u P-MHC I类分子 供 CD8+T细胞识别 T细胞活化，并发生反应。 u 转化为效应 T细胞和记忆性 T细胞。 发 生 机 制 2.致敏 T细胞介导 DTH CD8+ CTL介导的细胞毒作用 CTL特异识别并结合靶细胞表面相应抗原 释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞 通过 FasL/Fas途径 靶细胞凋亡 CD4+ Th1（ TDTH）介导的炎症及损伤 Th1细胞与 APC表面相应抗原作用 释放 IFN-、 TNF-、 IL-3、 GM-CSF、 MCP-1等 以单个核细胞浸润为主的组织损伤 临床常见疾病 1感染性迟发型超敏反应 2接触性皮炎 3. 移植排斥反应等 结 核 结核菌素试验 接触性皮炎 接触性结膜皮肤炎 总 结 、 、 型超敏反应皮肤实验 1： 15分钟出现 1cm的界限清晰的风团 2： 5-12小时出现超过 5cm的红肿、出血、坏死 3： 24-48小时出现的 1cm的红肿、硬结 型超敏反应 速发型 型超敏反应 细胞毒型 型超敏反应 免疫复合物型 型超敏反应 迟发型 超 敏 反 应 的 类 型 四型超敏反应的比较 类型 参与的成分 Ag 抗原在细胞 表面 抗原是游离的 Ab IgE IgG, IgM IgG, IgM 补 体 + + 细 胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 嗜酸性粒细胞 中性粒细胞 M NK 中性粒细胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 血小板