成人失眠诊疗指南

失眠的诊断与治疗 1 概述 睡眠是主动过程 简单行为学定义： 与 环境知觉性脱离并对 环境无反应性的可逆 性行为状态 主动产生且高度有序 的脑功能状态 不是静止状态 2 失眠是普遍存在的慢性痛苦之一： 10 13%的成年人患慢性失眠 成年人约一半某个生命时段会经历睡眠障碍， 其中约 1/3病程 1年 至少 3晚睡眠 /周差伴主观白昼损害患者，病程 会持续 2 6年 一半以上中重度症状者病程超过 2年 经过各种纵向报告我们得知，高达 80%的严重 失眠者病情并没有得到缓 3 多分类系统： ICSD-2、 DSM- 、 ICD-10 按表现形式分： 入睡难、长时觉醒 /早醒、浅睡 、矛盾性失眠、无休息感性失眠或兼而有之 按病程分： 急性、亚急性、慢性 按程度分： 轻、中、重 按病因分： 原发性失眠 （ Primary insomnia， PI） （神经精神疾病、内科疾病、物质或药物、环境 、不良卫生习惯） 共病性失眠 其他睡眠障碍 （睡眠相关性呼吸障碍、睡眠相关 性运动障碍、异态睡眠） 相关性失眠 4 失眠的临床 评估与诊断 5 1 病史采集： 临床医生需仔细询问病史包括 l 具体的睡眠情况 l 用药史已经可能存在的物质依赖情况 l 进行体格检查 l 精神心理状态评估 睡眠状况资料获取的具体内容包括 l 失眠形式 l 作息规律 l 与睡眠相关的症状 l 失眠对日间功能的影响等 可以通过自评量表工具、家庭睡眠记录、症状筛查表、 精神筛查测试以及家庭成员陈述等多种手段收集病史资料 6 推荐的病史收集过程（ 1-7为必要评估， 8为建议评估） 明确是否存在内科疾病史、还要排除是否存在其他各种类 型的躯体疾病 明确是否存在心境、焦虑、记忆等其他神经精神障碍等 药物或物质滥用史 进 2-4周的总体睡眠情况，特别是抗抑郁药、镇静药、中枢 兴奋性药或酒精等其他药物物质滥用 进行睡眠质量评估，可借助 PSQI量表等 问诊或借助量表对日间功能进行评估 日间思睡进行评估，借助 Epworth量表 若有可能由家人协助记录完成为期 2周的睡眠日志 7 2 量表测评：包括自评与他评失眠相关测评量表 埃普沃斯嗜睡量表（ ESS） 失眠严重程度指数 (ISI） 匹斯堡睡眠质量指数 (PSQI) Beck抑郁量表 状态特质焦虑问卷 (STAI) 疲劳严重程度量表 生活质量问卷 (SF-36) 睡眠信念和态度问卷 8 3 客观评估： 整夜的多导睡眠图（ PSG）：主要用于睡眠障碍的评估和 鉴别诊断 多次睡眠潜伏期实验（ MSLT）：用于发作性睡病和日间睡 眠过度等疾病的诊断与鉴别 体动记录仪：替代评估夜间总睡眠时间和睡眠模式 神经功能影像学：诊断与鉴别开拓新视野但设备昂贵，难 以推广 9 10 失眠诊断必须符合以下条件（ 1.2.3）： 1.存在以下症状之一：入睡困难、睡眠维持障碍 、早醒、睡眠质量下降或无恢复感睡眠 2.在有条件睡眠且环境适合睡眠的情况下仍然出 现上述症状 American Academy of Sleep Medicine, International classification of sleep disorder， 2nd ed， Diagnostic and coding manual。 Westchester： One Westbrook， 2005 11 3. 患者主诉至少下述 1种与睡眠相关的日间功能 损害： 疲劳或全身不适 注意力、记忆力减退 学习、工作或社交能力下降 情绪波动或易激惹 日间思睡 兴趣、精力减退 工作或驾驶过程中错误倾向增加 紧张、头痛、头晕或与睡眠相关的其他躯体症状 对睡眠过度关注 12 A ：主诉为总体睡眠不满意，并有下列症状中的 1项或更多 难以入睡（对于儿童：在无看护者干预的情况下） 难以维持睡眠（例如频繁或长时间觉醒且难以再入睡） （对于儿童：在无看护者干预的情况下） 清早觉醒（例如过早觉醒且无法再入睡） 睡眠不能恢复精力（成人） 不愿上床睡觉（儿童） 13 B：睡眠主诉伴随明显悲伤，或社会、职业或其他重要功 能受损，表现为下列症状中的至少 1项： 疲乏或无精力 日间困倦 认知损害（例如注意力、专注力和记忆力） 情绪不稳（例如易激惹、烦躁） 儿童行为问题（多动、冲动、侵略性等） 职业功能受损 人际 /社会功能受损 学习能力受损（儿童） 对看护者或家庭功能产生负面影响（儿童） 14 C：睡眠困难持续至少 3个月（经验性确定主诉的严重程度 ） D：虽然处于合适的睡眠环境却仍然发生睡眠困难。临床合 并情况（可能需要个体化处理 /关注）： 心理 /精神障碍 内科疾病 其他疾病 E：每周至少有 3个夜晚发生睡眠困难 失眠障碍 诊断标准（ DSM-V ） 15 （一）总体目标 尽可能明确病因，达到以下目的： n 改善睡眠质量和（或）增加有效睡眠时间 n 恢复社会功能，提高患者的生活质量 n 减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病 共病的风险 n 避免药物干预带来的负面效应 三、失眠的治疗 16 （二）干预方式 失眠的干预治疗主要包括非药物治疗和药物治疗。 l 对于急性失眠患者宜早期应用药物治疗。 l 对于亚急性或慢性失明患者，无论是原发还是继 发，在应用药物治疗的同时应当辅助以心理行为 治疗，即使是那些已经长期服用镇静催眠药物的 失眠患者亦是如此。 l 针对失眠的有效心理行为治疗方法主要是认知行 为治疗（ CBT-I）。 17 l 目前国内从事心理行为治疗的专业资源相对匮乏， 单纯采用 CBT-1也会面临依从性问题，所以药物干预 仍然占据失眠治疗的主导地位。 l 此外饮食治疗、芳香治疗、按摩、光照疗法等缺乏 令人信服的大样本对照研究。 l 传统中医治疗失眠的历史悠久，但由于特殊的个体 化医学模式，难以用现代循证医学模式进行评估。 l 加强睡眠健康教育、在建立良好睡眠卫生习惯的基 础上开展心理行为治疗、药物治疗和传统医学治疗 。 18 临床治疗失眠的药物主要包括： 苯二氮卓类受体激动剂 褪黑素受体激动剂 具有催眠效果的抗抑郁药 抗组胺药物（苯海拉明）、褪黑素以及缬草提取 物虽然有催眠作用，但是现有的临床研究证据有 限，不宜常规用药，酒精不能用于治疗失眠 （二）失眠的药物治疗 Pinto LR, et al. New guidelines for diagnosis and treatmentof insomnia. Arq Neuropsiquiat r 2010; 68(4): 666-675. 19 苯二氮卓类 非苯二氮卓类苯二氮卓受体激动剂 (non-BZRAs) GABA-A和 C是配 体门控性氯离子 通道 GABA-B是与钙 或钾通道偶联的 受体 20 4个跨膜区组成一 个 GABA-A亚单位 5个亚单位构成一个 完整的 GABA-A，其中 心是氯离子通道 亚单位有 （ 6）、 （ 3）、 （ 3）、 （ 3）、 各 1，不同 亚型的 GABA-A及其功 能取决于含有的亚单 位。 BZ作用的 GABA-A含有 和 21 BZ敏感的 GABA-A亚单位 1：催眠的关键亚单位，也可白天镇静和抗惊厥，可能 与遗忘相关 2和 3：与抗焦虑、肌肉松弛和酒精增强作用相关 5：主要在海马，可能与认知和其它功能相关 22 锯齿状边缘表示可使 受体发生适应性改变 证据等级： optional苯二氮卓类 缺陷： 宿醉、记忆缺陷 、易依赖或滥用 、易跌到、反弹 性失眠、撤药症 状、恶化睡眠呼 吸暂停综合症 二线催眠药！ 23 （德国）苯二氮卓类的使用逐年减少 ,NBzRAs使用逐年增加 Riemann D, et al. Chronic insomnia: clinical and research challenges An Agenda. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 1 14. 24 non-BZRAs 扎来普隆、唑吡坦、唑吡坦 CR 和 Indiplon选择性激活含 1亚单位的 GABA-A受体，但 佐匹克隆 和 右佐匹克隆 没有 这种选择性 平滑的边缘表示不使受 体发生适应性改变 主要优势： 对 1作用有选择性，故副作用少。但是，不能消除苯二氮卓样副作用 ：耐受、依赖、跌到、认知损害、白天功能损害、睡行症状、交通事故增加、疗 效逐时下降 .管理同苯二氮卓类 Sullivan SS. Insomnia pharmacology. Med Clin N Am 2010, 94:56358025 处方也需谨慎！常用镇静催眠药物的部分特征 Pinto LR, et al. New guidelines for diagnosis and treatment of insomnia. Arq Neuropsiquiat r 2010; 68(4): 666-675. 26 MT1通过降低昼夜节律 clock或 pacemaker的促觉醒作用（也许是 削弱 SCN警觉信号，使睡眠信号占优势）介导 SCN神经元抑制而 促进睡眠 MT2介导睡眠时相转换 27 高度选择地兴奋 SCN细胞上 ML1和 ML2受体，一项 为期 6个月研究：夜间给予拉迈酮可缩短成年慢 性 PI患者的睡眠潜伏期 （ EEG和主观评估） ， 在美国 （ 2005） 、巴西已获准治疗失眠。 推荐剂量：睡前 8 mg 特点：吸收快 （ 0.75 0.94 h）， 半寿期短 （ 1.3 h ） ；对认知影响小、反弹性失眠和滥用少 用于入睡困难者 nMayer G, et atl Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia. Sleep 2009;32:351-60. nPinto LR, et al. New guidelines for diagnosis and treatment of insomnia. Arq Neuropsiquiat 2010; 68(4): 666-675. nSullivan SS. Insomnia pharmacology. Med Clin N Am 2010, 94:563580. 28 新型抗抑郁药 （欧盟批准， FDA尚待批准） 兴奋 ML1和 ML2，拮抗 5-TH2C 对急慢性抑郁性失眠者的睡眠均有促进， 加速入睡 、减少觉醒、增加 SWS睡眠 优点：无宿醉、不加重白天抑郁 双相机制：夜间以促 MLT能效应产生睡眠为主， 白天 以抑制 5-HT2C产生抗抑郁作用为主 推荐剂量：睡前 25 50mg 等级： optional（失眠适应症未获批准） nPinto LR, et al. New guidelines for diagnosis and treatment of insomnia. Arq Neuropsiquiat 2010; 68(4): 666-675. nSullivan SS. Insomnia pharmacology. Med Clin N Am 2010, 94:563580. 29 Quera-Salva MA, et al. Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2010; 25: 222229. 褪黑素受体激动剂可以作 为不能耐受催眠药物患者 已经已经发生药物依赖患 者的替代治疗 30 成员： TCAs、曲唑酮、米氮平、米安色林 级别：无循证医学证据，未获批准治疗失眠 实际情况： 广泛使用 无疗程限制 从业者熟悉 催眠剂量低于抗抑郁剂量 Pinto LR, et al. New guidelines for diagnosis and treatment of insomnia. Arq Neuropsiquiat r 2010; 68(4): 666-675. Sullivan SS. Insomnia pharmacology. Med Clin N Am 2010, 94:563580. 31 抗抑郁药可导致 5HT 和 /或 NE 和 /或 DA 抑制 REMS 睡眠破碎或 睡眠时间 这些作用尤其可能出现在治疗初期 ,影响睡眠质量 ,使失眠 症状加重，但可随治疗时间延长而消失 32 u 5HT拮抗 /再摄取抑制剂（ SARIs） u 25 150 mg/qHS治疗失眠 （促进睡眠质量、增加睡眠时 间和慢波睡眠） u 联合 SSRIs修复睡眠紊乱 u 副作用： 自立性低血压、 白昼嗜睡、阴茎勃起 Pinto LR, et al. New guidelines for diagnosis and treatment of insomnia. Arq Neuropsiquiat r 2010; 68(4): 666-675. Sullivan SS. Insomnia pharmacology. Med Clin N Am 2010, 94:563580. 33 多塞平是 2种化学形式的混合物，其活性形式的半衰期为 8- 15h，夜间给药次日残留血浆浓度很低，降低了白天残留效应 极低剂量多塞平（ 1-6 mg）对 H1受体高度选择性（药理工具 药或 CNS H1受体的标记物），可能作为催眠药。 选择性拮抗 H1而不伴随 5HT2C拮抗可能不增加体重 Pinto LR, et al Arq Neuropsiquiat r 2010; 68(4): 666-675. Sullivan SS. Insomnia pharmacology. Med Clin N Am 2010, 94:563580. FDA可能批准其失 眠适应症，且无 时间限制 34 因拮抗 5-HT2A/2C、 H1 受体而具有镇静效果 加速入睡、提高睡眠效 率、减少睡后觉醒、增 加 3、 4期睡眠 剂量： 7.5 30mg 等级： optional Pinto LR, et al. New guidelines for diagnosis and treatment of insomnia. Arq Neuropsiquiat r 2010; 68(4): 666-675. 35 镇静作用源自拮抗 1、 H1、胆碱能、 5-HT2A/2C 疗效数周后降低 老年人副作用多 剂量：睡前 12.5 50mg 米安色林 非典型抗抑郁药，镇静作用源自拮抗 H1、 5- HT2A/2C 没有长期研究证明其治疗失眠的疗效和安全性 Pinto LR, et al. New guidelines for diagnosis and treatment of insomnia. Arq Neuropsiquiat r 2010; 68(4): 666-675. 36 具有抗组胺、 5-HT、多巴胺和肾上腺素作用，已作 为睡眠辅助药物，但其有效性尚未得到确定 PSG显示其 增加 ：总睡眠时间、睡眠效率、 NREM 2 期睡眠、主观睡眠质量 奥氮平 抗胆碱、组胺和 DA作用 37 抗抑郁药物与 BZRAs联合应用： 慢性失眠常于抑郁症状同时存在，在应用 抗抑郁药物治疗的开始阶段，同时联合使 用短效 BZRAs有益于尽快改善失眠症状，提 高患者依从性。例如，唑吡坦和部分 SSRIs （帕罗西汀等）联用可以快速缓解失眠症 状，提高生活质量，同时协同改善抑郁和 焦虑症状。 值得注意的是： 38 合理使用抗抑郁药对治愈 慢性失眠可能是关键！ 39 药物治疗的关键在于把握获益于风险的平衡。在 选择干预药物时需要考虑症状的针对性、既往用 药反应、患者一般状况、当前用药的相互作用、 药物不良反应以及现患的其它疾病。在遵循治疗 原则的同时兼顾个体化原则。 给药方式 疗程 药物变更 终止治疗 药物治疗无效时的处理 推荐的失眠药物治疗策略 40 1.失眠伴发其它疾病时，应同时治疗原发或继 发疾病 2.药物治疗同时帮助建立健康的睡眠习惯 3.监测评估患者的治疗反应 4.应在药物干预同时行 CBT-I 5.原发性失眠首选短效 BZRAs 6.若首选药物无效或无法依从，更换另一种短 - 中效 BZRAs或其他药物 41 7.添加具有镇静作用的抗抑郁药 8.BZRAs或褪黑素受体激动剂可以与抗抑郁药 联合 9.老年患者推荐 N-BZDs药物或褪黑素受体激 动剂 10.抗组胺药、抗过敏药不宜用于慢性失眠 11.长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者， 不提倡药物连续治疗，建议采用间歇治疗 或其他方案，同时每 4周评估一次 42 1 老年患者 2 妊娠及哺乳期患者 3 围绝经期和绝经期患者 4 伴有呼吸系统疾病患者 5 共病精神障碍患者 43 CBT-I治疗失眠的同时应用具有催眠作用的抗抑郁 剂（多塞平、阿米替林、米氮平或帕罗西汀） 抗抑郁剂（单药或组合）加镇静催眠药物（如 N- BZDs或褪黑素受体激动剂） 焦虑障碍患者存在失眠是，以抗焦虑为主，必要 时在睡前加用镇静催眠药 精神分裂症患者存在失眠时，应选择抗精神病药 物治疗为主，必要情况下可辅以镇静催眠药治疗 失眠 Staner L. Comorbidity of insomnia and depression. Sleep Med Rev, 2010,14:35-46 44 附： 常用镇静催眠 药物的用法用量和 主要适应症 45 心理行为治疗的本质是改变患者的信念， 发挥自我效能，进而改善失眠症状。心理 行为治疗对于成人原发性失眠和继发性失 眠具有很好的效果，通常包括： 睡眠卫生教育 刺激控制疗法 睡眠限制疗法 松弛疗法 行为认知疗法（ CBT-I） （二）失眠的心理行为治疗 46 u保持合理的睡眠期望 u不要把所有的问题毒归咎于失眠 u保持自然入睡，避免过度主管的入睡意图 u不要过分关注睡眠 u不要因为一晚没睡好就产生挫败感 u培养对失眠的耐受性 CBT-I是失眠心理行为治疗的核心（ I级推荐） CBT-I的基本内容 47 时间 失眠敏感性 失眠阈值 倾向性因子 促发性因子 维持性因子 Doghramji K. The Evaluation and management of insomnia. Clin Chest Med 2010,31:327339. 引起和维持失眠的因素引起和维持失眠的因素 （ Spielman行为模型 ） CBT的对象 48 1、下列治疗法对慢性失眠治疗有效 a.刺激控制（标准）