川崎病进展

川崎病 诊治进展 川崎病（ Kawasaki disease KD） 一种以全身血管炎为主要 病变的急性发热出疹性疾病 1962年在日本首次发现 , 1967年日本学者川崎富作首先报道 , 此后欧亚美澳洲及南非各地均有报道。 病因不明 临床缺乏特异性检测指标 我国儿童后天获得性心脏病主要病因之一 流 行 病 学 发病率 ：约为 4/10万（ 80年代） 发病率增多趋势 , 不典型病例增多 ， 季节： 全年均可发病，冬春居多。 年龄： 80病例 1.5cm 具备以上 5项主征即可诊断本病 , 如有冠状动脉病变 ,具备 4项主征即可确诊 第三届国际川崎病会议修订的诊断标准 (1988年 12月 ) (1)发热持续 5以上 ; (2)肢体末端变化 : 在急性期有手足硬性水肿 , 掌跖及指 (趾 )端有红斑 ;在恢复期 ,甲床皮肤 移行处有膜样脱皮 ; 皮疹 :多形性红斑 ,躯干 部较多 ,不发生水疱和痂皮 ; 双眼睑结膜充 血 ; 口腔黏膜 :口唇潮红 ,杨莓舌 , 口 !咽部黏 膜弥漫性充血 ; 非化脓性颈淋巴结肿大 ,直 径 1.5cm; (3)疾病不能被其他已知疾病所解释 “ 发热加 上述 (2)中主要体征 4项即可诊断 ” (1)发热是必备条件 ,并强调 (3)需排除其 他疾病后方可诊断 ,如病毒感染、溶血 性链球菌感染 (暴发型、猩红热 )、葡萄 球菌感染 (中毒性休克综合征 )和耶尔森 菌感染 (耶尔森菌感染时约 10%的患者临 床表现符合川崎病诊断 )，冠状动脉瘤 或冠状动脉扩张的特征性改变也见于耶 尔森菌感染和慢性活动性病毒感染。 上述标准强调 日本川崎病研究委员会 2002年修订 第五版诊断标准 (1)发热 5d;(2)双眼结膜充血 (无渗出物 ); (3)唇及口腔所见 :口唇绛红、皲裂、杨莓 舌、弥漫性充血 ;(4)皮肤改变 :多形性红 斑、皮疹 ;(5)肢体改变 :(急性期 )手掌、足 底及指 (趾 )端潮红 !硬肿 “ (恢复期 )指趾端 甲床及皮肤移行处膜样脱皮 ;(6)颈部非化 脓性淋巴结肿大 ,常为单侧 ,直径 1.5 。 上述主征 符合 5项及以上者即可诊断 ;4项 者需加冠状动脉瘤或冠状动脉扩张 ; 除外其他疾病 2、不完全川崎病 (KD) 即不典型 (KD)， 由于不完全患儿的临床特征比典 型患儿少 ,但其实验室诊断指标却 与典型患儿表现一致 ,而并非其临 床特征不典型 ,故不完全的术语似 比不典型更准确。 不典型 (KD)，多发生于婴儿 ,冠状动脉病变的发生率比完全 (KD)患儿高约 85%,早期易误诊， 因此必须倍加 警惕 。 诊断不完全 (KD) 强调超声检查心血管病变 , 而不强调发热一定 5天， 目的 防治冠状动脉病变及其后遗症。 不完全川崎病 (KD)诊断 (美国 2004年 ) 不明原因发热 5d，伴有其 他诊断标准 5项中的 2项或 3项； 婴儿 (6 个月 )除发热外 ,仅有 其他标准中的 1项或 2项者 ,应进 行心脏彩超检查，并评价血沉 (ESR)及 C-反应蛋白 (CPR)。 不完全 (KD)诊断的参考项目 卡介苗接种处再现红斑 (8个月内 )； 早期肛周脱屑； 血小板显著增多 (7d后 )； 超声心动图示冠状动脉壁辉度增加； CPR、 ESR明显增加； 心脏杂音 (左房室瓣关闭不全 ) 或心包摩擦音； 低蛋白血症、低钠血症。 3、川崎病冠状动脉病变 （ 1）超声心动图 急性期可见 心包积液，左室增大， 二尖瓣、主动脉瓣 或三尖瓣反流， 冠状动脉壁辉度增强狭窄或冠 状动脉扩张 正常冠状动脉 无扩张 ， 内径： 3岁 2.5mm, 9岁 3mm, 14岁 3.5mm； 冠状动脉内径 （ CA） /主动脉内径 （ OA ） 0.17 冠状动脉扩张超声诊断标准： 轻度 内径 4 mm。 中度 4 7mm； 重度 8mm（即巨大动脉瘤） （ CA） /（ OA） 0.3 冠状动脉某一节段的内径超过相 邻节段内径 1.5倍（日本 84年） 冠状动脉瘤样扩张 注意 超声有一定的局限性， 早期 (3 6天 )超声检查可不出现改 变 ,发病 2 3周检出率最高 ,因而失去 了免疫球蛋白治疗的最佳时点； 仅有 1/3的患儿有冠状动脉病变； 超声窗、仪器及操作人员的熟练程 度等因素可影响诊断， 不强调超声 ,将会使诊断扩大。 男性，年龄 1岁； 发热超过 2周以上； C反应蛋白强阳性， 血小板低于 20109/L ； 血浆蛋白低于 35g/L； 红细胞压积 35； 血沉大于 100mm h 或血沉增快达 4周以上。 （ 2）发生冠状动脉瘤的高危因素 半数以上的病人 2年后冠状动脉瘤消失。 个别患儿发展为 冠状动脉狭窄或阻塞性病变 引起心肌缺血、心肌梗塞 （ 3）冠状动脉瘤的自然病程 冠状动脉瘤的最大径 8 mm ； 冠状动脉瘤形态： 囊状、念珠状、香肠状； 急性发热持续 21天以上； 急性期使用皮质激素； 发病年龄 2岁以上。 （ 4）并发心肌梗塞的高危因素 4、诊断需注意 川崎病常累及全身各个系统 心血管 :心肌炎、心包炎 +少 量的心包积液、心力衰竭、心 肌损害 (25%),冠状动脉损害。 呼吸系统 :咳嗽 ,偶有肺梗死 。 消化系统 :腹痛、腹泻、 肝功能损害、黄疸、胆囊积液； 泌尿系统 : 蛋白尿、尿沉渣中 白细胞数增高； 神经系统 :面瘫、肢体瘫痪、 无菌性脑膜炎； (6)关节 :肿痛。 二、川崎病的治疗 （一）急性期治疗 1、大剂量静脉注射 丙种球蛋白 （ IVIG） 最主要治疗方法 应用方法仍有争议 一般认为治疗越早越好， 但部分研究提示发热 5d内应 用者对 CAA发生率无影响 , 但退热效果降低 , 用第 2个 疗程 IVIG的患儿增多。 （ 1）应用时间 目前推荐应用时间为 :病程 10d内 ； 患儿确诊在病程 10日 14日 ,只要患 儿仍有症状如发热、皮疹、口唇 干裂等 ,实验室检查示白细胞数增 高、 ESR增快、 CPR阳性等 ,也应 使用； 如病程已超过 14d，且无炎症症状 和实验室指标改变则不必使用。 （ 2）方法与剂量： 400mg/（ kgd） 5d； 1g（ kgd） 2d； 2g（ kgd） 1d。 目前推荐给予单剂 2 g/kg治疗 多项 Meta分析显示冠状动脉异常发 生率的降低依赖 IVGG的剂量 , 且明显缩 短热程，单剂 2 g/kg IVGG疗效明显优于 400 mg/(kgd)5 d， 不良反应无差异。 部分资料报道单剂 1 g/kg与单剂 2 g/kg 疗效无显著差异，认为单剂 1 g/kg是最经 济的有效剂量。 对心功能不良不能耐受单剂大剂量 IVGG 的液体量者 ,可以考虑几天内分次给予。 2、阿司匹林 (ASA)： 现为基础治疗首选药物。 多项 Meta分析提示 :冠状动 脉病变的发生率依赖 IVGG 的剂量 ,而不依赖于 ASA的 剂量 ,其在急性期的用量仍 有争议 （ 1）剂量： 大剂量 80100mg/（ kgd）， 分 4 次口服。大剂量 ASA容易发生胃肠道 反应 ,且导致谷丙转氨酶 (ALT)升高， 耐受性差。 亦有报道大剂量 ASA可抑制血管内皮 细胞环氧化酶 ,影响 前列环素 (前列 腺素 I2 )的形成 ,从而促进 血栓形成 。 中剂量 3050mg/（ kgd）， 分 3次口服 。我国多数医院治疗 KD时均使用 中等剂量。因 ASA见效缓慢 ,不能 显著降低 CAL发生率 ,因此必须与 IVIG同时使用。 KD热退后 , ASA如何减量 意见有分歧： 热退后 ASA应改为小剂量 , 即 35mg/（ kgd） ,分 12次口 服 ,此剂量能防止血小板凝集 和冠状动脉病变处的血栓形成 。 （ 2）减量与疗程： KD热退后 ,炎症情况如白细 胞和血小板数增高、血沉增 快、 CRP阳性等仍存在 , 减量 过快 ,可能会使 CAL发生率增 高。因此退热后 72 h,减 15- 30mg/（ kgd ）， 再用 2周 , 根据血沉、 CRP等恢复情况再 减为小剂量 3-5mg/（ kgd ） , 小剂量 ASA的疗程： 意见较一致 , 对无 CAL的 KD患儿 ,持续应 用 68周； 对有 CAL的患儿需持续应 用至 CAL消失。 在首次报道静脉注射丙种球蛋白治疗有效 之前 , GCs一直作为早期治疗的一线药物。 至 1979年有报道单用 GCs治疗冠脉瘤发生率 高达 65%，因此认为 KD使用 GCs为禁忌证， 其理由在于其破坏成纤维细胞 ,影响冠脉 病变的修复 ,还有增加血栓形成。 1988年后陆续有报告如同时使用 GCs和 ASA 则有较好的疗效 ,又不增加 CAL的发生。 近来对治疗无反应 KD患儿应用 GCs治疗的 争议越来越少。 3、肾上腺皮质激素 (GCs)： （ 1）可考虑 GCs作为首选药物 与阿司匹林合并应用的情况： 并发严重的心脏炎伴心功能不全时， 大剂量 IVIG治疗有加重心功能不全危险 , 可首选静脉给药 ,继之口服给药。 无法得到大剂量 IVIG， 可根据病情采 用静脉给药或口服给药； 对 IVIG无反应 KD患儿如使用 IVIG 2g/kg2 剂 36 h后，体温超过 385 (建议可观察到 72 h)可加用 GCs。 （ 2） GCs用法 : 甲基泼尼松 2 mg/（ kgd） 静脉注射。 热退且 CRP下降后改为口服并逐渐减量至停药 ; 甲基泼尼松龙冲击治疗法 : 甲基泼尼松龙 2030 mg/（ kgd） 1次 /d 静脉注射 , 连用 13 d，然后改为泼尼松 2 mg/（ kgd） 分 2次 口服 , CRP正常后 ,减至 1mg /（ kgd） 1次 / d, 2周逐渐减量至停药 ; 泼尼松口服 12 mg/（ kgd ） ,热退后减量 ,共用 46周。 （ 3）注意事项： GCs可加重血凝状态 ,必须与 ASA同用 , 大剂量 GCs冲击治疗时建议使 用肝素抗凝并行超声心动图和 血压监测 , 如已有 CAA不应使用冲击疗法 。 4、其他： 双嘧达莫： ASA不耐受者选 用。有扩张冠状动脉、抗血小 板凝聚作用 ,3一 5 mg/(kgd)。 维生素 E 能稳定血管壁内皮 细胞、线粒体、内质网、济酶 体膜，改善血管壁通透性、抵 抗性， 20一 30 mg/(kgd)。 亦称耐 IVIG性 KD,是指 KD发病 39d 内 ,大剂量 IVIG治疗后发热 (38) 持 续 4872h和 CRP等检查未改善者。 治疗 IVIG不敏感者的对策： 重复 1一 2次大剂量 IVIG（ 2g/kg） 皮质激素治疗； 5、 IVIG无反应性川崎病 （ KD） ） 对应用 GCs治疗发热仍不退 ,可加用 乌司他丁（蛋白酶抑制剂）、 英利昔单抗 (抗 TNF2A单抗 )、 已酮可可碱 (抑制 TNF2ARNA的转录 )、 阿昔单抗（血小板糖蛋白 bPa受体的单抗） 细胞毒性药物： 如环磷酰氨、氨甲喋呤； 血浆置换 6、考虑不完全 KD, 如果 ESR40mm/h或 CRP 3mg/dL, 应进行心脏超声检查 并使用 IVIG+ASA治疗。 年龄特别小的 KD患者可能只有发热 症状 ,应及时考虑心脏超声检查和炎 性指标的检测 ,既使不符合 KD的特 异性诊断标准 ,如果 ESR和 /或 CRP特 别高也应考虑 IVIG+ASA治疗 急性期后的 治疗与管理 1、随访策略： (1)在病程中无冠脉扩张或急性期冠 脉仅呈短暂性扩张者 ,无需限制日 常活动，发病后 4周、 8周、 6个月 、 1年和 5年 ,随诊体检， 复查 2 DE（二维超声心动图）、 ECG（心电图），最后一次随访时 建议加做负荷 ECG检查。 (2)小到中等冠脉瘤 : 口服阿司匹林 3 5mg/kgd, 直到冠脉瘤消失。 一年内随访内容同时间同无冠脉扩张 或急性期冠脉仅呈短暂性扩张者， 之后每年复查 2 DE和 ECG至升入初 中。 如果心脏负荷试验提示心肌缺血或超声 提示冠状动脉狭窄 ,建议做冠脉造影检 查，此后每隔 4 5年进行 1次包括负荷 ECG在内的随访 ,直至升入大学。 对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病 1年后仍 不消退者 ,升入初中后建议每 2 5年行 1 次负荷检查 ,并持续服用阿司匹林或其 他抗血小板药物治疗。 该类患儿病程第 8周后不应限制日常活 动 ,根据负荷试验结果决定限制体力活 动与否。 巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤 应长期服用阿司匹林 +华法令抗凝 治疗 ,终生随访 ,限制日常活动 ,禁 止体育运动 ,至少每 6个月复查 1次 ECG,每年复查 1 2次胸片和负荷 ECG。 若心脏负荷试验或 2-DE检 查提示冠状动脉狭窄 ,则需冠 脉造影确诊。 有心脏缺血表现者，视情选用 介入治