出血性疾病新进展

内科 临 床 诊 治 进 展 出出 血血 性性 疾疾 病病 (hemorragic disease) 1 epistaxis gingival bleeding intracerebral hemorrhage 2 由于正常的止血 过 程 （ hemostasis ） 发 生障碍 ,在 临 床上表 现为 自 发 性出血 或 轻 微 损伤 后出血 过 多或不止的一 组 疾 病 定 义 3 发 病机制 platelet coagulation factor 4 2-整合素 内皮 细 胞 间 的粘附，EC受 损 介 导 血小板粘附 1-Integrin 细 胞与基 质 细 胞 间 platelet endothelial cell adhesion molecule1 PECAM1 vWF Endothelial cell 正常静息状 态 不表达，是 EC损伤 或激活的 标 志物 配体 活化内皮活化内皮 细细 胞的生物学特性胞的生物学特性 5 TF Fa TF-Fa F a F a PGI2 TFPI tissue factor pathway inhibitors endothelial cells inhibit coagulation of the blood HS heparan sulphate TM thrombomodulin 凝血 酶 调节 蛋白 Anti-thrombin Thrombi n 6 血管内皮 细 胞促凝 /抗凝特性 促凝 抗凝 胶原 ADP酶 整合素、 vWF NO、 PGI2 血小板 -内皮 细 胞黏附分子 -1 凝血 酶 调节 蛋白 选择 素（ E和 P) TFPI/TPA 血管收 缩 血管 扩张 TPA tissue-type plasminogen activator 组织 型 纤 溶 酶 原激活物 7 在血管内以 单 个形式循 环 血小板在 电 子 显 微 镜 下像橄 榄 形或 盘 状，也有梭形或 不 规则 形 8 (protease-activated receptors) (belongs to the family of G-protein coupled receptors) 9 血小板无力症（ GP - a异常） -聚集 巨大血小板 综 合征（ GPIb异常） -黏附 血小板 质 量异常 先天性 10 出血性疾病的分 类 (一 )血管异常 (二 )血小板异常 (三 )凝血因子异常 11 特 发 性血小板减少性紫癜 （ idiopathic thrombocytopenic purpura， ITP） 免疫性血小板减少性紫癜 （ immune thrombocytopenic purpura， ITP） 国 际 ITP工作 组 12 ITP系血小板由于免疫性破坏，致数量减少 导 致的出血性疾病。以广泛皮肤、粘膜或内 脏 出血 ，外周血血小板 计 数减少，巨核 细 胞 发 育成熟障 碍 ,血小板寿命 缩 短及血小板抗体出 现为 特征 定 义 13 ITP的 历 史回 顾 （一） 1735年德国医生 Paul Gottlieb Werlhof首先描述了 2例鼻 衄伴皮肤紫癜的年 轻 女孩， 1例自 发缓 解， 1例不断复 发 之后的其他病例 报 道 证 明 这 种出血 倾 向与血小板减少相关 1915年 Frank提出脾 脏产 生的巨噬 细 胞的毒性抑制作用 1年后 维 也 纳 医学院学生 Kaznelson报 道一例患者脾切除 后病情改善，他提出脾 脏对 血小板破坏增加 导 致血小板减 少 14 1951年 Dr William Harrington 将 ITP患者的血 浆输给 自己， 出 现 了一 过 性 严 重血小板减少。 1951年 Harrington和 Moore证 明了体液因素在血小板破坏速度增快中的作用 ITP的 历 史回 顾 （二） 15 Dr.William Harrington为 其他志愿者 输 注 ITP患者的 血 浆 ，重复出相似 结 果。 ITP患者的血患者的血 浆浆 中中 有什么？有什么？ 16 IgG - Subclasses 1965 Shulman et al： ITP plasma factor was an IgG antibody 此后 证 明 这 些抗血小板的体液因子是一种直接抗血小板糖蛋白的抗体 ITP的 历 史回 顾 （三） 17 20世 纪 80年代，美国 华 盛 顿 州 Puget Sound血液中心 学者用 铟 111和 铬 51标记 的自身血小板 动 力学研究 发 现 ： 血小板清除速率增加 血小板的 产 生也受到抑制 近 10年来的研究 证 明来自 ITP患者的自身抗体可以在 体外抑制巨核 细 胞的生 长 和成熟 更新的研究有力地支持胸腺淋巴 细 胞在 ITP的 发 生、 发 展以及 对 治 疗 反 应 中的重要作用 ITP的 历 史回 顾 （四） 18 抗血小板自身抗体 产 生的 过 程 活化的 Th细 胞 产 生 IL-2 和 IFN-，促使 B细 胞增 殖和分化 产 生自身抗体 vTh细 胞的 T细 胞受体（ TCR ） 随后与多 肽 -MHC复合物 结 合， 产 生活化信号，上 调 CD154（ CD40配体），与 APC表面的 CD40相互作用 ， 导 致共刺激活化的 产 生 v 血小板糖蛋白被抗原 递 呈 细 胞（ APC）裂解 为 多 肽 并通 过 MHCII类 分 子表达于 APC细 胞表面 19 platelet- associated autoantige n IgG antiplatelet antibody 20 成人 ITP诊 断依据 临 床 表 现 血 细 胞 计 数 血涂片 骨髓细 胞学 抗血小板 抗体 起病 隐袭 症状体征 可 变 性 是 ITP的 首要提示 21 英国 标 准化委 员 会 2003年制定的 成人、儿童、孕 妇 特 发 性 血小板减少性紫癜 诊 治指南 建 议对 年 龄 60岁 ，或者 临 床特征 不典型，或者病人在完全 缓 解后又复 发 ，而此 时 患者正在治 疗 或 停止治 疗 ，或需要 进 行脾 脏 切除之前 则 需要 进 行骨髓 细 胞学 检 查 。 成人 ITP诊 断依据 临 床 表 现 根据我国国情 多数 专 家 认为 ITP诊 断中 应 常 规进 行 血 细 胞 计 数 血涂片 骨髓 细 胞学 抗血小板 抗体 22 血小板相关抗体 (PAIg)检测简 便 经济 ,可以直接 测 定血小板或血 浆 中的抗血小板自身抗体 ,但特异性差 , 对 ITP诊 断无帮助 单 克隆抗体特异性捕 获 血小板抗原 试验 ( Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay， MAIPA),可 检测针对 血小板膜糖蛋白 (GP)的特异 性抗体， 能区分免疫和非免疫性血小板减少（敏感性 50-60%，特异性 90%），有助于 ITP诊 断 23 在成人中出 现 以下情况 时进 行血小板自身抗体 检查 可 能很有价 值 ： 合并存在与免疫介 导 的血小板减少有关的骨髓衰竭 对 一 线 和二 线 治 疗 不起反 应 的 ITP患者 药 物依 赖 的免疫性血小板减少症 混 杂 疾病（少 见 ）： 单 克隆 球蛋白病和 获 得性自身 抗体介 导 的血小板功能不全 24 血小板生 长 因子（ TPO）水平 检测 区 别 血小板是生成减少 （ TPO水平升高 ） 还 是破坏 增加（ TPO水平正常），但不推荐将其作 为 常 规检查 幽 门 螺杆菌（ P） 检测 由于普通人群 Hp的感染率高达 42.9%- 97.6%, 故其不能做 为诊 断的依据 ,仅对 那些治 疗 无反 应 的患者 进 行此 项检查 -一些 难 治性 ITP患者在 进 行根除 HP的治 疗 后血小板 计 数上升 25 诊 断 标 准 （ 1）至少 2次 检查 血小板 计 数减少，血 细 胞形 态 无异 常 （ 2）脾 脏 一般不增大 （ 3）骨髓 检查 ：巨核 细 胞数增多或正常、有成熟障碍 成人特 发 性血小板减少性紫癜 诊 断治 疗专 家共 识 . 中 华 血液学 杂 志 . 2009， 30（ 9）： 647 26 GATA-1 FOG-1 FLI-1 NF-E2 TPO IL-11 IL-11 NF-E2 巨巨 核核 细细 胞胞 增增 殖殖 分分 化化 调调 控控 27 28 诊 断 标 准 （ 1）至少 2次 检查 血小板 计 数减少，血 细 胞形 态 无异 常 （ 2）脾 脏 一般不增大 （ 3）骨髓 检查 ：巨核 细 胞数增多或正常、有成熟障碍 （ 4） 须 排除其他 继发 性血小板减少症： 假性 血小板减少 自身免疫性疾病 先天性血小板减少 同种免疫性血小板减少 药 物 诱导 的血小板减少 淋巴系 统 增殖性疾病 慢性肝病脾亢 骨髓增生异常（ AA和 MDS） 血小板消耗性减少 恶 性血液病 妊娠血小板减少 感染所致的 继发 性血小板减少 成人特 发 性血小板减少性紫癜 诊 断治 疗专 家共 识 . 中 华 血液学 杂 志 . 2009， 30（ 9）： 647 29 假性 血小板减少 自身免疫性疾病 先天性血小板减少 同种免疫性血小板减少 药 物 诱导 的血小板减少 淋巴系 统 增殖性疾病 慢性肝病脾亢 骨髓增生异常（ AA和 MDS） 血小板消耗性减少 恶 性血液病 妊娠血小板减少 感染所致的 继发 性血小板减少 成人特 发 性血小板减少性紫癜 诊 断治 疗专 家共 识 . 中 华 血液学 杂 志 . 2009， 30（ 9）： 647 30 诊 断注意事 项 （ 1） 应 充分 强 调 病史 询问 的重要性（ 药 物史、家族史、 其他自身免疫疾病史等） （ 2）血涂片 检查 的意 义 与血 细 胞 计 数同 样 重要 （排除假性血小板减少、 遗传 性血小板病、 TTP、 DIC、 MDS或 恶 性 肿 瘤相关的血小