迟发性运动障碍的诊疗

迟发性运动障碍 (tardive dyskinesia, TD） 1 抗精神病药物的副作用 抗胆碱能副作用 体位性低血压 催乳素相关不良反 应 EPS 转氨酶升高 癫痫血液学 :粒缺等血栓栓塞 2 体重增加 镇静作用 糖尿病 Q-T间期延长抗精神病药物 的副作用 TD 2 抗精神药物常见副作用 -锥体外系 反应（ EPS） 常规抗精神药物 EPS发生率为 5070%，老年病人 出现几率更高。发生率与药物种类（高效价者居 多）、剂量、疗程、年龄和个体因素有关。包括 ： 1、药源性帕金森综合症 2、静坐不能 3、急性肌张力障碍 处理：以上三种情况可以用安坦对抗，静坐不能可用安定或 心得安治疗 4、迟发性运动障碍 (tardive dyskinesia,TD) 3 迟发性运动障碍 (tardive dyskinesia,TD)是应用抗精神 病药物治疗后出现的一种锥体外系反应，它是一种特 殊而持久的锥体外系反应，主要见于长期（ 1年以上） 服用大剂量抗精神病药的患者。 4 TD是一个重要的临床问题，这基于以下三个方面： 1、 TD是当今抗精神病药治疗所引起的最严重、最棘手的 一种锥体外系反应，发生率相当高，尤其那些使用长效抗 精神病药的患者； 2、部分 TD患者的症状极为严重，影响患者 的基 本功能，高度致残； 3、目前对 TD没有确切的治疗方法。 5 1952年 第一个抗精神病药物问世（氯丙嗪是第 1个问世的 酚噻嗪类抗精神病药，在 50年代占首选位置。氯丙嗪的系 统治疗可以减轻或消除精神分裂症既往视为顽症的幻觉、 妄想、攻击、违拗以及退缩、木僵等症状，取得了突破性 的进展。 ） 五年后， Schonecher便发现 3位老年女病人 在服用氯丙嗪 28周后出现口唇不自主运动 1960年 Kruse第一次详细描述了迟发性运动障碍的临床特征 开始 时人们认为 TD是十分罕见的抗精神病药物副反应 随着抗 精神病药物的临床使用， TD报道越来越多，有些病人症状 相当严重，其致残程度不亚于精神病本身时，人们才意识 到 TD的严重性 在我国， 80年代才开始重视。 6 个体差异 标准不同 评定方法不同 导致 TD的估计发病率介于 0.5%到 60%。 7 一般情况下，在使用抗精神病药物的头几年，的 发病率为；服用抗精神病药物五年的累积患病率 为，故迟发性运动障碍不是一个罕见的 抗精神病药物副反应。 8 TD发生的相关因素： 1、 年龄因素：是 TD发生的重要因素，也是影响其恢复的重要因 素，年老者易于发生且不易恢复。 2、性别：女性多于男性。 3、脑部疾病：有脑部病变者使用抗精神病药易于发生。 4、疾病症状群： TD并非局限于分裂症，但是具有阴性症状的精 神分裂症其 TD的发病年龄早，发生率高。 5、药物因素：药物的剂量和治疗持续的时间与 TD发生有关， 但至于哪些药物易于引起 TD尚不清楚，似乎多见于治疗早期就发生 急性肌张力障碍等椎体外系副作用的患者。 9 经典抗精神病药物的 TD发生 % TD发生率 年 Kane 1988, Jeste 1995 5% 29% 15% 56% 10 发生机理： 到目前为止， TD确切的病因及发病机理尚不 清楚，一般来说有以下假说： 一、多巴胺受体超敏学说： 、传统抗精神病药物是通过阻断中枢边缘 系统 的受体而发挥作用的。 药物 （越强） 阻断中枢边缘系统的 受体作用越强 抗精神病疗效越高 11 D2 受体拮抗 中脑 -边缘系 阳性症状 阴性症状 中脑 -皮层 心境症状 认知症状 黑质 -纹状体 EPS 结节 -漏斗 催乳素 12 、阻断中枢的黑质纹状体的多巴胺神经元 锥体外系反应（ EPS） 13 、目前认为 TD是由于长期服用大剂量抗精神病药物，尤 其是酚噻嗪类（如氯丙嗪、奋乃静）和丁酰苯类（如氟哌叮醇）等，使得纹状体多巴胺能受体超敏，从而引起黑质 - 纹状体 DA功能相对增高所致。由于抗精神病药长期阻滞突 触后 DA受体，使得突触前 DA的合成和释放反馈性地增加 ，长期如此，使突触后 DA受体对 DA的反应增强敏感，处 于 “ 去神经增敏状态 ” （ denervation hypersensitivity）对 DA的敏感性增高，即使生理量的 DA也可引起运动障碍。 【 这种解释与用左旋多巴、抗帕金森病药或停用抗精神病 药后往往诱发或使症状加重相符，也为用利血平能减轻症状而氟哌叮醇能暂时掩盖症状得到支持。 DA增效剂使 TD 症状恶化均支持以上的学说 】 。过多的抗胆碱能药影响基 底节乙酰胆碱（） -多巴胺的平衡，使 TD恶化，说 明抗精神病药引起 DA增敏，使 DA功能亢进， Ach功能相 对低下，从而影响 Ach-DA平衡，可能与 TD有关。抗精神 病药的戒断使 TD难以恢复或恶化，是因为 DA能活动亢进 已不再被药物所抑制。 ）， 14 二、神经毒性学说： 、神经元的退行性病变； 、抗精神病药物治疗后产生过多的氧自由基， 对神经细胞膜、蛋白质及其他细胞成分造成破 坏。 15 三、学说： 长期服用抗精神病药物后，出现中枢 的代谢率降低以及结合位点增加 容易导致出现 TD 16 四、纹状体功能紊乱学说： 试验证明，无论何种原因产生的运动异常，最 终都是由于多巴胺 1受体所介导的纹状体 -黑质通 路的过分活化所致。 17 病理： 尸体解剖显示黑质及尾状核有细胞退行性变和萎缩 ，但是在神经影象学（如头颅 CT或 MR）上还没有得 到证实。有报道酚噻嗪类抗精神病药物可引起大鼠基 底节神经元的脱失。受体主要在基底节表达。 18 临床表现： 临床主要特点为： 1、不自主、有节律的重复刻板式运 动。最早期的表现是舌震颤或流口水，老年人以口部 运动具有特征性：不说话时口唇轻微的抖动或者在微 张的口中来回抽动或左右运动。肢体受累常见于年轻 患者。 19 2、最常见者为口 -舌 -颊三联症：表现为口唇及舌重复 地、不可控制地运动，如吸吮、转舌、舔舌、咀嚼、 噘嘴、鼓腮、转颈等，有时舌头不自主地突然伸出口 外，有称此征为捕蝇舌征（ fly-catcher tongue），严 重时构音不清、吞咽障碍。 20 3、其它症状有肢体的不自主摆动、无目的抽动、舞蹈 指划样动作、手部搓丸性动作，坐位时下肢轻微抖动 ，足徐动或四肢躯干的扭转性运动等。也可涉及其它 部位的肌肉，偶有胃肠道型迟发性运动障碍，在突然 停药后出现胃部不适，恶心和呕吐。 21 4、其严重程度具有波动性，在情绪紧张或激动时加重 ，睡眠时消失，部分患者可与迟发性静坐不能、迟发 肌张力障碍、药源性帕金森氏综合征等同时并存，并 且症状往往被掩盖，而在减药或停药时暴露出来。 22 按运动障碍的部位概括地划分以下类型： 1 眼肌运动异常：眨眼、睑痉挛。 2 面部肌肉运动异常：面肌痉挛、抽搐、愁眉苦脸。 3 口部肌肉运动异常：噘嘴、咂嘴、咀嚼、吸、下颌横向运动。 4 舌肌运动异常：伸舌、缩舌、蠕动、舔唇。 5 咽部肌肉运动异常：腭部异常运动影响发音及吞咽。 6 颈部运动异常：斜颈、颈后仰。 7 躯干运动异常：全身躯干运动不协调，呈古怪的姿势，如耸肩缩背、 角弓反张、扭转痉挛，膈肌运动及痉挛产生呼噜声和呼吸困难；有时 表现为全身左右摇摆、躯干反复地屈曲与伸展、前后扭动或前倾后仰，称为身体摇晃征（ bodyrocking）、。 8 四肢运动异常：肢体远端显现连续不断的屈伸动作，称为弹钢琴指（ 趾）征，而近端很少受累；少数可表现为舞蹈样指划动作、投掷运动 （如上肢抛球样动作）、手足徐动样动作、双手反复高举或两腿不停 地跳跃。 9 肌张力低下 -麻痹型运动障碍：可累及头、颈和腰部，如颈软不能抬 头、腰软不能直起、凸腹，行走时迈不出步、提不起腿、足跟拖地而 行。 23 TD的两种亚型： 1、 急性戒断综合征：于突然停用抗精神病药物时发 生的不自主、飘忽性而非重复性的舞蹈动作，与小舞 蹈病或 Huntington（亨廷顿 ）病相似，多见于儿童 ，可自愈。在用抗精神病药物时逐渐减少剂量，可使 得舞蹈动作逐渐消失。 2、 迟发性肌张力障碍：儿童及成人皆可发生，其不 自主运动表现为快速、重复的刻板运动，而为肌张力 障碍，类似扭转性肌张力失调或扭转痉挛，可持久存 在。 24 并发症： 包括舌咬伤、口腔粘膜糜烂、不能佩带假 牙、食物从嘴里流出、吞咽困难、呼吸困难，躯干四 肢的不自主运动导致体重减轻及骨折。 25 首先必须有服用抗精神病药物的病史，特别是服 用传统的抗精神病药物。其次患者具有典型的症状特 点为诊断依据。 n诊断： 26 鉴 别 诊 断： 1、 药源性帕金森氏综合征：药源性帕金森氏综合征四个 特征：运动不能、肌肉强劲，震颤、植物神经紊乱。多于服药两周后出现，临床症状轻重不等。病人呈假面具面容 ，动作笨拙，步态拖拽，双手缺少正常人走路时的摆动，严重时类似木僵。扳动病人前臂可感觉到齿轮样或铅管样 强直，并有构音困难和吞咽困难四肢静止时有明显的震颤。口周尤其是上下唇的震颤类似兔唇运动，称为兔唇综 合症。植物神经症状包括流涎、多汗和皮脂溢出。使用抗胆碱能药物，如：注射东莨菪碱可以减轻上述症状，而 TD 无反应或加重。相反若给予氟哌啶醇，帕金森氏综合征加重，而 TD可暂时减轻。 27 2、急性肌张力障碍：为个别肌肉群突发的持续痉挛， 以面、颈、唇及舌肌多见。 表现如： 口眼歪斜、眼球向上凝视（动眼危象）； 斜颈、伸舌卷舌、张口、扮相； 也可出现言语和吞咽障碍； 肢体出现角弓反张、扭转痉挛、步态不稳。 常在治疗一周或第一次用药后发生，以儿童和 青少 年多见。 28 3、 Huntington （亨廷顿 ）病：有遗传史、舞蹈 症和痴呆三主征，多为青年和中年病员，患者有 大脑基节神经节变性，引起广泛的脑萎缩。 临床 表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动和认知和 行为障碍，最终表现为痴呆。与 TD不难鉴别，但 是如果 HD患者常服用抗精神病药物，可在舞蹈症 的基础上并发 TD，此时的鉴别较为困难，应该详 细询问以前的病史和表现，若出现静坐不能或刻 板重复的不自主运动，则提示兼发 TD的可能。 29 治 疗： 关于迟发性运动障碍的治疗，目前尚无较好的防治办法，而本病 的发生与长期服用抗精神病物关系密切，故在医生的指导下 合理、慎重 地使用抗精神病物对预防 TD的发生十分重要，应尽量 小量、短程 用 药，药物假日（ drug holiday）对预防 TD有一定的意义，若 TD一旦发 生应针对发病机理采取综合的治疗措施，具体如下： 1、 TD一旦诊断明确，应及时减药或停药： 如果病人的条件允许， 第一步应该撤除正在使用的抗精神病药物。其中 33%有可能症状进一 步加重（与突触后膜超敏学说一致），随着时间的延长， TD症状会逐 渐减轻。有研究表明： 36%的病人在撤药后症状改善，撤药后 45年还 可以见到 TD症状的持续改善，一般在停药后数月或 12年内运动障碍 可逐渐地缓解或消退。需要注意的是许多迟发性运动障碍的患者难以 撤除抗精神病药物，以避免对精神分裂症患者的预后产生不利。 30 2、换用新型抗精神病药物： 氯氮平、利培酮、奥氮平 3、多巴胺耗竭剂： 根据多巴胺能受体超敏理论，耗竭 突触前膜的神经介质多巴胺。使用利血平治疗， 50%患者 TD症状得到缓解。可用小剂量利血平 0.25mg，每日 13次 ，剂量应逐渐增加，同时应注意心血管的影响，避免发生 体位性低血压等副作用。 31 4、抗组织胺药： 如异丙嗪 2550mg，每日 3次，尤其每日 肌肉注射一次，连续注射两周时，可使超敏的 DA受体逐渐 减敏，效果较好。 5、作用于 DA系统的治疗： 锂盐可降低儿茶酚胺系统功 能，从而降低 DA受体敏感性，可选用小剂量的碳酸锂（ Carbonate Lithum） 0.25g，每日 13次。 32 6、撤除抗胆碱能药物治疗： 因抗胆碱能药物可加重 TD的 症状，故 TD一旦发生，就应该停用一切抗胆碱能的药物， 如安坦、莨菪碱等。 7、作用于 -氨基丁酸（ GABA）系统： 有人认为 GABA 功能低下与 TD有关，故用 GABA增效剂增强其功能可能有 效，如丙戊酸钠、卡马西平、安定等 8、抗焦虑药： 如安定 2.55mg，每日 23次，心得安 1020mg，每日 23次，可稳定患者的情绪，从而达到减轻 症状的目的。 9、其它抗氧化剂： 如维生素 E，以促进大脑功能的恢 复，但是效果都不太肯定。 33 预 防： 由于 TD症状严重、治疗困难，所以重在预防。 1、应尽可能缓慢加药，尽量避免长期或大剂量应用抗 精神病药； 2、避免两种或两种以上抗精神病药的联合应用； 3、尽量少用或不用抗帕金森症的药物； 4、停用或更换抗精神病药时，应逐渐减量，而不要骤 然停药； 5、年老体弱或伴有脑器质性病变者，应给予最低剂量 ； 6、非必要时不用或少用抗胆碱能药； 7、早期发现早期治疗，一旦出现症状应将抗精神病药 减量或换用其它药，必要时停药。 34 常用的传统抗精神病药 代表药 治疗特点 剂量 (mg/天 ) 用法 (片 /天 ) 锥外反应 其它不良反应 氯丙嗪 阳性症状 300-600 12-24 中度 过度镇静 ,心肝损害 ,口干 ,便秘 奋乃静 同上 20-50 10-25 中度 同上较轻 甲硫达嗪 紧张焦虑 300-600 12-24 轻度 心血管损害 三氟拉嗪 阴性症状为主 20-60 4-12 重度 较轻