CYP2C19基因多态性对抗血小板治疗的影响

重要的一定是唯一的吗 ？ CYP2C19基因 多态性对抗 血小板治疗的影响 内容 CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议 慢代谢 型患者抗血小板策略 基因 多态性 基因多态性：是指在一个生物群体中，同时和经常存在两 种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。从本质上 来讲，多态性的产生在于基因水平上的 变异。 基因多态性的种类： 单核苷酸多态性 限制性片段长度多态性 小卫星 DNA CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷 反应多样性 Simon T, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75. 肝脏代谢活化 (细胞 色素 P450酶 )： CYP2C19 CYP3A4/5 ADP receptor (P2Y12) 调控肠道吸收 ABCB1 CYP2C19不同代谢类型 CYP2C19等位基因分为野生型、功能缺失型（ LOF）、功能完 整型（ GOF）； CYP2C19在人体中 有四种不同 的代谢类型 ： 超快代谢型 （ 携带 1个或 2个 GOF等位基因） CYP2C19 *1与 *17的杂合子 , 或 *17/*17纯合子 快速 代谢型 (携带 2个野生型等位基因 )： CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能 CYP2C19*1/*1） 中间代谢型 (携带 1个 LOF和 1个野生型等位基因 ): 一个 CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如 2C19*2）构成的杂合 子； 慢 代谢型 (携带 2个 LOF等位基因 ): 携带两个突变等位基因的纯合子（ CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ） 中国 CYP2C19慢 代谢型 约占 13.8% Xie et al的荟萃分析结果，报告了中国人群中 CYP2C19基因型分布状况 N=573， 慢代谢型者比例为 13.8%，其中纯合子 *2/*2比例为 9.0% Xie HG. Life Sci 2000;66:175181 内容 CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议 慢代谢 型患者抗血小板策略 血小板 反应多样性 的影响因素 细胞因素细胞因素 COX-1抑制不充分（ ASA） COX-2 mRNA过度表达（ ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调 临床因素临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病 /胰岛素抵抗、 BMI指数、吸烟 遗传因素遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性 血小板反应多样性血小板反应多样性 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516. Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9 CYP2C19基因多态性对氯吡格雷 反应 多样性 的影响仅占 5.2% Hochholzer W, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:242734 全模型分析发现，仅 5.2%的氯吡格雷反应多样性可由 CYP2C19*2 基因 多态性进行解释，其他如：共患病、 BMI、吸烟等也可影响 患者对氯吡格雷反应的多样性。 760例行择期支架植入患者，术前 氯吡格 雷 600mg负荷剂量。出院 前后检测残余血小板反应性。 共患病可影响抗血小板治疗的反应性 （糖尿病） Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23. 多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显著 相关。 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（ N=223）、或氯吡格 雷（ N=111）或双联抗血小板（ N=437）治疗。测定血清血栓素 B2评 估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应 性。 共患病对可影响抗血小板治疗的反应性 （慢性肾病） Angiolillo DJ.et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1139-46 与未出现中 /重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中 /重度 慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。 ADP-诱导的 血小板聚集 胶原 -诱导的 血小板聚集 发生率（ %） P=0.001 P=0.004 一项横断面、观察研 究，纳入 306例接受 双联抗血小板治疗的 糖尿病患者。患者按 照是否有中 /重度慢行 肾病分为 2组。检测 患者用药后的血小板 反应性。 共患病可影响抗血小板治疗的反应性 （肥胖） Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23. 多变量模型 发现，肥胖与 双联抗血小板治疗反应差显著 相关 。 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（ N=223）、或氯吡格雷 （ N=111）或双联抗血小板（ N=437）治疗。测定血清血栓素 B2评估 阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。 吸烟可影响抗血小板治疗的反应性 Bliden KP,et al. J Am Coll Cardiol.2008 Aug 12;52(7):531-3. 应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者血小板 抑制显著增加。 259例行择期支架植入患者， 120例正在接受氯 吡格 雷治疗未应用负 荷剂量，另外 139例应用氯吡格雷 600mg负荷剂量。其中， 104例患 者目前吸烟，另外 155例不吸烟。 PCI术后行常规血小板聚集度检 测。 2013年最新研究发现：很多影响抗血小板 治疗的因素尚未被确定 Frelinger AL 3rd,et al. J Am Coll Cardiol. 2013 ;61(8):872-9. 尽管控制或排除多态性（ CYP2C19, CYP3A5, ABCB1,PON1 ）、依从性差、 饮食、吸烟、联合用药（包括 PPI和他汀）、饮酒、地域以及治疗前的血小板超 敏因素，氯吡格雷在不同个体间的药代学和药效学变化仍较大； 目前已经确认的因素在氯吡格雷药代学多样性变化中只占 18%，在血小板反应 多样变化中占 35-65%。 专家观点：遗传因素与非遗传因素共同影 响抗血小板治疗的多样性 波兰波兹南医科大学 Marta Karaz niewicz-ada、 Dorota Danielak和 Franciszek Gowka教授，综合评价了 截至目前有关氯吡格雷抗血小板治疗反 应的遗传和非遗传因素方面的证据： Karazniewicz-Lada,et al. Expert Opin Pharmacother.2012;13(5):663-683. 影响抗血小板治疗反应多样性的因 素是多方面的，包括遗传因素和非 遗传因素（如药物相互作用、共患 病、年龄等）。 内容 CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议 慢代谢 型患者抗血小板策略 CYP2C19基因多态性和抗血小板治疗临床结 局的研究结论 存在争议 1.硫酸 氢氯吡格雷片中文说明书 .2011.10. 2. Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830 3. Bauer, T,et al. BMJ.2011; 343: d4588. 4. Holmes MV,et al.JAMA.2011 Dec 28;306(24):2704-14. 分类 支持 不支持 随机对照研 究 (RCT) TRITON-TIMI 38 CHARISMA CURE CLARITY ACTIVE-A 队列研究 Collet等 Sibbing等 Trenk等 Meta分析 Mega等 Bauer等 Holmes等 TRITON-TIMI 38研究 ： CYP2C19基因多态性 影响临床 结局 TRITON-TIMI 38试验中 1477例 ACS患者：至少一个 CYP2C19失活等位基因携 带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升， HR=1.53 95%CI 1.07-2.19 Mega et al. NEJM 2009; 360: 354-62 Meta分析： CYP2C19失活等位基因携带者具 有更高的缺血风险 纳入 9项研究的荟萃分析显示：接受氯吡格雷治疗的 PCI患者，即使仅携 带一个 CYP2C1919功能缺失型基因也与更高的缺血风险显著相关。 Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830 2013年最新研究： CYP2C19失活 等位基因纯 合子不影响患者长期临床结局 冠心病患者出院后 1年内， CYP2C192*/2*携带者主要不良心脏事件发生率显著高 于非携带者；但出院 1年后，这种差异显著降低；出院后第 2年， CYP2C192*/2*携 带者主要心脏良事件发生率与非携带者无差异 Peng Y,et al. Atherosclerosis.2013;227(1):106-11. 本研究纳入 2008年 7月到 2009年 7月间 506例冠心病患者，入组时检测患者的 CYP2C19基因型。 CURE 研究：氯 吡格雷治疗的 ACS患者 临床 获益与基因型无关 无论功能缺失型 (LOF) 或 功能完整型 (GOF)患者 ： 氯吡格雷治疗组的一级疗效终点，在携带者与非携带者之间无显著差异 同 CURE总体受试人群结果相一致，氯吡格雷治疗组较安慰剂组有显著获益 Par G et al. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication 研究样本来自两个大规模的随机研究，这两个研究是在急性冠脉综合症（ CURE）和心房颤 动（ ACTIVE）患者中氯吡格雷预防心血管事件，与安慰剂比显示明显获益。对这两个研究 中的患者进行 CYP2C19基因常见的三个等位基因点（ *2， *3， *17*）进行基因分型。 ACTIVE 研究：氯 吡格雷治疗的房颤 患者 临床 获益与基因型无关 Par G et al. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication LOF携带者 vs. 非携带者 GOF携带者 vs. 非携带者 无论功能缺失型 (LOF) 或功能完整型 (GOF)患者： 氯吡格雷治疗组 vs. 安慰剂组的临床获益，在携带者与非携带者之间无差异 氯吡格雷治疗组 vs. 安慰剂组，临床获益与总体受试人群相一致 研究样本来自两个大规模的随机研究，这两个研究是在急性冠脉综合症（ CURE）和心房颤 动（ ACTIVE）患者中氯吡格雷预防心血管事件，与安慰剂比显示明显获益。对这两个研究 中的患者进行 CYP2C19基因常见的三个等位基因点（ *2， *3， *17*）进行基因分型。 内容 CYP2C19基因多态性介绍 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性 CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议 慢代谢 型患者抗血小板策略 ACCF/AHA 氯吡格雷临床应用警示 推荐应对策略 个体患者遗传基因多态性是否与临床结局密切相关 尚待进 一步 明确 ； 目前遗传学检测的实际预测价值很有限，现有的试验证据 也不足以充分推荐临床常规进行基因型检测、或血小板功 能检测 ； 有一些 治疗策略供临床医生参考： 增大氯吡格雷用药剂量 ; 或换用其它抗血小板 药 添加辅助用药 Holmes, DR,et al. J Am Coll Cardiol.2010; 56(4): 321-341. Karazniewicz-Lada,et al. Expert Opin Pharmacother.2012;13(5):663-683. 增加氯吡格雷剂量可改善血小板聚集抑制 Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45 1392-6 “抵抗 ” = 28% (300 mg) “抵抗 ”= 8% (600 mg) 24小时时 血小板聚集率 (5mM ADP诱导的血小板聚集 ) (n=194)3633 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3 0 -30 -30,-20 -20,-10 -10,0 0,10 10,20 20,30 30,40 40,50 50,60 60,70 70,80 80,90 90,100 氯吡格雷 300 mg 氯吡格雷 600 mg 患者 (%) A 氯吡格 雷 600mg不是 中国说明书推荐剂量，处方时请参考产品说明书 CYP2C19慢代谢者，增大氯吡格雷 剂量 可 获得更强的抗血小板聚集作用 Data on file. 2010 Mar 一项单中心、交叉研究，纳入 40例健康志愿者（慢代谢者、中间代谢者、快 代谢者和超快代谢者各 10例）接受氯吡格雷 300mg（负荷剂量） +75mg（ 维持剂量）或 600mg（负荷剂量） +150mg（维持剂量）各 5天。 氯吡格 雷 600mg不是 中国说明书推荐剂量，处方时请参考产品说明书 换用 普拉格雷可进一步抑制 血小板聚集， 但显著增高出血风险 Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15. 疗效 安全性 ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普 拉格雷 60mg负荷剂量 2小时内或普拉 格雷 10mg维持剂量 1周，血小板功能 可获进一步显著抑制 (20M ADP) * 与氯吡格雷 MD组相比， P75岁、体重 60kg的患者，普拉格雷治疗未带来净获益。 Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15. 合计 60 kg 60 kg 75岁 75岁 否 是 0.5 1 2 有卒中 /TIA病史 年龄 体重 危险 (%) + 54 -16 -1 -16 +3 -14 -13 Pint = 0.006 Pint = 0.18 Pint = 0.36 危险比普拉格雷更优 氯吡格雷更优 RESPOND研究：换用替格瑞洛可实现高血 小板抑制，但存在诸多安全性局限 (N=98) 共有 4例患者发生 5起严重不良反 应事件 (包括 MI、低血压、房颤和 心动过缓 )，均发生于替格瑞洛治 疗期间或治疗后 替格瑞洛治疗期间共发生大出血 1例和小出血 3例，氯吡格雷治疗 期间未出现出血事件 呼吸困难发生率，替格瑞洛 13例 vs. 氯吡格雷 4例 Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99. 疗效 安全性 *P0.0001, P0.001, P0.05 给予一次氯吡格雷 300mg负 荷后无反应者，换用替格瑞 洛可比高剂量氯吡格雷实现 更高效、稳定的血小板抑制 氯吡格雷无反应 = 血小板聚集率 基线聚集率 治疗 后聚集率 10% PLATO研究 ：换用替格瑞洛 可显著降低心血 管事件风险，但大出血风险显著增加 ARR=绝对危险度减少， RRR=相对危险度减少， NNT=需 要 治疗的人数 (即为挽救一个患者免于发生严重不良结局 事 件 ，需要治疗具有发生此类危险性患者的总人数； NNT越 小说明治疗对患者越有利 )。 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-1057. 疗效 安全性 NNT =54 氯吡格雷 替格瑞洛 氯吡格雷 替格瑞洛 致死性颅内出血发生率 非 CABG相关大出血 % % P =0.02 P =0.03 1/9186 1/9235 90% 16% 研究共纳入症状发生 24小时内的 ACS患者 18624例，随机分为替格瑞洛 (180mg负荷 , 90mg