CCB在肾性高血压的专家共识

肾科领域重要进展及 长效 CCB在慢性肾病高血压中应用 专家共识 1 l 肾性高血压的流行病学调查 l CCB保护肾脏的临床证据 l CCB联合 ACEI or ARB加强阻断 RAS的作用 l 拜新同 减少交感神经活性的刺激作用 l 有关 CCB延缓肾功能进展的最新信息 l CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识 l 评估肾功能的常用方法 内 容 2 慢性肾脏病慢性肾脏病 (CKD)的定义的定义 1. 肾脏损伤（肾脏结构或功能异常） 3个月，有或无 GFR下降，可表现为下面任何一条： 2. GFR2.5g/d、血液免疫学检查异常 。 （ C3、 IgG水平偏低 ,IgA水平偏高）的患者应高度怀 疑为伴有恶性高血压的 IgA肾病患者。 结 论 23 n 50 75的慢性肾病患者同时患有高血压的慢性肾病患者同时患有高血压 n 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素 K/DOQI. American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290. 高血压：肾脏损伤的关键因素之一高血压：肾脏损伤的关键因素之一 Damage Hypertension Proteinuria Other GFR Hypertension Proteinuria Other Kidney Failure 24 收缩压降幅（ mmHg） 慢性肾衰竭发生减少的比例 2 15 35 16 20 40 20以上 60 结论 ： 对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压 降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。 控制肾性高血压减少慢性肾功能不全的发生控制肾性高血压减少慢性肾功能不全的发生 l 肾性高血压的流行病学调查 l CCB保护肾脏的临床证据 l CCB联合 ACEI or ARB加强阻断 RAS的作用 l 拜新同 减少交感神经活性的刺激作用 l 有关 CCB延缓肾功能进展的最新信息 l CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识 l 评估肾功能的常用方法 内 容 26 L型钙通道 （ Nicardipine阻断） 内质网 线粒体 Ca2+ InsP 3R (2-APB阻断 ) RyR (Ryanodine阻断 ) SERCA (TG阻断 ) PTP Ca2+ Ca2+ 单转运 蛋白 Ca2+ Ca2+ Na+ Na、 Ca交 换蛋白细胞外 细胞内 配体依赖 型钙通道 钙激活型 钙通道 Ca2+ Ca2+ Ca2+ 细胞膜上钙泵 Na,H Ca2+ Ca2+ (1.3M) Ca2+ (100NM) 细胞外、细胞内与细胞器之间存在钙离子的动态平衡细胞外、细胞内与细胞器之间存在钙离子的动态平衡 27 CCB的基础研究 钙通道及钙信号 细胞胞浆内钙池变化的调节 胞浆钙与内质网钙库内钙的交换 胞浆钙与线粒体内钙离子的交换 胞浆钙与核内钙的交换 Nature Review Molecular Cell Biology.JULY,2003, 三种门控通道介导钙离子 进入细胞： 配体依赖型钙通道 电压依赖型钙通道 钙激活型钙通道 两种通道介导钙离子移出细胞： 细胞膜上钙泵（ PMCA） Na/Ca交换体（ NCX） 28 CCB的基础研究 钙通道及钙信号 在激活反应过程（ ”on reactions”）中 外界刺激 外钙内流 内钙释放形成Second Messengers 胞浆钙增高 大部分钙与 “Buffers”结合 少部分钙激 活效应器 出胞作用、代谢反映、收缩反 映、转录、生殖、增殖反应 无生物 学效应 细胞钙信号动态与稳态的变化 CCB 29 0 50 100 150 200 250 基线 A 2-APB +A Ca +2 i( nM ) * * A= 血管紧张素 2-APB=钙通道 (IP3)阻滞剂 阻断由血管紧张素 所导致的细胞内钙上升 Fernandez SF et al.Hypertension January 2003;41:56 该研究是神经细胞体外实验，此图展示的是在在低钙情况下， AII使细胞内钙离子 浓度增加；但在使用钙通道 (IP3)阻滞剂 2-APB后，再用 AII却不能使胞浆内 钙离子浓度增加，表明了 IP3路径是 AII传输的信号路径 CCB的基础研究 30 AngII通过调节系膜细胞内钙离子调节肾脏血流的功能通过调节系膜细胞内钙离子调节肾脏血流的功能 系膜细胞调节肾脏血流的功能两种机制： GMC通过改变毛细血管的表面积调节肾小球的滤过率 GMC通过系膜袢（ mesangial loops）的活化调节肾小球毛 细血管内的血流，使其重新分布。 GMC动态调节肾小球的滤过率（ GFR）收缩与舒张 系膜细胞内钙离子浓度的高低在调节细胞的 收缩、舒张的信号转导过程中是上游信使。 胞内钙离 子浓度 胞内钙离 子浓度 AngII 刺激 RMCs 钙拮抗剂阻断 细胞 收缩 细胞 舒张 GFR GFR Xiangmei Chen. Kidney Int. 2006. 31 AngII刺激 用不同钙离子阻断剂阐明钙振荡的产生机制用不同钙离子阻断剂阐明钙振荡的产生机制 激活 PLC InsP3途径 内质网 InsP3受体开放 RyRs受体开放 激活 胞浆内钙离子浓度变化 Xiangmei Chen. Kidney Int. 2006. 激活胞膜 L型钙通道 细胞膜 AngII刺激，不同钙离子阻断剂对 细胞内钙离子浓度影响 AngII刺激，不同钙离子阻断剂阻断对 系膜细胞收缩功能的影响 32 l 抑制心肌 Ca2+跨膜内流，降低心肌收缩，减少 耗能及耗氧； l 抑制窦房结自律性和房室传导； l 抑制兴奋 -收缩耦联，扩张外周血管； l 抑制支气管、泌尿、生殖、肠胃道平滑肌的收缩 ； l 抑制多种腺体分泌； l 抑制血小板聚集； l 长期作用减少血管 Ca沉积。 CCB的基础研究 作用机制 共同机制 33 CCB增加 ARB对血管保护作用机制 l 实验分组： A.野生型大鼠 CCB (-) CCB低剂量组 CCB中剂量组 CCB 高剂量组 B.ATIR敲除鼠 CCB (-) CCB低剂量组 CCB中剂量组 CCB 高剂量组 A野生型大鼠 CCB (-) 插管组 CCB组 BTIR敲除鼠 CCB (-) 插管组 CCB组 CCB (-) 插管组 CCB组 ARB组 联合用药组（ CCB+ARB组） Toyohisa Jinno, etal Hypertension.2004;43;263-269 CCB的基础研究 作 用 机 制非血流动力学 34 CCB、 ARB单独和联合用药对 动 脉 损伤 的 p22PHOX superoxide影 响 动脉损伤 p22PHOX免疫组化染色 动脉损伤 superoxide免疫组化染色 联合用药组与插管组比较 P1.5mg/dl 主要 心血管事件 所有 心肌梗死 所有 中风 心血管 死亡 44 Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42. 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 95 98 101 104 107 110 113 116 119 R =0.69; P1.5mg/dl(男 )1.4 mg/dl(女 )(%) 153(4.1) 130(3.4) 肌酐清除（ ml/min）：均值（ SD） 78.3(23.6) 78.7(24.3) 0.05 P 80） ,并加速 CKD的进程，使其进入终 末期肾衰，并增加心血管事件（例如：冠心病发作，中风等）的发生率 。实际上这些病人心血管病的死亡率明显高于其进展为 ESRD的风险。高 血压的治疗就尤显重要。 美国全国肾脏基金会（ The National Kidney Foundation）临床实践指 南推荐所有 CKD病人收缩压 200mg的非糖尿病病 人，一线的药物首选 ACEI和 ARB。 2. 尿蛋白 /肌酐比值 60ml/min的病人中， CCB应该作为一线 降压药选用，并能够减缓肾功能的进展。 v 如果存在 GFR降低及不伴有蛋白尿时， CCB能够作为一线降压药 ，此时大多数病人需要联合应用 ACEI或 ARB才能达到满意的降压效 果。 综述 INSIGHT/ALLHAT/AASK试验再分析研究显示 CCB在在 CKD病人降压作用的新观点病人降压作用的新观点 79 ALLHAT中有关肾脏的结果中有关肾脏的结果 序列测定血清肌酐，采用序列测定血清肌酐，采用 MDRD公式进行肌酐清除率的公式进行肌酐清除率的 计算，计算， 4年随访发现：年随访发现： n 利尿剂组：利尿剂组： 78 ml/min to 70 ml/min n ACEI组：组： 78 ml/min to 71 ml/ min n CCB组：组： 78 ml/min to 75 ml/min 该试验未将病人区分为该试验未将病人区分为 GFR正常与异常组。正常与异常组。 经过经过 6年随访，三组间发生年随访，三组间发生 ESRD的比率没有显著性差异的比率没有显著性差异 . Calcium Channel Blockers and Renal Protection: Insights from the Latest Clinical Trials J Am Soc Nephrol 16: S64S66, 2005. 80 大量临床研究显示，使 CKD病人的血压降至目标范围通常需要 3 4种降 压药联合应用，联合 CCB ACEI或 CCB ARB药物能够有效降低这些 有肾功能不全的糖尿病病人或伴蛋白尿的非糖尿病病人的血压，保护肾 功能。 Toto RD. J Clin Hypertens (Greenwich). 2005 Apr;7(4 Suppl 1):15-20. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) 临床试验分析显示， CCB能 够延缓高血压病人的肾功能进展，其机制主要是通过降低血压来完成的。 J Hypertens 19: 511519, 2001 CCB药物能够延缓 CKD的进展，保护肾功能 CCB对不存在蛋白尿的 CKD患者有肾脏保护作用；如果尿蛋白排泄持续 增多需加用 ACEI或 ARB药物才能达到保护肾功能的作用。 JAMA 289: 25602572, 2003 J Hypertens 21: 10111053, 2003 81 713个受试对象， Cockcroft Gault公式计算 eGFR70ml/min/1.73m 2的诊断高 血压的住院病人 降压目标：非蛋白尿的病人 BP130/85mmHg 蛋白尿 1g/d的病人 BP125/75mmHg 意大利 CKD病人高血压治疗的临床观察 TABLE-CKD Study Italian audit on therapy of hypertension in chronic kidney disease: the TABLE-CKD study . Semin Nephrol. 2005 Nov;25(6):425-30. 达到降压目标（ n=119） BP = 116 9/71 7mmHg 未达到降压目标（ n=594） BP = 143 15/83 9mmHg 83.3%的入选 CKD病人未能有效控制血压到正常目标，这些病人的大多数都是由于收缩压没 有达到标准；同时研究显示，收缩压增高（不是舒张压，即使 5mmHg）与肾功能进一步 恶化成正相关。提示严格控制 CKD病人收缩是延缓肾功能进展的关键。 TABLE-CKD 临床研究进一步提出降低 CKD病人收缩压水平 可以延缓肾功能进展的观点 82 达到降压目标（ n=119） 未达到降压目标（ n=594） P Age（ y） 6114 6713 1.0g/d (%) 13 27 1.5mg/min/1.73m2 正确答案：正确答案： 肌酐肌酐 = 1.0 时时 GFR = 59 mL/min/1.73 m2 GFR = 37 mL/min/ 1.73 m2 Ccreat = 30 mL/min 一名 65岁， 50公斤，患有糖尿病、高血压 的白人妇女，肌酐在何水平诊断为 CKD 101 肾小球滤过率（ GFR）检测的意义 评价肾脏病进展速度 评价干预措施效果 药物剂量调整 决定开始肾脏替代治疗的参考指标 慢性肾脏病的肾功能需要定期监测 102 GFR定义 单位时间内从肾小球滤过的血浆量 假设某物质 X 血浆中不与蛋白结合，血浆浓度为 Px 肾小球自由滤过，无肾外清除 肾小管无分泌、吸收、代谢 尿中浓度为 Ux GFR = X清除率 = P X VUX 103 理想的 GFR生物标志 机体有稳定生成的内源性物质 自由通透肾小球基底膜 无肾小管的重吸收、分泌和排泄 检测方法简单、方便、便宜 重复性好 Payne RB. Ann Clin Biochem 2000;37:98 99. 目前尚没有完全满足上述要求的指标 104 检测肾小球滤过率（ GFR）的方法 菊粉清除率 基础研究 同位素测定 51Cr-EDTA、 125I iothalamate、 99Tm-EDTA 血清肌酐 （ sCr） 内生肌酐清除率 （ Ccr） 利用 sCr等进行公式计算 Cockcroft Gault、MDRD 痕迹蛋白 C（ Cystatin C） 105 同位素方法检测 51Cr-EDTA（铬 -51-乙二胺乙二酸） 125I iothalamate（碘 -125-碘肽酸盐） 99Tm-EDTA （锝 -99-乙二胺乙二酸） 双血浆法： 取静脉注射同位素前、 15分钟后的血浆，依 据 2份血浆同位素的衰减率，计算肾小球滤过率。 肾脏同位素成像法： 利用每 30秒肾脏同位素成像，通过 计算机图像处理软件，模拟出同位素排泄图像，计算计 算肾小球滤过率。 106 肌酐评价 GFR的问题 临床最常用评价肾脏功能的指标 检测方便、价格低廉 受年龄、性别、肌肉含量及饮食影响 肾小管可少量分泌，特别在早期肾功能不全状态 反映 GFR下降不敏感 在老年人群，由于肌肉含量减少和营养不良，反映 GFR下降敏感性进一步降低。 107 Ccr评价 GFR的问题 临床上评价临床上评价 GFR最常用的指标最常用的指标 需收集一定时间的尿量，易于出错、麻烦需收集一定时间的尿量，易于出错、麻烦 重复性不佳重复性不佳 21 80岁人群，每日岁人群，每日 Ccr检测的变异率为检测的变异率为 25% 在老年人，每日在老年人，每日 Ccr检测的变异率可达检测的变异率可达 50% 老年人肌肉含量减少，尿肌酐排泄减少。老年人肌肉含量减少，尿肌酐排泄减少。 尿量（ 24h）尿肌酐 血清肌酐Ccr = 108 Cockcroft Gault公式 基于年轻人群获得的数据基于年轻人群获得的数据 仅仅 4%为女性为女性 化学比色方法测定化学比色方法测定 sCr CG： GFR=CGC1BSA/1.73m2 CGC1=（ 140-Age） Weight （ kg） /SCr720.85 CG-GFR： GFR=0.84CGC1 109 MDRD公式 MDRD1 GFR=170SCr -0.999Age -0.176BUN -0.170Alb 0.318 0.7621.18 MDRD2 GFR=186SCr -1.154Age -0.2030.7421.212 1628例中年人群 慢性肾功能不全患者 （ GFR 40 ml/min/1.73 m2） 110 痕迹蛋白 C（ Cystatin C） 小分子蛋白质，分子量 13， 359D，属于胱蛋 白酶抑制剂超家族，在多数人体组织中稳定表 达、产生的速率恒定。 可自由通透肾小球基底膜 被近曲小管摄取并被完全代谢 无肾小管的重吸收入血、无分泌 排出只受肾小球滤过率（ GFR）的影响 血清浓度不受性别、年龄、饮食、炎症、感染 、血脂、肝脏疾病等其他因素的干扰 111 清除率近似于 94%的 51Cr-EDTA清除率 荟萃分析表明：作为 GFR的指标优越于 SCr 反映 GFR的下降敏感性好于 SCr 血清 CystatinC在 GFR 80ml /min /1.73 m2就开始升高 SCr在 GFR 80ml /min /1.73 m2才开始升高 增龄是影响血清 CystatinC浓度的独立因素 不能直接反映和准确预测 GFR水平 痕迹蛋白痕迹蛋白 C Cystatin C 112 血管内皮的主要功能 J Cell Physiol 2003，9999:1-14 内皮细胞在血液和间隙的体液之间形 成很薄（ 0.2-0.4m）的生理性部分 半透性的屏障：血脑屏障、 血气屏障 、肾小球的滤过屏障。 屏障功能 内皮细胞屏障 凝血和纤溶 血管舒缩调节 参与炎症反应、细胞增殖 血管形成 内皮细胞与血管病变 114 中华医学杂志 .1996， 76（ 5） 338-389 ； 解放军医学 1996,（ 21） 6:423-425 Kidney Int. 1999, 56(4):1413-1422 ； Nephrol Dial Transplant 2003 ECM降解ECM积聚ECM合成 t-PA、 u-PA 纤溶酶原 纤溶酶 PAI-1 MMPs酶原 MMPs 血管及肾小球硬化、间质纤 维化 TIMP-1 活化的内皮 细胞 系膜细胞 解放军总医院肾科有关内皮细胞的研究 115 再狭窄 糖尿病 血栓形成 免疫反应高血脂 高血压 血管痉挛 再灌注损伤 动脉硬化 内皮功能紊乱 吸烟 IgA肾病 环境因素 造影剂 内皮细胞功能紊乱的因素 116 Circulation. 2003;108:2041. Biomarkers of Vascular Disease Linking Inflammation to Endothelial Activation INSIGHT研究 内膜中层厚度 (IMT) 内皮功能 主 要 试验 冠脉钙化 减缓动脉 粥样硬化进程 分支试验 降低心血管 事件发生 118 IMT: Intima-Media Thickness 研究结果 IMT progression (mm/year) 0.008 0.006 0.004 0.002 0 0.002 Year 2 Year 3 Year 4 Study end CCB拜新同 利尿剂 * * * * mm/ 年 - 0.0020 0 0.0020 0.0040 0.0060 0.0080 * 拜新同组 (n=115) 利尿剂组 (n=127) 0.0077 0.0018 -0.0007 0.0020 进展 消退 P=0.003 主要终点：颈动脉 IMT改变速率 Simon A, et al. Circulation 2001; 103:2949-54 INSIGHT研究 注： IMT自然增加率约为 0.010mm/year（ EVA study） 120 10.01 18.83 血管 直径的变化（和基线相比， %） p = 0.04 18 16 14 12 10 安慰剂 拜心同 拜新同 改善冠状动脉内皮功能 88% Suwaidi JA, et al. Circulation 2000;101 (9):948-54. ENCORE试验 121 血压特点 凌晨血压和白、昼血压的变异 Kario K et al. Am J Hypertens 2005;18:149-151 夜间血压升高型 (riser/non-dipper) Morning hypertension Surge type 135/85 120/75 Normal pattern Time Sleep (mmHg) Blood pressure Going go bed Rising Associated conditions Nocturnal hypertension Type (riser/non-dipper) Medicated hypertension Diabetes Post-stroke Congestive heart failure Sleep apnea syndrome Orthostatic hypotension Surge type Increased arterial stiffness Impaired baroreflex Orthostatic hypertension DHP钙拮抗剂长效制剂的进展 类型 缓释剂型 长作用药物 控释剂型 药物特点 按一级速率释放，释药量先 多随后为非恒速释放 按零级速率，始终恒速释放 药物半衰期长 膜介导作用 代表药物 硝苯地平缓释片 非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平 拉西地平 血浆浓度（血浆浓度（ ng/ml） 0 20 0 2 4 6 8 10 12 40 60 80 100 给药后时间给药后时间 (小时小时 ) 精确零级释放确保拜新同 平稳的降压疗效 一级释放一级释放零级释放零级释放 药物在一定时间内以一定质量释放，药物在一定时间内以一定质量释放， 单位时间释放量恒定单位时间释放量恒定 药物在一定时间内以一定比例释放，药物在一定时间内以一定比例释放， 单位时间释放量随药物服用时间递减单位时间释放量随药物服用时间递减 0 20 0 2 4 6 8 10 12 40 60 80 100 给药后时间给药后时间 (小时小时 ) 普通降压药物普通降压药物 拜新同拜新同 （ 30 mg） 血浆浓度（血浆浓度（ ng/