肠肝轴

1 1内胚层器官 具有 重要的生理作用 1 消化管的大部分上皮 内胚层分化 2 肝、胰、呼吸器官，排泄器 官和生殖器官的一部分 2Brown K et al . PLoS One. 2010. 人体细胞 1013，人携带 1014 微生物 = 1.275 Kg=肝脏 ，其中胃肠道 1.0 Kg 双歧杆菌、类杆菌以及消化道链球菌等专性 厌氧菌约占肠道总菌量 99% 肠杆菌、肠球菌、乳酸杆菌等兼性厌氧菌约 占总菌数量 1%，构成复杂的 肠道微生态系统 。 3 肠道正常菌群 4 部位 成分 作用 原籍菌 固有的菌群 ，构成正常 菌群最里层 厌氧菌： 双歧杆菌 、类 杆菌、酪（丁）酸梭菌 （科兴 常乐康。） 维持菌群平衡 作用的 菌膜结 构 共生菌 构成正常菌 群的中外层 兼性菌或需氧菌： 乳杆 菌属 、地衣芽孢杆菌、 蜡样芽孢杆菌、链球菌 属和肠球菌属等。 促进原籍菌繁 殖， 条件致病 性 。 其他 正常菌群最 外层（肠腔 面） 葡萄球菌、白色念珠菌葡萄球菌、白色念珠菌 、奈瑟氏球菌、微球菌、奈瑟氏球菌、微球菌 、脲支原体属和真菌、脲支原体属和真菌 机会性致病菌机会性致病菌 肠道主要菌群的生理病理作用 5Guarner and Malagelada Lancet 2003 predominant groups of colonic bacteria, harmful and benecial functions 有害的 有益的 3肠粘膜屏障（机械、化学、免疫、生物） 功能 “构筑 ” 了人体同外源性物质接触的第一道 “防线 ” 机械屏障 ： 肠上皮细胞及细胞间的紧密连接 （ TJ） 阻止微生物和代谢产物侵入 化学屏障 ： 胃 酸 防止有害微生物细菌破坏胃肠道上皮的完整性 杀 菌 肽 杀死肠上皮和肠腔中的病原微生物 粘 多 糖 保护肠粘膜受到物理性及化学性的损害 胆汁酸盐 阻止 LPS从肠道吸收到肝脏 免疫屏障 ： sIgA 限制细菌和 LPS进入上 皮 ， 已穿过 上皮细胞壁的抗原 形成抗原 -抗体 复合物 转运到肠腔 清除 生物屏障 ： 菌群平衡、和谐 有益菌 （ 双歧杆菌 、 乳酸杆菌 等 )抵制需氧菌的优 势繁殖 ,促进肠蠕动和粘液流动 , 菌膜结构 阻止有害细菌粘附上皮细胞 6Wlodarska M, Finlay BB. Nature 2010;3(2):100-103 肠粘膜屏障功能的重要作用 正常情况： 肠粘膜 可 允许少量 LPS进入门静脉 , 维持肝脏网状内皮系统处于激活状态 （正常的肠 -肝轴。） 病理情况： 粘膜 壁 细胞间 紧密连接 下降， LPS易位 ， 细胞通透性 和 毛细血管屏障 功能的 早期损害 （异常的肠 -肝轴。） 肠 粘膜 屏障功能丧失 ,通透性增高 , 大量细菌和 LPS易位，肝脏免疫功能受损 和 慢性肝损伤 7 肠黏膜屏障功能的重要作用（续） 肝脏 KCs吞噬 LPS， 释放一系列花生四烯酸产物 及细胞炎症因子 , TNF - 的和 IL-1和 IL- 6释放 ， 引起全身多脏器的损 害 （ MODS） 。 LPS又可使肠 粘膜 通透性进一步增高 , 造成 恶性 循环 , 进一步加重 感染性全身炎症反应综合征（ SIRS） 即 脓毒症 的发生和发展 8 4 肠道菌群失调 包括 菌群比例失调和细菌易位 (BT) 9 肥胖和 /或高血脂 、 酗酒 和抗生素等因素 ， 导致 原籍 菌 减少 、 肠道 致病 菌 (G-菌 )过度生长 ， 分泌大量内毒素 /脂多糖（ LPS） LPS直接破坏肠上皮细胞微 绒毛膜蛋白 , 改变 上皮细胞 生化反应 ,使 微绒毛受损甚至 消失 LPS诱导 TNF- ,激活 NO合成 酶系统 (iNOS)， 导致肠上皮 细胞紧密连接松解 ,并加重肠 道局部的炎症反应 肠壁通透性增加 ， 肠 粘膜 细胞凋亡 等 肠 道 屏 障功能障碍 大量 致病菌和内毒素 移位 6 肝病患者 多 存在不同程度的菌群失调 1. 慢性肝炎、肝硬化患者的胃肠蠕动减慢和微绒毛损 害，降低了肠道清除能力，增加了过路菌接触和黏 附机会，导致细菌过度生长 2. 肝硬化患者门脉高压性肠病，导致肠道淤血水肿、 缺血和缺氧，肠壁局部抵抗力下降，肠 粘膜 内 PH值 下降，肠腔内 PH值升高，使细菌生长受到影响 3. 肠腔内胆盐缺乏，继发感染而长期使用广谱抗生素 导致 肠腔内微生态环境受破坏 10 张美华 . 肝性脑病患者肠道微生态改变及微生态治疗 . 世界华人消化杂志 2004 肠黏膜屏障与肠 -肝轴 （ gut-liver axis) 之间的紧密关系 11 肠道菌群失调， 大量 G-杆菌繁殖 ,LPS产生显著增多 肠粘膜屏障功能受损 致病菌和 LPS大量移位 ，经门静脉入肝，损 害肝功能。 肝功能异常 KCs代 谢和清除 LPS降低 ，导致肠道功能异 常 Gut Liver Gut-liver axis 的参与者及治疗对策 ： 肠道细菌及其内毒素（ LPS）是主要的参与者 ( main player)和始动因素： 抗菌、 probiotics 肠粘膜屏障的完整性起到灭火器作用： 保护黏膜 (思密达、 probiotics 等） 肝脏 KC的激活及其炎症因子是引起疾病的继发因 素： 护肝、抗炎 Liver-gut axis: 肝病时。？ 肠道菌群 与疾病 13 Bacteria from our intestines with more functions, more important for our health than thought gut microbiota is still a “forgetten organ”, which is remain almost unknown Sarkis K, et al. Nature. 2008 肠道菌群 =“被遗忘的器官 ” 1肠道菌群与 肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗 肠道微生物改变胆汁酸 结合 模式 ， 调节肝 脏和全身脂代谢 。 分泌肠肽调节游离脂肪 酸 形成、 吸收和储存。 肠道菌群结合 免疫细胞表面 CD14 的 Toll样 受体 4（ TLR- 4），激活 LPS， 引发炎症过程 导致肥胖和 IR炎症状态 。 14 肠道菌群在肥胖、糖尿病、 IR中的作用 1. 脂肪组织和肝脏脂肪酸调控肠道 菌群， 肠 道菌群也能影响 代谢及炎症状态 。 2. 肠道乳酸杆菌、双歧杆菌合成共轭亚油酸 具有 抗糖尿病 ，抗动脉粥样硬化，免疫调 节，抗肥胖属性 。 15 Terpstra AH. Am J Clin Nutr 2004 2脂肪肝的 形成 途径 与 gut-liver axis 16脂肪肝、 IR和脂质过氧化 1. 饮食营养吸收增加 , 脂肪组织 在 肝脏内形成 增加 肠微生物 将脂质 转换成肝毒 性甲胺胆碱 增加 1. 脂肪酸代谢 降低， 2. 保护肠 粘膜 屏障的 缩氨酸 YY 和 GLP- 1 、 GLP-2分泌 降低 , 3. 合成和分泌 VLDLs必需的胆碱 生物利用度降低 肠 粘膜 屏障完整 性受 损， 激活 ： LPS-TLR-4轴 3 酒精性肝病（ ALD ） 病理生理过程 肠 -肝轴 ： 肠道菌群平衡 失调、肠道渗透性增加 致病菌和内毒素（ LPS） 移位、肝脏炎症。 门静脉循环屏障 防止有 害物质 肝内转移 肝脏 KCs 活化是关键 17 ALD的的 致病机制 1. 氧化应激反应 2. 肠 -肝轴 3. 营养不良 4. 纤维化 /淤血 5. 星型细胞活化 /纤维化 18 Beier JI. Advances in alcoholic liver disease. .Curr Gastroenterol Rep. 2011 ALD中脂多糖 /内毒素（ LPS）升高的原因和途 径 原因： 1. 肠道 G-菌过度增长（ G+增长关系尚未明确）：氢 呼气试验：小肠细菌过度增长（ SIBO） 2. 肠道渗透性增加 3. 肝脏内毒素清除功能损害 途径： 内毒素通过 TLR-4信号（在 ALD发生发展过程 中起关键作用）激活 TNF和其它炎症因子导致肝 损伤和肝脏炎症。 19 ALD的治疗策略 1. 通过 抗菌素、益生菌序贯治疗纠正 肠道微生态环境 2. 益生菌 、黏膜保护剂 保护肠道屏障，防止细菌易位 3. 抑制肝脏炎症细胞释放的炎症介质，减少肝脏炎症 反应，改善常规肝功能，减少脂质过氧化，保护肝 细胞的功能 。 20 Carmela Loguercio， et al. Gut-Liver Axis: A New Point of Attack to Treat Chronic Liver Damage? AJG . 2002 益生菌防治非酒精性脂肪肝及酒精性脂肪肝 （ Nonalcoholic and Alcoholic Fatty Liver Disease） l在非酒精性脂肪肝及酒精性脂肪肝患者中存在 肠道内细菌过度生长和易位，可导致内毒素血 症的发生，从而激活肝脏 Kuffer细胞，促进其 分泌 TNF-。 lTNF-的释放会引起肝纤维化及脂质过氧化， 从而导致脂肪肝的发生。 动物实验： VSL#3 probiotics改善 非酒精性脂肪肝 Fig. 1. Effect of anti-TNF antibodies and VSL#3 on hepatic histology of ob/ob mice. (A) ob/ob mice were treated with 4 weeks of control diet (B)control diet plus anti-TNF antibodies,or (C) control diet plus VSL#3 probiotics. anti-TNF-a VSL#3 probioticscontrol l 通过对 10名酒精性脂肪肝及 10名非酒精性脂肪肝患者 使用嗜酸乳杆菌临床研究表明： 服用 益生菌 患者的 AST、 GGT较对照组显著降低 服用益生菌患者的 TNF-水平较对照组降低了 18% Loguercio C, et al.,. Gut-liver axis: a new point of attack to treat chronic liver damage? Am J Gastroenterol 2002;97:2144-2146 临床试验 益生菌 益生菌 （ probiotics） 其词源来源于意味着生物共生（ probiosis）一词。 定义 ：是指对人、动物有益影响的那些活性微生物， 在通过摄入一定的数量后，对宿主产生一种或多种特 殊的能产生超越其固有的基本营养价值的保健作用。 益生菌应具备的条件 (FAO/WHO 2000年声明 ) 对宿主绝对安全 能够通过胃肠道而存活，不被胃酸、胆盐和 消化酶灭活 有确定的健康促进作用 在运输、使用和贮备期间能维持其活性 25 l益生元 （ prebiotics）：通过选择性的刺激 一种或少数种菌落中的细菌的生长与活性 而对寄主产生有益的影响的不可被消化的 食品成分 。 l合生元 （ synbiotics） =probiotics + prebiotics 又称为合生素，是指益生菌和益生元的组 合制剂，或再加入维生素、微量元素等。 益生菌对慢性肝病的肝功能改善作用 27 Source: Loguercio C, et al. J Clin Gastroenterol 2005;39:540-543 manipulation of intestinal flora（ probiotics) should be taken into consideration as possible adjunctive therapy in some types of chronic liver disease. 血浆亚硝基硫醇 ( M/L ) * P0.01, 与 0天时基线值比较 P0.05, 与 0天 时 基 线值 比 较 慢性病毒性肝炎 非脂肪性肝病 肝硬化 酒精性肝硬化 正常值： 7.41.5M/L 慢性肝病患者肠道微生态系统紊乱可导致肠源 性毒物升高，与 HE的发生、发展密切相关 氨、 LPS、硫醇、苯二氮卓类物质等均由肠道菌群产 生，肝功异常致菌群失调后这些肠源性毒物生成增多 肠道细菌易位和过度生长 增加肠道渗透性，延长肠 道通过时间，促进氨、 LPS等其他肠源性毒物的吸收 肝功能受损又不能及时代谢以上毒物从而导致毒物 潴积，反过来进一步加重肝脏损害，促进 HE的发生 28 肝性脑病 治疗方案 29 1. 降低门静脉血氨浓度，通过： 抑制细菌尿素酶活性 降低肠腔 pH值，减少肠源性氨生成 降低肠道通透性 改善肠道上皮营养状态 2. 抑制肝细胞炎症反应和氧化应激，提高肝细胞解毒功能 抑制其它肠源性毒物吸收 30 益生菌可能有效治疗肝性脑病 Solga SF. Medical Hypotheses 2003;61(2):307-313 2003年首次提出 益生菌 治疗肝性脑病假设 服用 益生菌 的患者有较高的 MHE逆转率 （ 71% vs 0%） 31 Bajaj et al; Am J Gastroenterol. 2008 lLiu Q等 （ USA， 2003） 的一项使用合生元（ 含有益生菌和可发酵纤维）治疗 MHE患者 的研究表明： 显著 降低 超过 50%MHE患者的 血氨 并逆转 MHE状态。 显著改善 MHE患者的内毒素血症。 有将近 50%的 MHE患者肝功能有显著改善（ Child评分）。 益生菌使 MHE患者 肝功能 有显著改善 Liu Q et al., Hepatology 2003 34 降低腹腔术后各种感染的发生率 (74%) 35 Pitsouni E, et al. European Journal of Clinical Pharmacology 2009;65:561-570 益生菌对腹腔术后感染发生率的影响 5 压力 （ stress)与 gut-liver axis 压力是人类 21世纪的流行病！ 动物也有压力 压力 = 菌群失调 细菌易位 bacterial translocation The role of CRF and its receptors in the pathogenesis of irritable bowel