肝胆肿瘤

肝胆肿瘤肝胆肿瘤 ASCO研究进展研究进展 1 l Plenary Session l Oral Abstract Sessions l Clinical Science Symposia （ CSS） l Poster Sessions（ Poster Discussion Sessions） l Education Sessions（ ED） l Highlights of the Day Sessions l Clinical Problems in Oncology Sessions l Special Sessions l Meet the Professor Sessions 2015 ASCO session types 2 l肝脏恶性肿瘤的 MDT实施 是时候改变临床实践？ lTACE为基础的治疗在肝癌治疗中的疗效 局部治疗的地位？ l肝癌免疫治疗的突破 肝癌治疗的新方向吗？ 三方面问题 3 关于肝癌关于肝癌 MDT 的问题的问题 肝癌的综合治疗肝癌的综合治疗 4 美国斯坦福大学医学中心的美国斯坦福大学医学中心的 Robert G. Gish教授教授 美国维尔康奈尔医学院、纪念斯隆美国维尔康奈尔医学院、纪念斯隆 -凯特琳癌症凯特琳癌症 中心中心 Ghassan K. Abou-Alfa教授教授 美国芝加哥大学医学院美国芝加哥大学医学院 John Renz教授教授 意大利比萨大学医学院意大利比萨大学医学院 Riccardo Lencioni教授教授 Making Sense of the Technology 5 对对 HCC的预防、检出、监测和管理需要的预防、检出、监测和管理需要 MDT ， 该团队需要护士导医该团队需要护士导医 /患者协调员、外科医生、患者协调员、外科医生、 肝病科医生肝病科医生 /胃肠病科医生、放射肿瘤科医生、胃肠病科医生、放射肿瘤科医生、 介入放射科医生以及肿瘤科医生的积极参与介入放射科医生以及肿瘤科医生的积极参与 多学科团队（多学科团队（ MDT ）管理）管理 延长患者生存延长患者生存 美国斯坦福大学医学中心 Robert G. Gish教授 6 Goals of HCC MDTImprove Treatment Outcomes Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting 7 Goals of HCC MDTImprove Survival Time: Yopp et al Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting 8 Goals of HCC MDTImprove Survival Time: Yopp et al (cont) Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting 9 Goals of HCC MDTImprove Survival Time: Chang et al Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting 10 Slide 2 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 11 Slide 4 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 12 HCC生物学标志物包括甲胎蛋白（生物学标志物包括甲胎蛋白（ AFP）、甲胎蛋白）、甲胎蛋白 异质体（异质体（ AFP- L3）与总）与总 AFP 的比值（的比值（ AFPL3%）和）和 异常凝血酶原（异常凝血酶原（ DCP） 发生发生 HCC的早期，即可有的早期，即可有 AFP-L3升高，晚于升高，晚于 AFP- L3%升高，才逐步发生升高，才逐步发生 DCP和和 AFP的升高的升高 鹿儿岛大学对鹿儿岛大学对 74例慢性肝炎或肝硬化患者的血清进行例慢性肝炎或肝硬化患者的血清进行 监测，对肝硬化患者每隔监测，对肝硬化患者每隔 3-6个月进行个月进行 CT、 MRI 或超或超 声检查，对肝炎患者每隔声检查，对肝炎患者每隔 6-12个月进行超声检查，随个月进行超声检查，随 访时间访时间 32.812.3（ 5-46）个月，）个月， AFP-L35%较较 AFP- L3Obtain Buy-In Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting 20 Team Structure of an MDT1-4 Presented By Robert Gish at 2015 ASCO Annual Meeting 21 索拉非尼仍然是仅有的索拉非尼仍然是仅有的 HCC标准治疗，索拉非标准治疗，索拉非 尼联合阿霉素治疗并未使患者的总体生存期（尼联合阿霉素治疗并未使患者的总体生存期（ OS）显著延长，对各种二线治疗的研究结果不）显著延长，对各种二线治疗的研究结果不 一，免疫治疗和局部治疗可能具有一定前景一，免疫治疗和局部治疗可能具有一定前景 抗肿瘤药物研究方兴未艾抗肿瘤药物研究方兴未艾 ， PD-1拮抗剂有望治疗肝拮抗剂有望治疗肝 癌癌 美国斯隆 -凯特琳癌症中心 Ghassan K. Abou-Alfa教授 22 PD1-PDL-1 Axis in HCC Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting 23 Status of CTLA4 Blockade in HCC Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting 24 Status of PD1 and PDL-1 Blockade in HCC Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting 25 MEDI4736 (Anti-PDL-1) in HCC Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting 26 Regional therapy in HCC as a method to augment the immune response Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting 27 HCC临床试验研究的二线全身治疗包括布立尼临床试验研究的二线全身治疗包括布立尼 布（布（ Brivanib ）、依维莫司（）、依维莫司（ Everolimus ）、）、 Ramicurumab、聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶（、聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶（ ADI-PEG20）、卡博替尼（）、卡博替尼（ Cabozantinib）、）、 Tivantinib 28 ADI-PEG20的作用机制为可将精氨酸降解为瓜的作用机制为可将精氨酸降解为瓜 氨酸，而氨酸，而 HCC等肿瘤不能合成精氨酸。等肿瘤不能合成精氨酸。 期试期试 验纳入验纳入 633例索拉非尼治疗失败、例索拉非尼治疗失败、 Child A-B级、级、 ECOG PS 0-2、具有足够器官功能的进展期、具有足够器官功能的进展期 HCC 患者，分别给予患者，分别给予 ADI-PEG20或安慰剂（或安慰剂（ 18 mg/m2，肌注，每周一次）治疗，主要终点为，肌注，每周一次）治疗，主要终点为 OS，期待试验结果的公布，期待试验结果的公布 29 41例应用卡博替尼治疗患者的中位数例应用卡博替尼治疗患者的中位数 OS为为 15.1个个 月（月（ 95% CI为为 8.9-19.3），发生），发生 26例次不良事件例次不良事件 。 期试验纳入期试验纳入 760例索拉非尼治疗失败、例索拉非尼治疗失败、 Child A级、级、 ECOG PS 01、具有足够器官功能的进展、具有足够器官功能的进展 期期 HCC患者，按照患者，按照 2:1的比例随机分组，分别接的比例随机分组，分别接 受卡博替尼（受卡博替尼（ 60 mgQD）或安慰剂治疗，主要）或安慰剂治疗，主要 终点为终点为 OS，等待试验结果，等待试验结果 卡博替尼治疗卡博替尼治疗 HCC的的 期期 临床试验临床试验 30 结果表明，结果表明， MET是一项显著性预后因素，是一项显著性预后因素， MET低的患低的患 者的中位数者的中位数 OS为为 9.0个月，而个月，而 MET高（高（ 50%肿瘤组织肿瘤组织 染色为染色为 2+或或 3+）患者的中位数）患者的中位数 OS仅为仅为 3.8个月（时序个月（时序 检验，检验， P=0.02）。）。 MET高的高的 HCC患者应用患者应用 Tivantinib 治疗的中位数治疗的中位数 OS为为 7.2个月（个月（ 95% CI为为 3.9-14.6），显），显 著优于安慰剂组的著优于安慰剂组的 3.8个月（个月（ 95% CI为为 2.1-6.8）（）（ HR ： 0.38， 95% CI为为 0.18-0.81， P=0.01 期试验纳入期试验纳入 346例索拉非尼治疗失败、例索拉非尼治疗失败、 Child A级、级、 ECOG PS 0-1、具有足够的器官功能、具有足够的器官功能、 MET高（高（ 50% 肿瘤组织染色为肿瘤组织染色为 3+或或 4+）的进展期）的进展期 HCC患者，按照患者，按照 2:1的比例随机分组，分别接受的比例随机分组，分别接受 Tivantinib或安慰剂治或安慰剂治 疗，疗， 120 mg， BID，主要终点为，主要终点为 OS，期待试验结果的，期待试验结果的 公布。公布。 Tivantinib对比安慰剂的对比安慰剂的 期试验期试验 31 SPACE研究结合应用肝动脉化疗栓塞（研究结合应用肝动脉化疗栓塞（ TACE） 和索拉非尼治疗，结果，与和索拉非尼治疗，结果，与 TACE和安慰剂结合和安慰剂结合 治疗相比较，治疗相比较， OS无显著性差异无显著性差异 32 已经完成初步试验或者正在进行临床试验，对应已经完成初步试验或者正在进行临床试验，对应 用用 PD-1和和 PD-L1阻滞剂、细胞毒阻滞剂、细胞毒 T淋巴细胞相关淋巴细胞相关 抗原（抗原（ CTLA4）阻滞剂等免疫治疗用于）阻滞剂等免疫治疗用于 HCC的的 效果和安全性进行研究效果和安全性进行研究 对对 HCC的局部治疗可作为增强免疫应答的措施的局部治疗可作为增强免疫应答的措施 ，具有应用前景，具有应用前景 33 HCC的手术治疗主要包括肝切除术和肝移植术的手术治疗主要包括肝切除术和肝移植术 。尽管受到供体短缺及对患者要进行适当选择的。尽管受到供体短缺及对患者要进行适当选择的 限制，肝移植仍然是无法切除限制，肝移植仍然是无法切除 HCC的最好治疗的最好治疗 方法。选择合适的适应证是提高方法。选择合适的适应证是提高 HCC肝移植疗肝移植疗 效，保证极为宝贵的供供体资源得到公平有效利效，保证极为宝贵的供供体资源得到公平有效利 用的关键用的关键 HCC外科手术治疗的争论外科手术治疗的争论 与进展与进展 美国芝加哥大学医学院 John Renz教授 34 1996年，意大利学者年，意大利学者 Mazzaferro等对等对 48例肝硬化例肝硬化 后后 HCC患者实施肝移植，中位随访时间患者实施肝移植，中位随访时间 26个月个月 后发现，其后发现，其 4年精确生存率为年精确生存率为 85%，无复发生存，无复发生存 率为率为 92% 由此由此 Mazzaferro等发表了具有重要意义的米兰标等发表了具有重要意义的米兰标 准，提出对于单个肿瘤准，提出对于单个肿瘤 5cm或或 3个肿瘤，每个个肿瘤，每个 3cm的肝脏小肿瘤患者来说，肝移植后生存率的肝脏小肿瘤患者来说，肝移植后生存率 与良性肝脏疾病患者相差无几与良性肝脏疾病患者相差无几 有一部分有一部分 HCC患者会因等待肝移植的过程中发患者会因等待肝移植的过程中发 生肿瘤进展或死亡被米兰标准排除在外。因此对生肿瘤进展或死亡被米兰标准排除在外。因此对 米兰标准进行扩展的提议也越来越多米兰标准进行扩展的提议也越来越多 米兰标准米兰标准 35 放开肿瘤大小限制并不会对肝移植治疗放开肿瘤大小限制并不会对肝移植治疗 HCC的的 生存率产生不利影响生存率产生不利影响 在在 2001年提出的年提出的 UCSF标准（单个肿瘤直径标准（单个肿瘤直径 6.5cm，或肿瘤数目，或肿瘤数目 3个、最大直径个、最大直径 4.5cm且且 肿瘤直径之和肿瘤直径之和 8cm）中对米兰标准的肿瘤体积）中对米兰标准的肿瘤体积 限制进行了适度的扩展限制进行了适度的扩展 UCSF标准标准 36 即肿瘤数目及最大肿瘤直径（即肿瘤数目及最大肿瘤直径（ cm）之和不超过）之和不超过 7 ，符合这一标准的，符合这一标准的 HCC患者患者 5年生存率为年生存率为 71.2% ，与符合米兰标准的，与符合米兰标准的 HCC肝移植患者肝移植患者 5年生存率年生存率 （ 73.3%）基本接近）基本接近 新米兰标准（新米兰标准（ up-to-seven 标准标准 ） 37 匹兹堡（匹兹堡（ Pittsburgh）标准）标准 巴塞罗那（巴塞罗那（ Barcelona）标准）标准 杭州标准杭州标准 复旦标准复旦标准 38 意向性治疗分析也表明，应该在米兰标准的基础意向性治疗分析也表明，应该在米兰标准的基础 上对肿瘤的一些生物指标（如小血管侵犯、卫星上对肿瘤的一些生物指标（如小血管侵犯、卫星 结节、分化水平等）进行限制，以提高补救性肝结节、分化水平等）进行限制，以提高补救性肝 移植的术后生存率移植的术后生存率 具有年龄小于具有年龄小于 60岁、岁、 DNA指数指数 1.5、肿瘤生长、肿瘤生长 缓慢等特征的患者行肝移植后也可具有较长的存缓慢等特征的患者行肝移植后也可具有较长的存 活时间活时间 肝移植术后可以进行适当的药物治疗（包括抗病肝移植术后可以进行适当的药物治疗（包括抗病 毒治疗以及分子靶向药物等），有可能会减少和毒治疗以及分子靶向药物等），有可能会减少和 推迟推迟 HCC复发并改善生存复发并改善生存 39 尽管外科手术是尽管外科手术是 HCC的首选治疗方法，但是在的首选治疗方法，但是在 确诊时大部分患者往往已经失去了手术机会，积确诊时大部分患者往往已经失去了手术机会，积 极采用非手术治疗可能使相当一部分患者的症状极采用非手术治疗可能使相当一部分患者的症状 减轻、生活质量改善和生存期延长。减轻、生活质量改善和生存期延长。 TACE治疗治疗 是是 HCC非手术治疗的基础，相比一般性支持治非手术治疗的基础，相比一般性支持治 疗可提高生存率，将中期疗可提高生存率，将中期 HCC患者的自然生存患者的自然生存 时间由时间由 16个月延长至个月延长至 20个月，使个月，使 HCC患者获益患者获益 TACE蓬勃发展，联合治疗蓬勃发展，联合治疗 前景广阔前景广阔 意大利比萨大学医学院 Riccardo Lencioni教授 40 Slide 6 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 41 Slide 7 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 42 Slide 8 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 43 Slide 9 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 44 Slide 10 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 45 Slide 11 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 46 Slide 12 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 47 Slide 21 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 48 Slide 23 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 49 钇钇 -90放射性栓塞治疗尤其适用于合并门静脉血放射性栓塞治疗尤其适用于合并门静脉血 栓的栓的 HCC患者，因为钇患者，因为钇 -90放射性栓塞的是引起放射性栓塞的是引起 肝动脉微小闭塞的一个过程。目前，正在进行的肝动脉微小闭塞的一个过程。目前，正在进行的 多项有关钇多项有关钇 -90放射性栓塞的临床研究，相信随放射性栓塞的临床研究，相信随 着这些临床研究的完成，我们将对入如何合理应着这些临床研究的完成，我们将对入如何合理应 用放射性栓塞治疗有更深的认识用放射性栓塞治疗有更深的认识 钇钇 -90放射性放射性 栓塞栓塞 50 Slide 24 Presented By Riccardo Lencioni at 2015 ASCO Annual Meeting 51 通过肝病科医生、外科医生、放射肿瘤科医生、通过肝病科医生、外科医生、放射肿瘤科医生、 介入放射科医生以及肿瘤科医生组成的介入放射科医生以及肿瘤科医生组成的 MDT ， 有助于从预防、检出，到治疗、管理和监测等全有助于从预防、检出，到治疗、管理和监测等全 方位地攻克方位地攻克 HCC。 全面认识外科手术及全面认识外科手术及 TACE治疗在治疗在 HCC中的作用中的作用 还有待更多的临床数据支持。还有待更多的临床数据支持。 与此同时，随着新一代抗肿瘤药物的崛起，对于与此同时，随着新一代抗肿瘤药物的崛起，对于 晚期晚期 HCC患者免疫治疗和局部治疗的联合非常患者免疫治疗和局部治疗的联合非常 具有前景。具有前景。 小结小结 52 The landscape of altered genes and pathways in HCC Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting 53 Slide 7 Presented By Ghassan Abou-Alfa at 2015 ASCO Annual Meeting 54 基线基线 AFP 水平水平 400 ng/mL或或 1.5 ULN的患者接受的患者接受 RAM治疗有明显的治疗有明显的 OS获益。基线获益。基线 AFP水平的升高在很大水平的升高在很大 范围内都有范围内都有 OS获益。基线获益。基线 AFP水平是水平是 RAM OS获益的预获益的预 测因子。测因子。 在在 250例（例（ RAM 119例，例， PBO 131例）基线例）基线 AFP水平水平 400ng/mL的患者中，的患者中， 总生存期总生存期 HR 0.67 (95% CI 0.51 0.90; p=0.0059)。 RAM组组 mOS是是 7.8个月，而个月，而 PBO组为组为 4.2 个月。在个月。在 417例（例（ RAM205例，例， PBO 212例）基线例）基线 AFP水水 平平 1.5倍正常上限（倍正常上限（ upper limit of normal , ULN）的患）的患 者中，者中， RAM组组 mOS是是 8.6个月，而个月，而 PBO组是组是 5.7个月，个月， HR 0.749 (95% CI: 0.603, 0.930； p=0.0088)。基线。基线 AFP水水 平和平和 RAM疗效（疗效（ OS获益）之间的相关性检验显示，获益）之间的相关性检验显示， 400ng/mL(p = 0.0272)和和 1.5 ULN(p = 0.0372)这两个截点这两个截点 均有显著统计学意义。基线均有显著统计学意义。基线 AFP高水平患者的高水平患者的 RAM用药用药 安全性与安全性与 REACH整个患者群体相似。整个患者群体相似。 Ramucirumab二线治疗肝细胞癌：二线治疗肝细胞癌： REACH研究中高水平甲胎蛋研究中高水平甲胎蛋 白患者的分析白患者的分析 Andrew X. Zhu, et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 3; abstr 232). 55 Southern California Norris大学综合癌症中心的大学综合癌症中心的 Anthony B. El-Khoueiry 75%的患者接受过全身治疗，包括的患者接受过全身治疗，包括 68%的患者接受过的患者接受过 索拉非尼的既往治疗。患者接受每两周一次的索拉非尼的既往治疗。患者接受每两周一次的 nivolumab静脉注射治疗静脉注射治疗 在在 42名可评价患者中，名可评价患者中， 8名名 (19%)患者在接受患者在接受 nivolumab治疗后获得缓解（肿瘤缩小治疗后获得缓解（肿瘤缩小 30%以上）。以上）。 其中其中 4名患者取得了名患者取得了 12个月的持续缓解。一年的总生个月的持续缓解。一年的总生 存率为存率为 62%。病情稳定的患者占。病情稳定的患者占 48%，最长的达到，最长的达到 17