嗜酸性胃肠炎

嗜酸性胃肠炎 eosinophilic gastroenteritis ， EG 1 内容 o 病例 o 嗜酸细胞 o 嗜酸细胞性胃肠炎 病因、病理、诊断、治疗 o 嗜酸细胞性食管炎 病因、病理、诊断、治疗 2 嗜酸性粒细胞 o 嗜酸性 粒细胞 是白细胞的一种。 o 嗜酸性粒细胞具有粗大的嗜 酸性颗粒，颗粒 内含有过氧化物酶和 酸性磷酸酶 。 这类白细 胞也具有吞噬功能。 3 嗜酸性粒细胞 EO o EO占白细胞总数的 0.5%-3%；其 绝对值 为 0-0.7109/L。 o EO数目 -昼夜周期性波动： 清晨减少 午夜增多 -肾上腺皮质 释放糖皮质 激素 量的昼夜波动有关 的。 血液皮质激素浓度增高 - EO数减少 降低 - 增加。 4 嗜酸性粒细胞作用 o 限制 嗜碱性粒细胞 在速发性 过敏反应 中的作用 o 参与对 蠕虫 的免疫反应 5 限制 嗜碱性粒细胞 在速发性 过敏反应 中的作用。 o 嗜碱性粒细胞 + 趋化因子 + 嗜酸细胞 o o 嗜碱性粒细胞 生物活性 - 抑制 PGE o 嗜碱性粒细胞所排出的颗粒 - 吞 噬 o 释放组胺等活性物质 - 破坏 释放 组胺 酶 6 参与对 蠕虫 的免疫反应 o EO细胞膜 -免疫球蛋白 Fc片断 补体 C3的受体 o 已经对这种蠕虫具有免疫性的动物体内，产生特异性的免疫球 蛋白 IgE o 蠕虫经过特异性 IgE和 C3的 调理作用 后， EO可借助于细胞表 现的 Fc受体和 C3受体粘着于蠕虫上，并且利用细胞溶酶体内 所含的过多氧化物酶等酶类损伤蠕虫体 o 寄生虫感染 、过敏反应等情况时，常伴有嗜酸性粒细胞增多 7 嗜酸性粒细胞增多（ eosinophilia）： o （ 1） .过敏性疾病 ： 支气管哮喘 、药物过敏、 荨麻疹 、食物过敏、 血管 神经性水肿 、血清病等 外周血 嗜酸性粒细胞增多可达 10%以上 o （ 2） .寄生虫病： 血吸虫病 、 蛔虫病 、 钩虫病 等血中嗜酸性粒细胞增多 ， 常达 10%或更多。某些寄生虫感染患者嗜酸性粒细胞明显增多，导致白细 胞总数高达数万， 90%以上为嗜酸性粒细胞，为嗜酸性粒细胞型 类白血病反 应 o （ 3） .皮肤病 ：如湿疹、剥脱性皮炎、天疱疮、银屑病等可见外周血嗜 酸性粒细胞轻中度增高 o （ 4） .血液病： 如 慢性粒细胞白血病 、嗜酸性粒细胞白血病、淋巴瘤、 多发性骨髓瘤 、嗜酸性粒细胞肉芽肿等，外周血嗜酸性粒细胞可有不同程度增 高，有的可伴有幼稚嗜酸性粒细胞增多 o （ 5） .某些恶性肿瘤 ：某些 上皮 系肿瘤如 肺癌 等可引起嗜酸性粒细胞增 高 o （ 6） .某些传染病： 急性传染病时，嗜酸性粒细胞大多减少，但猩红热 时可引起嗜酸性粒细胞增多 o （ 7） .其他 ： 风湿性疾病 、脑腺垂体功能减低症、过敏性 间质性肾炎 等 也常伴有嗜酸性粒细胞增多 8 嗜酸细胞性胃肠炎 EG定义 o EG ：是一种少见到以较多嗜酸细胞（ EO） 浸润到胃肠道引起的胃肠疾病，病因不十分 明确 o 狭义：累及胃、小肠 o 广义：嗜酸细胞性食管炎 EE、嗜酸细胞性胃 肠炎 EG、嗜酸细胞性结肠炎 EC 9 EO胃肠道分部 o 食管 0 o 胃 o 小肠 o 阑尾、盲肠 o 结肠 o 粘膜固有层 o 不依存共生菌 10 嗜酸细胞性胃肠炎 eosinophilic gastroenteritis EG病因EG病因不甚明确 o 过敏原变态反应 ： 一般 -外源性 /内源性 o 过敏史： 近半数个人 /家族 -哮喘、过敏性鼻炎、湿疹 /荨麻疹 病史 o 食物诱发 :部分可由某些食物如牛奶、蛋类、羊肉、海虾或某些 药物诸如磺胺、痢特灵和消炎痛等诱发 oIgE:某些人摄入特异性食物后，血中 IgE水平增高，并伴有相应 的症状 本病与特殊食物过敏有关。 11 发病机理 -食物过敏 EG ？ 支持意见 o 1. 食物过敏原与胃肠道敏感组织接触后 -胃肠壁抗原抗体反应， EO表面 C3受体 -吸引 EC进入抗原 -抗体复合物沉积的部位 -病灶大 量 EO浸润 o 2. 淋巴细胞衍生的嗜酸性趋化因子（ ECF）吸引 EO o 3. 胃肠组织中肥大细胞通过 Fc受体与食物抗原引起的 IgE抗体相 结合后，再遇相应的抗原，促使肥大细胞脱颗粒，释放组胺、 ECF和缓激肽等物质。组胺进一步加强 ECF其趋化性。 相反意见 1.并非每个患者都有过敏史 2.有人在控制可疑过敏食物的摄入后，并不能使其胃肠道症状缓解 3.血清 IgE水平仅在少数病例中增高，其他免疫指标如 IgG、补体、 淋巴细胞计数等均未见异常 12 2 发病机制 - 发病机制尚未明确 , 可能多因素共同用的结果 . 假说： o EE的发生与食物中的过敏源或可吸入过敏源有关：这些过敏物 质通过 IgE介导的 型过敏反应 和 /或 Th2淋巴细胞介导的 型过敏反应 导致了基因表达 (趋化因子 -3)和细胞因子产生 (IL- 4, IL-5和 IL-13), 从而引起了大量 EO的聚集。 o 细胞免疫的高敏感性 (特别是 Th2淋巴细胞相关的免疫反应 )是 主要原因 , 而体液免疫则相对不那么重要 . 致敏的 Th2淋巴细胞 引起了 IL-5等细胞因子的释放 ,而 Th1淋巴细胞是否参与该反 应还需进一步的研究 . o 肥大细胞也参与了 EE的发病 , 但他是否是通过 IgE介导的速发 型过敏反应目前还不明确 . o IL-5和不同类型的趋化因子 在 EO向食管聚集的过程中也发挥 了重要的激活作用。 13 GERD EE? 两者共存 ? o 许多 EE患者存在胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease, GERD)的症状 ,并且应用抑酸剂有效 ; 因此 也有假说 -认为 GERD参与了 EE的发病 . 反流入食管的胃酸和胃蛋白酶 -损伤食管上皮间的 紧密连接 -增加 渗透性 -过敏源、抗原和炎症细胞的自由通过 -胃酸进入食管 组织深层 , 加重了组织的损伤 , 引起了炎症细胞特别是 EO的聚 集 . 炎症反应 -纤维化 -影响下食管括约肌 (loweresophageal sphincter, LES)的功能以及食管本身的蠕动 , Fox et al应 用食管超声内镜发现 EE患者的食管壁较正常人显著增厚 . 这种 结构上的改变可以进一步影响食管的蠕动和 LES的功能 . o EC可以分泌许多影响食 管功能的物质 , 如血管活性肠肽和血小 板活化因子可以引起 LES的松弛 . EC分泌的 IL-6抑制了食管的 收缩 . o Fox VL, Nurko S, Teitelbaum JE, Badizadegan K, Furuta GT. High-resolution EUS in children with eosinophilic “allergic“ esophagitis. Gastrointest Endosc 2003; 57: 30-36 14 组胺可诱导嗜酸性粒细胞 o 通过 H1受体，组胺可诱导 EO迁移 o 在 EO的迁移过程中， H4受体发挥着至关重要 的作用。 H4受体介导中性粒细胞、树突状细胞 以及肥大细胞迁移 o 组胺对免疫反应有调节作用。 H1受体不仅参与 了过敏性炎症反应，也可增强 Th1反应，而 H2 受体则通过 IL-10 和 TGF-抑制 Th反应，参 与免疫耐受的形成。 o 组胺系统分子药理学研究进展：白细胞源性组胺的免疫调节作用 Satoshi Tanaka1,* Atsushi Ichikawa2 15 EG组织学特点 o 1.由纤维母细胞与胶原 纤维 所构成的粘膜下 基质水肿 o2.基质有大量 EO和淋巴细胞浸润 ，可同时 伴有巨噬细胞、巨细胞或组织细胞浸润 o3.粘膜下血管、淋巴管、肌层、浆膜和肠系 膜淋巴结均可受累，伴有粘膜溃疡与有蒂或 无蒂的肉芽肿。 EO浸润可仅局限于胃肠壁 ，亦可呈穿壁性 16 o GERD 过敏原、抗原、炎症 o 树突细胞、 B细胞 + o TH2 肥大细胞 o IV型 GSF I型 IgE ？ o 胃酸、蛋白酶 IL-4IL5 CC3 组胺、 o 骨 髓 + 1. 组织上皮紧 密连接 EO o VCAM 迁移 募集 o eotaxin、 cc3 血管活性肠肽、血小板活化因子 o 通透性 o 纤维化 o 17 +EO凋亡 -EO凋亡 EO生存 + 肥大细胞 -组胺 TNF-a IL-3 IL-5 CM-CSF CCR3(趋化因子受体 ) 18 1970klein根据 EO浸润胃肠壁的程度分 为： o1.粘膜病变型 ：粘膜内大量 EO浸润，伴明 显的 上皮细胞异常，肠绒毛 可完全消失，导 致失血、缺铁、吸收不良和蛋白丢失等； o2.肌层病变型： 浸润以肌层为主，胃肠壁增 厚，呈结节状，导致 狭窄与梗阻塞 ； o3.浆膜病变型： 浸润以浆膜为主，浆膜增厚 ，并可累及肠系膜淋巴结，有 腹水 形成。 19 EG病理改变 oEO在胃肠道浸润甚广 ,按浸润范围可分为 : o 局限型 以 胃窦部 最多见，肉眼所见为坚实或 橡皮样、平滑、无蒂或有蒂的息肉状肿块， 突入腔内可导致幽门梗阻 o 弥漫型 往往仅引起粘膜水肿、充血、增厚， 偶见浅表溃疡和糜烂。 肠道病 变多为弥漫型 ，受累肠壁水肿、增厚、浆膜面失去光泽、 有纤维渗出物覆盖 20 各型临床特点 - 弥漫型 o （一） 弥漫型： 多见于 30 50岁，男性 女性。病程 -数十年。 80%病人有胃肠道症状 :上腹部痉挛性疼痛，伴恶性、呕吐、发热， 发作无明显规律性，可能与某些食物有关，抗酸解痉剂不能缓解，但 可自行缓解。 1. 粘膜为主者 ：多出现上消化道出血、腹泻、吸收不良、肠道蛋白丢 失、低蛋白血症、缺铁性贫血及体重减轻等。约 50%-哮喘 过敏性 鼻炎 湿疹 荨麻疹。粪便潜血试验阳性，可有夏科雷登结晶。 80% -外周血 EO增高。血清蛋白降低， D-木糖耐量试验异常。钡餐检查正 常或显示粘膜水肿征。内镜检查可见粘膜充血、水肿或糜烂。活检有 EO浸润。 2. 肌层为主： 引起胃、小肠壁显著增厚、僵硬。常出现幽门梗阻或小 肠不完全性梗阻。钡餐检查显示幽门狭窄，蠕动减少或胃窦多个息肉 样充盈缺损。诊断靠胃、小肠活检，可见广泛成熟的 EO浸润到粘膜 下，并通过肌层向浆膜层延伸。 3. 浆膜下层为主者： 常腹水或胸水，其中含大 EO。剖腹探查常见小 肠浆膜增厚及 EO浸润。胃浆膜病变可见类似改变。 21 各型临床特点 -局限型 o （二） 局限型 :多见于 40 60岁，男女发病 率 无 明显差别。患者过敏史 不 明显 . o 主要症状为上腹部痉挛性疼痛、恶心、呕吐 ，起病较急，病程较短。 o 外周血象仅 少 数有 EO增多。 o 钡餐造影 :胃窦增厚、僵硬、胃窦部狭窄， 可有光滑圆形或卵圆形及分叶状充盈缺损， 类似肿瘤。 o 内镜检查 :息肉样肿块，粘膜充血、水肿， 易误诊为肿瘤或克隆病。少组织检查可见大 量 EO浸润。 22 EG-幽门梗阻 o Figure 37. Eosinophilic gastroenteritis. Coronal reconstructed image from CT data obtained with oral and intravenous contrast material shows severe, diffuse, concentric, hypoattenuating thickening of the small bowel wall (straight arrow). There is also severe wall thickening of the gastric rugae confined to the antrum (curved arrow) causing mild narrowing. The hypoattenuating appearance of the serosa (outer layer) of the gut causes indistinctness of the margins (arrowhead). o 23 Eosinophilic Gastroenteritis / Enteritis “558.41” Eosinophilic Gastritis “535.41” 24 嗜酸细胞性胃肠炎诊断 -Leinbach标准 o （ 1）进食特殊食物后出现胃肠道症状和体 征。 o （ 2）外周血 EO增多。 o （ 3）组织学证明胃肠道有 EO增多或浸润。 o 外周血和骨髓 EO增高是 EG的重要特点 ,也 是诊断 EG的主要线索。有统计 EG患者外周 血 EO异常者占 90.5% 线索 25 嗜酸细胞性胃肠炎诊断 -Talley标准 o （ 1）存在胃肠道症状。 o （ 2）活检病理显示从食管到结肠的胃肠道 有 1个或 1个以上部位的 EO浸润，或有放射 学结肠异常伴周围 EO增多。 o （ 3）除外寄生虫感染和胃肠道以外 EO增多 的疾病，如 结缔组织病 、嗜酸性粒细胞增多 症、 克罗恩病 、淋巴瘤、原发性淀粉样变性 Menetrieri 病等。 26 嗜酸细胞食管炎 o 嗜酸细胞食管炎 (eosinophilic esophagitis, EE)由 Landres et al1 在 1978年首先报道 , 此后陆续 “特发性 EE” 、 “原发性 EE”、 “过敏性食管炎 ”等个案报 道 o 直到 1993年 Attwood et al2才对其进 行了全面评述 . o 1 Landres RT, Kuster GG, Strum WB. Eosinophilic esophagitis in a patient with vigorous achalasia. o Gastroenterology 1978; 74: 1298-1301 o 2 Attwood SE, Smyrk TC, Demeester TR, Jones JB. Esophageal eosinophilia with dysphagia. A distinct clinicopathologic syndrome. Dig Dis Sci 1993; 38: 109-116 27 1 流行病学 o 儿童和成人均可发病 , 男性居多 . 成人中男 女发病比例为 3.41, 在儿童中男女发病比 例为 2.31. o Straumann et al研究显示 , 瑞士成人 EE患病率约 1/4000, Ronkainenet al 最近 1项随机研究显示 , 0.4%瑞典成人存 在 EE. 28 3 病理 o EE的食管组织中可见黏膜层大量 EO浸润 (15个 /高 倍镜视野 HP) o EE中上皮内的 T淋巴细胞 (主要为 CD8+T淋巴细胞 )、 肥大细胞和产生 IgE的浆细胞也明显增多 , 但 与 GERD 相比 B淋巴细胞无明显变化 . o 食管黏膜下的纤维化现象也是 EE的特异性表现 ,有可能 是吞咽困难、食物梗阻等症状出现的病理基础 . 29 EE的食管组织中可见黏膜层大量 EO浸润 (15 个 /高倍镜视野 HP), o EO的密度 EO微小脓肿 o EO活化和脱颗粒的现象 30 Eosinophilic Esophagitis “530.13” 31 新诊断标准建议 可以根据多次活检的组织学结果和临床表现进 行确诊。 o15个嗜酸粒细胞 /高倍视野是诊断 EE的最 低阈值。 o 基底细胞增生 o 细胞间隙扩大 o 固有层纤维化 32 4 临床表现 o 临床表现多种多样 ,症状 多 为急性 /间断出现 , 较 少 表现为渐进性发展 . o 许 多 患者同时具有遗传性过敏症、过敏性鼻 炎或哮喘的病史 . o 主要有吞咽困难和哽咽感 , 反复的呕吐和上 腹痛等 . o 发病年龄 症状不同的侧重 成人：食物梗阻和固体食物的吞咽困难为主 儿童：恶心、呕吐、腹痛 33 5 辅助检查 -食物过敏 o 食物过敏实验多抗原阳性 -确定可食入和可 吸入过敏源 o 皮肤点刺实验 (skin prick testing, SPT)-用来检测 IgE介导的 型超敏反应 o 皮肤斑贴实验 (skin patch testing, APT)-用来检测 Th2淋巴细胞介导的迟发 性 型超敏反应 . 34 5 辅助检查 - o 钡餐 :弥漫性的狭窄或 上段食管狭窄 . o 食管压力测定 : 食管运动不良 , 可有高幅的 收缩波和无效的蠕动波 o 食管超声 :食管壁 增厚 o 内镜检查 :食管环、食管管腔变窄、直线裂 缝或线犁 (猫样食管 )、红斑、水肿、白点样 渗出 (此处病理可见嗜酸细胞的微小脓肿 )、 颗粒样或结节样改变 也有食管多发纤维炎 性息肉的个案报道 35 Esophageal Stricture Small caliber esophagus Pre-endoscopy Post-endoscopy 36 EE内镜检查 直线裂缝 食管环 37 嗜酸性粒细胞性食管溃疡 白点样渗出 (此处病理可 见嗜酸细胞 的微小脓肿 ) 38 诊断标准 o 美国胃肠 病学会在 2007年提出的 EE诊治 共识中指出 EE的诊断标准为 : o(1)具有食管和 /或上消化系 症状 ; o(2)食管一块或多块组织中存在 15个 /HP的 EO浸润 ; o(3)24 h PH监测正常或对大剂量 PPI治疗 无效 , 从而排除了 GERD的可能 . o Gastroenterology 2007; 133: 1342-1363 39 【 鉴别诊断 】 o （一）寄生虫感染周围血 EO增多可见于钩虫、血吸虫、绦虫、 囊类圆线虫所致的寄生虫病，各有其临床表现。 （二）胃肠道癌肿与恶性淋巴瘤也可有周围 EO增高，但属继发 性，应有癌肿与淋巴瘤的其他表现。 （三）嗜酸性肉芽肿主要发生于胃和大肠、小肠呈局限性肿块 ，病理组织检查为嗜酸性肉芽肿混于结缔组织基质中。过敏史 少见，周围血中白细胞数及 EO常不增加。 （四）嗜酸粒细胞增多症 (HES)除周围 EO增高外，病变不仅 累及肠道，还广泛累及其他实质器官，如脑、心、肺、肾等， 其病程短、预后差，常在短期内死亡。 40 【 鉴别诊断 】 o 5.IBD:炎性肠粘膜、外周血 EO o 6.变应性肉芽肿性血管炎（ CCS）：小血管广泛，典型 -哮喘 ， 1/3 ANCA+ o 7.结缔组织病：硬皮病、皮肌炎、多发性肌炎，胃肠道粘膜条 带样 EO和肥大细胞浸润 41 嗜酸细胞性胃肠炎、食管炎治疗 本病的治疗原则是 o 去除 过敏原 o 抑制 变态反应 o 稳定 肥大细胞 42 1.饮食的控制 o 对于确定的或可疑的过敏食物或药物应立即停 止使用。 o 没有食物和药物过敏史者，采取序贯法逐个排 除可能引起致敏的食物，诸如牛奶（特别在儿 童）、蛋类、肉类、海虾、麦胶制品以及敏感 的药物。 o 许多病人在从饮食中排除有关致病食物或药物 后，腹部疼痛和腹泻迅速改善，特别是以 粘膜 病变为主的病人，效果更明显。 虽然饮食控制 不一定能治愈本病，但一般在制定治疗方案时 ，总应把饮食控制作为基本措施，而首先应用 。 43 2.糖皮质激素 o 糖皮质激素抑制炎性介质（ IL345， CM-CSF）基因转录 o 抑制 EO的细胞因子依赖生存能力 o 良好疗效：多数病例在用药后 1 2周内症 状即改善；浆膜型患者腹水在激素应用后 7 10天腹水完全消失。个别病例激素治疗 不能完全消除症状，加用硫唑嘌呤常用良好 疗效（每日 50 100mg）。 44 关于激素 o 美国胃肠病学会提出的诊治共识中指出 : 可以应用氟替 卡松作为 EE的短期治疗 , 但并不推荐作为长期维持治疗 方案 . 初始剂量为儿童 440-880 g/d, 青少年和成 人 880-1760 g/d, 分 2-4次应用 , 疗程 6-8 wk。 具体方法为用嘴包严 .喷雾器 , 将喷出的粉末咽下后 30 min内禁止漱口、进食和饮水 . o 应尽量避免应用口服激素治疗 , 他可以用于那些出现急 性吞咽困难症状的、在接受扩张治疗时具有较高穿孔风 险的、体质量严重下降的或对其他所有治疗都无效的 EE患者 ; 并仅用于短期治疗 . 45 3.肥大细胞稳定剂？ o 色甘酸钠 (cromolyn sodium):可稳定肥大细胞膜 ，抑制肥大细胞产生组胺、白三烯；抑制其脱颗粒反应 ，防止组织胺、慢反应物质和缓激肽等介质的释放而发 挥其抗过敏作用。 o 用法为 40 60mg，每日 3次。也有用至 800 1200mg/d。疗程从 6周至 5月不等。 o 对糖皮质激素治疗无效或产生了较为严重的副反应者可 改用色甘酸二钠治疗，作为前者的替代药物。 o Liacouras应用色甘酸钠治疗 14名 EE患者， 无 症状 和组织学的改善 . 46 4.选择性白三烯受体拮抗剂？ o 顺尔宁 Montelukast:抑制半胱氨酸白三烯 受体。 o 未 改变食管 EO浸润、白三烯水平。 47 5.其他药物 o IL-5的单克隆抗体 -美泊珠单抗 Mepolizumab): IL-5是由 Th-2淋巴细胞 产生的细胞因子 ,他可以将骨髓中的嗜酸细胞动 员入外周血 . IL-5在嗜酸细胞的成熟、活化和 存活过程中起到了重要作用