妊娠期肝病

妊娠期 肝病 肝胆胰内科 1 凡妊娠期出现黄疸或肝功能损害者，均可称为 妊娠 期肝病 ，可分为二种： （ 1） 妊娠期合并肝病 ：既往存在，或妊娠期同时出 现的肝脏疾病，病原与妊娠无关。如 各型病毒性肝 炎、药物性肝炎、肝豆状核变性（ Wilson）等。 （ 2）妊娠期特有的肝病，分为两种，一种为特发性 ，主要有 妊娠急性脂肪肝（ AFLP）、妊娠期肝内胆 汁淤积（ ICP） ；另一种为妊娠并发症引起肝损害， 如 妊娠高血压综合征（ PIH）、溶血肝酶升高血小板 下降（ HELLP）综合征 ； 2 正常妊娠时的肝脏生理变化 血清白蛋白于妊娠早、中、晚期都有下降， 凝血酶原时间无变化， 纤维蛋白元于妊娠晚期轻度升高，使产前血沉增快。 此外， 少数乳酸脱氢酶增高， 胆碱脂酶活力下降， 血清尿素及尿酸也下降。 胆固醇于妊娠 4个月起增高，妊娠 8个月时达高峰（ 7.8 10.4mol/L）。如妊娠期发生血清 ALT、 AST、 SB 或空腹总胆汁酸升高 ,应考虑肝损害存在，需作进一步 检查 3 正常妊娠时的肝脏生理变化 如妊娠期发生血清 ALT、 AST、 SB或空 腹总胆汁酸升高 ,应考虑肝损害存在，需 作进一步检查 4 体格检查 正常孕妇 约 2/3可见面颈部毛细血管扩张，蜘蛛痣 和肝掌，随妊娠进展而明显，分娩后消 退，与循环中雌激素浓度及其生理活性 增高有关。 妊娠后期，由于子宫增大，肝脏被推向 右、上、后方，因此不能触及，妊娠 7个 月以上，如肋下触及或 B超测到肝脏，均 为肝肿大 5 本文主要论述以下三种妊娠期肝病 包括： 妊娠急性脂肪肝（ AFLP） 妊娠期肝内胆汁淤积（ ICP） 妊娠期合并重型肝炎 6 一、妊娠急性脂肪肝 （ Acute fatty liver of pregnancy) 定义 ：妊娠期急性脂肪肝 (acute fatty liver of pregnancy， AFLP)又称妊娠特发性脂肪 肝，产科急性黄色肝萎缩，这是一种罕见 的妊娠期并发症，对母亲和胎儿有致命的 影响。发生率大约在 1/7000 1/15000之间 7 发生于妊娠末三月 , 特别是妊娠 35 周后 , 多见于经产妇 , 双胎和孕妇易受累 , 是妊 娠肝病中最严重的疾病。 延误诊断或处理不及时 , 可发展到暴 发性肝功衰竭、肝性脑病、弥漫性血管 内凝血 ( lD c)、不能控制的胃肠道出血和 子宫出血 , 直至死亡 8 AFLP特征为黄疸、凝血障碍，肝衰竭 等 表现及肝组织学具有明显的肝脏脂肪浸 润。 近年发病率明显提高 ,多合并其他脏器严 重功能障碍直至 MODS. 病因未明 . 9 脂肪肝的诊断标准（影像学） （ B超）肝区近场弥漫性点状高回声，回 声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶 性高回声 远场回声衰减，光点稀疏 肝内管道结构显示不清 肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝 10 B超 11 CT 肝密度普遍低于脾脏或肝 /脾 CT比值 1 12 实验室检查 特点为 血尿酸增高，早期即出现，与组织破坏和乳酸 性酸中毒，以及肾小管功能失常，尿酸盐清除 减少有关，晚期血尿素氮及肌酐明显升高，提 示肾功能衰竭 明显高胆红素血症，但尿胆素阴性，为准确的 诊断指标之一，提示肾排泌功能障碍 血清氨和氨基酸水平升高，出现乳酸中毒，表 明线粒体功能衰竭 13 血清转氨酶轻中度升高，通常小于 1000U/L ，且 AST/ALT 1，提示细胞器损害 低血糖常见 碱性磷酸酶轻度中度升高 血液学检查白细胞明显升高 10109/L，凝血 酶元时间和部份凝血酶时间延长，血小板减少 ，抗凝血酶 下降， 3P试验阳性，纤维蛋白元 和凝血因子 、 、 下降 14 临床表现 约半数病人伴有高血压、蛋白尿和踝部水肿， 易与先兆子痫混淆。 外周血粒细胞明显增高、 血清淀粉酶明显增高等急性胰腺炎表现， 可出现嗜睡、意识障碍、昏迷等肝性脑病表现 ， 弥漫性血管内凝血（ DIC）引起的消化道、泌 尿生殖道大出血。严重出血常见， 少尿、无尿、氮质血症重者肾功能衰竭 15 治疗 明确诊断后，治疗原则是立即中止妊娠，挽救 孕妇生命，主张剖腹产 . 至今未发现产前好转的病例，如分娩延迟，可 能出现出血和死胎等并发症，故 AFLP应尽可 能早期分娩， 出现暴发性肝功能衰竭的患者，分娩前后都应 置于重症监护病房监护治疗， 已有产妇产后进行肝脏移植术成功的报道，但 肝脏移植在治疗 AFLP中的作用有限，早期诊 断，及时处理常可避免肝脏移植 16 二 .妊娠期肝内胆汁淤积症 （ Intrahepatic cholestasis of pregnancy， ICP） 定义 :ICP是最常见的妊娠晚期特有的肝内 胆汁郁积，以皮肤瘙痒和黄疸等为临床特 点。导致胎儿宫内窘迫、早产或胎死宫内 等。 17 病因 尚未完全明确，推测与雌激素、遗传及 环境因素有关 50%患者有家族史，父亲将其易感性遗 传给女儿， 环境因素 可能也是 ICP致病因素之一， 18 临床表现 ICP通常发生于妊娠第三个 3个月期间， 约 80%为妊娠 30周时，也有 2529周， 最早至妊娠 12周者，一般无发热、乏力 及消化道症状。 皮肤瘙痒：为主要症状， 黄疸：瘙痒发生后 1-4周，约 20%60% 的患者出现黄疸，表现为典型的阻塞性 黄疸，如陶土便与黑色尿。但患者无全 身症状。 19 黄疸和瘙痒至分娩后迅速消退。极少（ 2%）仅出现黄疸而无皮肤瘙痒。 其他症状：严重病例可有失眠、情绪变 化、乏力、纳差，脂肪痢，胆汁分泌减 少，粪脂肪排泄增加，可影响母亲营养 和肠道脂溶性维生素的吸收 20 实验室检查 血清总胆汁酸升高，达正常值的 10倍 100倍，可早于瘙痒和其他实验室改变 前，是诊断 ICP的一个敏感指标 血清胆红素轻 中度升高，以直接胆红素 为主 ALT和 AST轻 中度升高 血清碱性磷酸酶、 -谷氨酰转肽酶及 5核 苷酸酶升高达正常值的 4倍 10倍 21 临床表现及诊断 皮肤瘙痒是妊娠期突出的症状 ALT轻 中度升高，血清胆汁酸显著升高 总胆红素及直接胆红素均升高，如胆红素超过 正常 10倍，可除外 ICP 无剧吐，严重食欲不振，衰弱，出血症状及肾 功能衰竭 妊娠是瘙痒、黄疸及生化指标异常的唯一原因 症状、体征及生化异常在分娩后迅即消退，血 清总胆汁酸及碱性磷酸酶在产后 2周 6周恢复 义 22 治疗 药物：缓解瘙痒，恢复肝功能，降低血清胆酸浓度， 减少因高胆酸血症引起的胎儿宫内窘迫综合征，早产 和死胎的发生率，改善产科结局。 熊去氧胆酸（ UDCA） UDCA为亲水性胆汁酸，可刺 激胆汁类固醇硫酸盐的分泌，改善胆汁成分，稀释胆 管内胆汁，促进胆汁流动，减轻皮肤瘙痒和改善肝功 能。用法为 15mg/kg/d，连用 2030d。 S腺苷蛋氨酸（ SAMe）本品对胆汁郁积性肝炎有效， 能增加肝细胞膜的磷脂甲基化，促进胆汁酸经硫酸化 的途径转换，改善胆汁酸代谢系统的解毒作用。改善 膜的流动性和 Na+K+ATP酶的活性，防止雌激素引起 的胆汁郁积。用法为 1g，每日分两次口服或静滴，可 明显减轻瘙痒和降低血胆红素及胆汁酸水平。连用 2030d 23 消胆胺（考来烯胺）为阴离子交换树脂，在肠腔内与胆汁酸结合 ，减少胆盐回肠吸收，并促进胆盐从粪便排出，对减轻瘙痒有效 。常用量 816g/d，分次服用，缺点为影响脂肪、维生素及脂溶 性维生素的吸收。 羟嗪（ hydroxyzine，安泰乐） 2550mg/d，分两次口服，可减轻 皮肤瘙痒，并有一定镇静、抗焦虑作用。 苯巴比妥 意见不一，主张使用者认为本品能增加肝细胞的通透 性，增加葡萄酸醛酸转移酶诱导酶活性，促进胆红素的摄取、分 泌和运转，增加毛细胆管通透性和肝内胆管收缩，改变胆汁成分 ，促进胆汁流动、排出，此外尚具有镇静，抑制宫缩及宫缩引起 的早产。反对者认为本品对改善瘙痒和肝功能效果不明显，还可 能有致畸作用，如于妊娠最后数日使用有导致新生儿呼吸抑制的 危险。 此外 ,应给予复合维生素 B、维生素 C和维生素 K1，改善凝血酶原 时间，对预防产后出血和新生儿颅内出血有效 24 产科处理 ICP易引起胎儿宫内窘迫，早产、死 胎和死产，应列入高危妊娠。对孕周 32周前发 病，有黄疸，双胎妊娠，合并高血压，或以往 有 ICP所致的死胎和死产史的中、重度 ICP患者 应住院治疗至分娩 对妊娠 3638周，如胆汁郁积严重，黄疸和血 清总胆汁酸进行性升高，或出现胎儿宫内窘迫 时，宜剖宫产结束妊娠确保母婴安全。 25 三、妊娠合并重型肝炎 发达国家发病率与非妊娠期妇女肝炎相比，无 明显上升，表明妊娠不会提高对肝炎的易感性 ，然而发展中国家， VHP的发病率比非孕妇高 数倍，推测营养状况、卫生条件及生活习惯可 能与发病相关。 临床分型 VHP中，急性肝炎占 30%，慢性肝炎 占 50%60%，重型肝炎 10%，肝硬化 5%，肝癌 1% 26 临床表现 严重的消化道症状：极度食欲减退，频 繁呕吐，腹胀鼓肠 严重乏力 黄疽迅速加深 肝脏进行性缩小，严重者可出现肝臭， 腹水 27 临床特点 原有的妊娠反应如恶心、呕吐等症状明显加重 ，乏力明显，并伴肝区疼痛 肝功能异常，且较重，如 AKP、白蛋白、胆固 醇、凝血因子减少，纤维蛋白元降低较突出 心动过缓，多汗等植物神经功能紊乱和皮肤瘙 痒少见 产后出血发生率增加，重型肝炎易发生严重出 血 重型肝炎发病率可增高 10.565.6倍，且多为 急性重型（暴发型）肝炎， 28 实验室检查 肝功能严重受损（ 肝功能衰竭） ，胆酶分 离，白球蛋白倒置，凝血酶原时间超过 正常的 1 5倍，部分患者发生 DIC 血清胆红素 171 umol L(10mg dl)或每 日升高 17umol L(1mg dl) 血清肝炎病毒抗原抗体系统检查阳性 病理学检查见肝细胞广泛坏死，肝小叶结 构破坏 29 临床诊断 诊断比非孕期困难，尤在妊娠晚期，因 常伴有其他疾病引起的肝功能损害，需 进行鉴别诊断，不能单凭 ALT或 SB升高 作出肝炎诊断，应根据流行病学史、症 状、体征、实验室（生化、血清学及病 毒学）检查，全面分析，进行诊断。 30 并发症 不同程度的肝性脑病表现 肝肾综合征 胎儿宫内窘迫、胎儿死亡 约 80发生感染，且不易控制 广泛出血 水电解质和酸碱平衡紊乱 31 治疗 治疗处理原则与非孕期相同， 注意妊娠晚期发生的病毒性肝炎，警惕 病情恶化，慎用有肝脏损害的镇静剂及 降压药 32 四、妊娠合并重症肝炎与 急性脂肪肝的鉴别 33 妊娠合并重症肝炎与急性脂肪肝的鉴别 共同表现 : 病情危重，进展快 严重的消化道症状 肝功能严重受损 胆酶分离 白球蛋白倒置 DIC指标异常 不同程度的肝性脑病和肝肾综合征 34 妊娠合并重症肝炎与急性脂肪肝的鉴别 鉴别点 AFLP都发生于妊娠晚期，病毒性肝炎发生于妊娠各期 重型肝炎的黄疸更严重， 血 转 氨 酶 升高更 显 著 AFLP 常有持续重度低血糖，白细胞升高更明显 AFLP常常尿胆红素阴性 AFLP肝肾功能衰竭、消化道出血更早 AFLP大都并发重度子痫前期 肝炎病毒学指标不一样 CT、 超声检查、肝穿有助于鉴别诊断 35 妊娠合并重型肝炎预后 妊娠合并重症肝炎预后差 出血和手术创伤常加重病情，故中 、晚期妊娠不主张人工终止 36