缺血性肾病的诊治

缺血性肾病的诊治进展 1 缺血性肾病 （ ischemic renal disease， IRD） 2 一、概述： （一）经典定义：缺血性肾病是指肾动脉主干 或主要分支严重狭窄或阻塞引起肾脏缺 血并最终导致肾小球滤过功能减退的慢 性肾脏病（也称肾血管性肾功能不全） 。 3 （二）肾动脉狭窄（ renal artery stenosis， RAS） ： 1、类型： 1）双侧肾动脉狭窄 2）单侧肾动脉狭窄伴对侧完全阻塞 3）单侧或双侧肾动脉狭窄伴一侧无功能肾 4）孤立肾肾动脉狭窄 2、临床综合征： 1）缺血性肾病 2）肾血管性高血压 3）动脉栓塞性肾脏病 4）急性肾梗死 4 （三）广义缺血性肾病：由肾动脉狭窄、 肾小动脉胆固醇栓塞、高血压性肾 小动脉硬化等各种原因所致的肾动 脉或其各级分支受损引起的以肾脏 缺血性病变和肾小球滤过率下降为 主要表现的肾病都是缺血性肾病。 5 二、病因： 1、肾动脉粥样硬化 2、大动脉炎 3、结节性动脉炎 4、肾动脉纤维肌性结构不良 5、肾动脉血栓 6、移植后肾动脉狭窄 7、中主动脉综合征 6 7 8 9 10 三、发病机制： 肾血流量减少 局部组织缺血 肾脏低灌注 激活组织损伤通路 纤维化 （一）肾脏灌注的自身调节机制： 肾动脉狭窄 70% 肾小球灌注压下降（ 60 70mmHg） 肾血流量与 GFR迅速降低 肾 实质缺血缺氧 肾功能损伤（早期可恢复，持 续缺血致不可逆性肾损伤） 11 （二）肾素 -血管紧张素系统 (renin-angiotensin system,RAS) ： 肾动脉狭窄 肾血流量减少 肾脏灌注压下降 肾素 血管紧张素系统激活 肾脏损害 1、血管紧张素 （ angiotensin ， ang ） ：具有 双重角色 1）收缩出球小动脉，提高灌注压，维持肾小球滤过功能 2） ang 水平升高导致一系列病理级联反应，造成进行 性肾损害： （ 1）引起血管平滑肌细胞增生和局灶节段性肾小球硬化 （ 2）参与血小板聚集，活性氧生成，巨噬细胞激活 （ 3）参与黏附分子和氧化低密度脂蛋白产生 （ 4）诱导原癌基因转录过程 12 2、肾素 -血管紧张素系统抑制药物的作用： 1）血管紧张素转化酶抑制剂（ ACEI） 2) 血管紧张素 受体拮抗剂（ ARB） 减少肾脏细胞增生，抑制单核细胞浸润， 减少细胞外基质合成。 13 （三）血管活性因子：血管内皮细胞产生 1、一氧化氮（ NO） : 1)参与调节 ang 缩血管效应引起的肾功能改变 2）影响肾血流量和肾小管重吸收 3）抑制血管平滑肌细胞生长 4）系膜细胞肥大和增生，细胞外基质合成 2、内皮素（ ET）： 1）具有强烈的缩血管作用 2）刺激系膜细胞生长 3）增加 IV型胶原层粘连蛋白的表达，引起细胞外基 质堆积 4）与其他细胞因子协同作用，加速肾脏硬化进程 3、血栓素 A2（ TXA2） :对抗前列腺素（ PG）的血管舒 张作用，具有缩血管作用，减少肾血流量，使肾小 球滤过率降低，加速肾脏损伤。 14 （四）炎性介质与氧化应激： 1、 ang 使平滑肌还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ NADH）与还 原型辅酶 II（ NADPH）氧化酶活性增加，催化产生大量超氧阴 离子，与一氧化氮反应生成过氧化亚硝酸盐，催化花生四烯 酸，生成异构前列腺素，使肾血管收缩，导致肾血流量和 GFR 下降，加速系膜细胞损伤和肾间质纤维化。 2、核因子 -B （ NF-B ）广泛存在于各种细胞，是具有基因转 录调节作用的蛋白质因子，参与调节正常细胞生长发育、组 织修复和炎症病生过程。 NF-B 通过多种机制调节肾小球和 球外间充质细胞外基质的合成，促进单核 -巨噬细胞浸润，参 与肾脏间质纤维化，加速肾功能不全进展。 3、转化生长因子 （ TGF- ）是损伤后组织修复所必需的细胞 因子，参与近端肾小管基底膜细胞外基质的修复。 ang 1 型受体（ AT1R）激活刺激 TGF- 生成， IV型胶原沉积增加导 致组织纤维化。与 ET-1、 PDGF、 IL-1和碱性成纤维细胞生长 因子相互作用，促进间质纤维化。 15 16 四、肾脏病理： 病理改变特点、程度和患者年龄、基础病因、肾动 脉狭窄发生速度、持续时间与病变程度均有关。 1、年轻患者：病因多为纤维肌性结构不良或大动 脉炎，病变发展快，可见急性或亚急性病变。 2、老年患者：病因多为动脉粥样硬化性肾动脉狭 窄，病变发展慢，表现为慢性病变。 （一）大体标本：与发病年龄有关 1、年龄轻者：肾脏体积均匀缩小，皮质变薄，表面 光滑。 2、老年患者：年龄和缺血双重因素。肾脏表面呈颗 粒状。 3、肾动脉分支完全阻塞可导致肾局部梗死，形成分 界清楚的楔形瘢痕（底朝向肾表面）。 17 （二）光镜：以广泛肾脏缺血性改变为特征（ 肾小球、肾小管及肾血管） 1、肾小管病变：最突出，表现为小管萎缩 1）经典型：主要见于近端小管，肾小管萎缩或 闭锁，肾小管基底膜增厚分层，老年患者以 此型为主。 2）内分泌型：主要见于远端小管，肾小管上皮 细胞界限清楚，胞质透明，管腔狭窄，基底 膜无增厚，成簇出现。 3）肾间质：局灶性炎细胞浸润及纤维化。 18 19 2、肾小球病变： 1）早期：肾小球毛细血管襻开发不良，肾小球基底膜 增厚和包曼氏囊腔增大。 2）中期：肾小球包曼氏囊壁增厚，壁层上皮细胞增生 。 3）晚期：肾小球缺血性硬化，肾小球毛细血管襻闭塞 ，肾小球球性废弃。 4）无小管肾小球：肾小球无肾小管相连，发生率高达 52%。 5）肾小球连接萎缩肾小管：发生率达 39.9%。 6）肾小球聚集现象：肾小管萎缩造成肾小球间距缩小 。 7）局灶节段性肾小球硬化：见于近髓质区 8）肾小球旁器轻中度增生。 20 21 22 23 3、肾血管病变：表现多样 1）内膜弹力纤维呈向心性增生，以皮质浅层小叶间 动脉多见。 2）弓状动脉和小叶间肌内膜增厚及入球小动脉透明 变性：长期高血压引起。 （三）免疫荧光： 肾小球系膜区及血管壁非特异性 IgM沉积。 （四）电镜 1、肾小球基底膜皱缩，无电子致密物沉积。 2、肾小管萎缩，刷状缘微绒毛化，大部分线粒体消失 ，近端小管常见。 3、肾间质纤维化。 24 25 26 27 28 29 30 五、流行病学： 无针对普通人群的发病率调查 （一）高危患者： 1、冠状动脉或外周血管疾病 2、糖尿病 3、脂代谢紊乱 4、高血压 （二）发病率： 1、 65岁肾动脉狭窄 60%的患病率 6.8%。 2、男性高于女性。 3、慢性肾衰竭中缺血性肾病的比例为 3 11%， 60岁以 上比例可高达 15 20%。各国统计有差别，美国肾脏 病数据库 USRDS资料：缺血性肾病造成终末期肾病的 比例为 5 8%，近年有增加趋势。北京市透析移植登 记报告：肾脏替代治疗患者中 9%为高血压伴肾血管 病，占第三位。 31 4、 Richard研究数据显示美国肾动脉狭窄造成终末期 肾病的每年的增长率为 12.4%，成为增长最快的病因 （糖肾病 8.3%，所有原因 5.4%）。 5、尸检肾动脉狭窄的发生率高达 4 50%， 60岁占 16.4%， 60岁占 5.5%。 6、不同地区、不同种族肾动脉狭窄的病因差异较大， 西方国家动脉粥样硬化是肾动脉狭窄最主要的病因 ， 40岁肾动脉狭窄的病因 90%是动脉粥样硬化我国 和亚洲国家早年以多发性大动脉炎最常见，占 55.3% 。上世纪 90年代后，多发性大动脉炎所占比例逐渐 下降，动脉粥样硬化性肾血管病则从 28.9%增至 71.1%，成为肾动脉狭窄的首位病因，与我国糖尿病 和高血压发生率增高的趋势一致。 32 六、临床表现： 与肾动脉狭窄的程度、速度、是否存在肾血管性高血 压有关。典型表现为肾功能不全和肾血管性高血压 。 （一）肾功能不全：表现形式，肾动脉狭窄的程度与 肾功损害并不呈线性相关。 1、高血压治疗期间出现急性肾衰竭：应用 ACEI或 ARB 后 1 14天内，通常是可逆的，单侧肾动脉狭窄，对 侧可代偿。肾动脉狭窄时 ang 介导出球小动脉收 缩维持 GFR。 ACEI抑制 ang 的产生， ARB抑制 ang 的效应。 2、肾血管性高血压患者出现氮质血症：肾脏灌流不足 引起。 33 3、老年肾功能不全：不明原因氮质血症，高危 人群 1）外周血管病 2）脑血管病 3）冠状动脉动脉粥样硬化 （二）高血压：多表现为肾血管性高血压。 （三）反复发作性急性肺水肿： 发作前无征兆，突然发作，血压正常或偏低 ，可威胁生命。出现与严重高血压和肾功能 不全相关的反复发作性急性肺水肿时须考虑 存在缺血性肾病。 34 （四）肾小管浓缩功能障碍： 肾小管间质损害可出现夜尿增多、尿渗透压 降低等表现、 （五）体检异常： 上腹正中、脐两侧 2 3厘米或肋脊角出可闻 及粗糙响亮的血管收缩期杂音。 （六）其他： 1、视网膜病变 2、合并颈部血管、冠状动脉或周围血管病变 。 35 七、辅助检查： （一）实验室检查： 1、尿液检查： 1）蛋白尿：少量到中等量蛋白尿。 2）镜下血尿： 3）尿比重、禁水后尿渗透压降低： 2、肾功能和血钾： 1）不同程度肾功受损： 2）低血钾： RAS激活 3、肾素 -血管紧张素系统：肾素活性增加， RAS 活跃。 36 （二）影像学检查：最重要的手段，但应考虑检查对 肾功的影响。 1、肾脏彩色多普勒超声（ RDS）： 首选筛查方法，主要依据血流动力学改变诊断，敏 感性 63 100%，特异性 73 100%。缺点肾动脉狭窄 50%或血流动力学改变不明显者可能漏诊。 2、磁共振血管成像（ MRA）： 目前最佳的检查方法，是筛查肾功能不全患者是否 存在肾动脉狭窄的最好手段。对肾动脉狭窄 50%的 患者诊断的敏感性为 62%，特异性为 84%。缺点对远 端肾动脉及分支狭窄检出率低，使用含軋类造影剂 后可并发肾性系统纤维化，严重者导致死亡。 37 3、 CT血管成像 (CTA)： 普通 CT、双源螺旋 CT或 256排 CT等。对肾动脉狭窄 50%的患者诊断的敏感性为 64-99%，特异性为 92- 98%。缺点需用大量造影剂（ 100 150毫升），不适 用于血肌酐 221umol/L的患者。 4、开博通肾图：应慎用 可有效反映肾脏血流量， GFR、血管内肾素和 ang 的活性。缺点在重度肾动脉狭窄、血肌酐 176.8umol/L或双侧肾动脉狭窄时可造成严重肾功能 不全。 5、肾动脉造影： 是诊断肾动脉狭窄的金标准，但仅作为血管重建前 的检查。 一般使用数字减影血管造影（ DSA）减少造影剂用量 。缺点有创性检查，需注射碘造影剂，并发症发生 率较高。 38 39 40 41 42 43 44 八、诊断及鉴别诊断： （一）诊断： 1、诊断流程分三步 1）明确肾动脉狭窄及狭窄程度 2）明确肾动脉狭窄的病因 3）鉴别其他机制造成的 GFR下降 2、诊断要点： 1）存在缺血性肾病的高危因素： （ 1）高血压：特别是顽固性高血压 （ 2）糖尿病 （ 3）周围血管病变等 2）检查发现肾脏萎缩或两侧肾脏不等大 45 3）肾动脉狭窄初步筛查： （ 1）彩色多普勒超声检查 （ 2）同位素肾图 （ 3）血浆肾素活性 4）确诊检查： （ 1）血肌酐 221umol/L：肾脏 CT血管成像 (CTA)。 （ 2）血肌酐 221umol/L：肾脏 MRA或 DSA 5）肾动脉血管重建：选择性肾动脉造影明确狭窄部位 或程度。 6）根据临床和影像学特征判断病因： （ 1）动脉粥样硬化 （ 2）大动脉炎 （ 3）大动脉纤维肌性结构不良等 46 （二）鉴别诊断：蛋白尿常 2g/d 1、良性肾小动脉硬化症： 1）长期高血压病史（ 10年） 2）双肾大小对称 3）肾小动脉硬化明显 4）无肾动脉狭窄（关键） 2、肾小动脉胆固醇栓塞： 1）好发于 60岁以上男性 2）有严重的主动脉及其分支动脉粥样硬化 3）有高血压、外周及脑血管疾病、心肌梗死等 4）肾外表现多种多样 47 5）外周血管栓塞的症状和体征： （ 1）网状青斑 （ 2）痛性肌肉结节 （ 3）肢体坏疽 （ 4）坏死性溃疡 （ 5）视网膜栓塞等 6）肾功能一过性改善 7）外周血嗜酸性细胞增多 8）低补体血症 9）小动脉和（或）肾小球中可见胆固醇结晶 特别注意：肾动脉粥样硬化性缺血性肾病、良性肾 小动脉硬化症、肾小动脉胆固醇栓塞常三者并存， 共同致病。 48 49 九、预后： （一）最终结局：终末期肾病 （二）死亡原因： 1、终末期肾病 2、心脑血管并发症 （三）影响进展的风险因素： 1、肾功能不全的程度 2、高血压 3、高血脂 4、吸烟、嗜酒 5、肥胖 6、高龄 7、糖尿病 （四）存活率：低于其他病因的终末期肾病 1、 5年存活率： 18% 2、 10年存活率： 5% 3、肾移植的存活率也低 50 十、治疗： 目前缺乏有效治疗 治疗原则： 1、延缓缺血性肾病的进展： 1）药物治疗：主要措施 2）血管重建： 2、兼顾全身，积极预防和处理并发症：心、脑、 外周血管病变进展可导致肾功恶化。 3、重点保护心、脑功能：心、脑并发症是主要死 因，防止病变进展，改善预后为靶目标。 4、肾替代治疗指征放宽，以便使用 ACEI和 ARB: 51 治疗措施： 1、药物治疗： 2、血管重建： 1）介入治疗 2）外科血管重建术 3、治疗原发病 52 （一）药物治疗：治疗基础 目的：控制血压、改善肾小球灌注，保护残余肾功能 1、降压治疗：治疗药物首选长效钙通道阻滞剂（ CCB） 1）钙通道阻滞剂（ CCB）：有效平稳降压，扩张入球动脉， 增加肾血流量，改善肾灌注。 2） - 受体阻滞剂：抑制交感神经活性，阻滞肾小球球旁细 胞 - 受体、减少肾素分泌等多种途径降压。 3）利尿剂：改善水钠潴留。 4） ACEI或 ARB： （ 1）适应症：缺血性肾病患者存在明显心脑血管并发症 、血压难以控制，同时肾功能恶化，应早期行肾脏替代治疗 ，及早使用 ACEI/ARB类药物，加强对心脑血管的保护，改善 预后。 （ 2）禁忌症：肾脏替代治疗前 A、双侧肾动脉狭窄 B、孤立肾肾动脉狭窄 53 2、他汀类降脂药（羟甲基戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂）：首选 1）控制目标： （ 1）低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C） 2.6mmol/L （ 2）非高密度脂蛋白胆固醇（ NHDL-C） 3.38mmol/L （ 3）高密度脂蛋白胆固醇（ HDL-C） 1.04mmol/L 2）作用机制： （ 1）调节血脂作用：降低胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白 胆固醇，升高高密度脂蛋白胆固醇。 （ 2）非降脂作用： A、改善内皮功能 B、抑制平滑肌细胞迁移和增殖 C、延缓动脉粥样硬化进程，部分逆转肾动脉粥样硬化 D、改善胰岛素抵抗 E、辅助降压 F、抗炎 G、减轻左室肥厚 H、降低心脑血管意外风险 I、减少尿蛋白排泄 54 3、抗血小板制剂： 1）作用机制： （ 1）预防动脉粥样硬化血栓形成 （ 2）减少心脑血管事件的发生 （ 3）减少介入治疗后的血管再狭窄 (阿司匹林 +_氯吡格雷 ) 2）常用抗血小板药物： （ 1）阿司匹林： 75 150mg/d （ 2） ADP抑制剂： A、氯吡格雷 :75mg/d B、噻氯匹啶 （ 3）糖蛋白 IIb/IIIa受体拮抗剂 A、阿昔单抗 B、替罗非班 C、依替巴肽 55 4、控制血糖：以胰岛素为主，必要时联合其他降糖药 （选择主要通过肝胆排泄的药物。 5、介入治疗：经皮腔内冠状动脉成形术及支架术 6、其他治疗： 1）合理膳食 2）改变生活方式 3）适当运动 4）戒烟戒酒 5）控制体重 6）处理动脉粥样硬化的风险因素 56 （二）血管重建：包括 1）经皮血管内成形术（ PTRA） 2）血管内支架置入术 3）外科血管重建术： （ 1）肾动脉内膜切除术 （ 2）主动脉 -肾动脉旁路术 （ 3）人造血管置入术 （ 4）脾 -肾动脉吻合术 （ 5）肾动脉狭窄段切除术 （ 6）病变切除及移植物置换术 （ 7）肾动脉再植术 （ 8）肾脏自体移植术 57 1