新生儿肺出血病因与治疗

1 新生儿肺出血病因与治疗新生儿肺出血病因与治疗 2 新生儿肺出血是新生儿主要的死亡原因 之一。随着新生儿重症监护中心的建立 及诊疗护理水平的提高，其发病率已逐 年下降至 0.2 3.8，但病死率仍高 达 25 50。 3 原因与肺出血病情发生突然、发展迅速、 早期诊断困难、治疗手段有限等有关， 而更进一步的原因是发病机制不明，只 能作出晚期诊断与晚期治疗，从而导致 病死率难以降低。 4 病因病因 （一）临床及动物实验均可明确证实的 肺出血病因 1.缺氧性肺出血 低体温 /寒冷损伤（包括硬肿症）： 占肺出血的 13.71，为导致肺出血的 最常见病因。 5 各种围产期缺氧：占肺出血的 35.53 ，亦为导致肺出血的最常见病因。常 见疾病有吸入性肺炎、青紫型复杂心脏 畸形、呼吸窘迫综合征，少见疾病有缺 氧性颅内出血、重度新生儿窒息。 6 孕母患妊娠期高血压疾病：妊高病 孕妇 血 ET-1异常升高、 NO生成减少， 导致胎盘血管持续痉挛，造成不可逆 的子宫 -胎盘、胎盘 -胎儿血流受阻， 引起胎儿 慢性 缺血缺氧 与 宫内窘迫。 7 并导致胎儿 PVEC亦异常释放 ET-1及减 少 NO生成，使胎肺血管异常收缩，胎 儿缺氧，从而对胎儿 PVEC亦产生损伤 作用 ， 最终引起胎儿 /早期新生儿肺 出血 。 8 2.感染性肺出血 严重感染所致肺出血占 50.76。常 见有感染性肺炎、败血症、坏死性 小肠结肠炎、腹膜炎，化脓性脑膜炎 。 9 细菌毒素进入机体后， TNF- 、 IL-1、 8等炎性因子过度释放，诱导白细胞迁 移， OFR等释放、导致毛细血管渗漏、 肺组织结构破坏、红细胞渗出，进而发 生肺出血。 10 （二）有相应理论依据，但例数过少或 意见不一，临床尚须进一步探讨的病因 1.呼吸机参数调节不当 可导致肺细胞产生许多与炎症反应有关 的细胞因子和化学趋化因子，引起急性 肺损伤而致肺出血。 11 2. exPS的应用 有认为当存在有左向右分流的 PDA、滴入 的 exPS分布不均或天然 exPS制剂中存在 血小板活化因子成分时，应用 exPS可引 起肺出血。 12 3.氧中毒 高浓度氧可致 OFR生成增加，损伤 PVEC、 促进多种炎性细胞因子表达； OFR 亦可 与肺组织中 NO 结合，生成高活力的有 害物质如 NO2、 NO3等，导致並加重 PVEC 损害而发生肺出血 。 13 （三）可基本排除为肺出血的病因 1.急性心力衰竭 有认为肺出血可能为新生儿急性左心衰 竭导致的出血性肺水肿 ，但其后有报 告新生儿难治性心衰 16例，病理未见肺 出血。 14 肺出血大鼠无论是心肌琥珀酸酶活性还 是心肌电镜检查亦未见异常。临床肺出 血儿多普勒超声心动图测定左心室收缩 功能亦未见异常，说明心功能並未受影 响，肺出血並非急性心力衰竭所致。 15 2.高粘滞血症 /红细胞增多症 1986年己有认为红细胞增多症並非肺出 血病因， 90年代 8篇文献共 246例及近期 2篇文献共 79例新生儿红细胞增多症， 无 1例发生肺出血。我院肺出血死亡 788 例，亦无 1例被诊为本症。 16 3.弥漫性血管内凝血（ DIC） 70年代肝素治疗的失败，己证实 DIC並 非肺出血病因。临床及动物实验证实， 肺出血的病理生理改变主要为血管因素， 并非血小板因素或凝血因素 。 17 4.核黃疸 1988年曾报道 21例新生儿核黄疸中 8例有 肺出血，认为可能属 “ 胆红素神经外损 害 ” ，其后亦有 117例肺出血中 3例伴核 黄疸的报道，但均无说明核黄疸导致肺 出血的原因及其依据。 18 我院 788例肺出血死亡儿中，核黃疸 29 例，但导致核黄疸的原发病均为严重 感染，因而推测该 29例肺出血病因仍 为感染因素而非核黃疸本身。 19 5.早产 /低出生体重 曾报道早产 /低出生体重儿肺出血发生 率分别高达 54.7及 71.7，出生体重 越低，肺出血发生率越高，因而认为早 产 /低出生体重是肺出血的重要病因。 20 尽管早产 /低出生体重儿肺出血比例确多 于足月儿，但我院统计早产 /低出生体重 儿 366例，有肺出血者 242例，其病因均 为缺氧与感染，且以缺氧为主，余 124例 单纯早产 /低出生体重者並无发生肺出血 。 国外早产发生率高于我国，但未见仅因 早产而发生肺出血的报道。 21 治治 疗疗 肺出血在临床上主要表现为失血性低容 量性休克及由血液积聚于肺泡引起的血 气交换障碍。 因此，治疗上必须针对五 个环节： 22 抗失血性低容量性休克； 血液积聚 于肺泡引起的血气交换障碍； 抗 ET-1 导致的肺动脉高压； 抗导致肺出血的 有害因素； PVEC的修复。最根本的还 是抗 ET-1的异常分泌。 23 一、常规治疗 （一）病因治疗 治疗导致缺氧性或感染性肺出血的原发 病。 （二）一般治疗 注意保暖，保持呼吸道畅通，输氧，限 制输液量为 60ml/kg.d，滴速为 3 4ml /kg.h。 24 （三）补充血容量 对肺出血致贫血的患儿可输新鲜血， 每次 10ml/kg，维持血红细胞压积 45 以上。 25 （四）抗失血性低容量性休克 弥漫性肺出血常致失血性低容量性休克， 可作抗休克治疗。对败血症休克伴轻度 肺出血患儿，作双倍量换血 ， 或有一定 疗效，既治疗原发病，亦控制了肺出血。 对弥漫性肺出血，无论是输血或换血， 均无多大效果。 26 （五）其他治疗 1.碳酸氢鈉应用 酸中毒除可损害机体代谢与生理功能 外，亦可致肺动脉压升高，且与缺氧 程度平衡。 27 酸中毒引发的肺动脉高压及细胞损害， 早期可逆，如缺氧持续，则逆转困难。 故应早期应用 SB静注，使血 PH值 7.25，既可纠正严重酸中毒，亦可降 低肺动脉高压。 28 2.纠正凝血机制障碍 尽管肺出血为血管因素而非血小板或凝 血因素所致，一般不需抗凝治疗，但严 重感染确可导致新生儿肺出血伴 DIC， 或肺出血后期可能发生肺部的局部凝血 障碍。 29 为预防 DIC发生，如发现血小板少于 80 109/L ，可即用超微量肝素 1U/kg.h或 6U/kg静脉注射，每 6小时 1次，以防止 微血栓形成；如已发生 DIC，则按 DIC 处理。 30 3.止血药应用 有报道对肺出血患儿气管吸引分泌物后， 用立止血 0.2U加 NS至 1ml于气管内注入， 並用复苏囊加压供氧 30s，同时用 0.5U加 NS 2ml静注，隔 20min重复 1次，共 2 3 次，可于 0.5 2h内起止血作用。 31 立止血是一种高纯度酶性止血剂，能促 进出血部位的血小板聚集，并加速凝血 酶形成，促进凝血过程。但因肺出血並 非血小板因素或凝血因素所致，故该药 仅适用于肺出血后期可能发生肺部局部 凝血障碍的患儿。 32 另有用 1:10000肾上腺素 0.1 0.3ml/kg 气管内滴入，每 4 6h 1次，通过使局 部肺血管强烈收缩而止血，但在肺动脉 高压的情况下应用是否适宜，则有待研 究。 33 新法治疗新法治疗 一、抗 ET-1导致的肺动脉高压 （一） exNO及 NO供体 1.exNO NO可导致肺血管平滑肌松弛，肺血管扩 张，拮抗 ET-1所致的肺动脉高压，动物 实验表明，给予 exNO可拮抗 ET-1的致肺 出血作用。 34 2. NO供体 NO供体是指不须 NO合成酶参与，仅通过 自身或其他酶催化后，在靶器官局部释 放 NO而起舒血管作用的物质。 35 由于 exNO吸入价格昂贵，操作复杂，须 呼吸机支持，且具一定毒副作用，临床 上不能广泛应用，近年来提出釆用可能 更有效、更安全、更方便及能代替 exN0 治疗肺动脉高压的 N0供体。 36 N0供体在靶器官中释放 NO而起舒血管作 用，常用的 N0供体有硝酸甘油 2 5 g/ kg.min或硝普钠 0.5 5 g/kg.min等。 己有应用硝酸甘油雾化吸入治新生儿肺 动脉高压並有良好疗效的报 道 ，但尚未 用于新生儿肺出血。 37 （二）磷酸二酯酶 (PDE)-5抑制剂 己知肺血管细胞内环鸟苷酸（ cGMP） 可转变为鸟苷酸（ GMP），引起肺血管 平滑肌舒张。近年研究表明， PDE-5可 破坏细胞内 cGMP，导致 GMP生成减少， 肺血管收缩。 38 PDE-5强效抑制剂 sildenafil（西地那 非） ,可选择性抑制肺血管细胞中 PDE- 5对 cGMP的破坏作用，从而增加 GMP浓 度 ,诱导肺血管扩张，降低肺动脉高压 。 39 国外目前已用于新生儿肺动脉高压的 治疗。开始为 0.5mg/kg q6h口服， 如果无反应，最大量可用至 2mg/kg q6h。一般给药后 20min至 3h已有反 应，包括氧合指数（ OI）下降；导管 前、后 SaO2差减少； SaO2、 PaO2增加 。 40 当明显改善及有可能停氧后，可停止 药物治疗。如无改善，在治疗 6 8剂 后亦应该停药；如发生低血压，应减 少剂量或中断治疗。西地那非已作为 治疗新生儿肺高血压的一个有希望的 药物。 41 二、抗导致肺出血的有害因素 低温缺氧后复温供氧及严重感染的肺出 血动物及肺出血新生儿，肺组织 ET-1水 平持续升高，持续分泌的 ET-1可通过自 分泌途径生成 OFR而损伤 PVEC。 42 新生大鼠气管内滴入 exET-1，可导致 肺出血，以上均提示 ET-1异常分泌与 OFR大量生成，是肺出血的主要发病机 制，必须用 ET-1与 OFR拮抗剂进行治疗 。 43 （一） exCGRP CGRP是由 肺神经内分泌细胞 分泌的扩血 管活性肽，肺出血时 CGRP分泌减少。给 予 exCGRP可有效拮抗 ET-1所引起血管痉 挛、肺动脉高压及肺血管与肺泡间升高 的跨壁压，降低肺出血发生率及严重度 。 44 国外己有采用 exCGRP成功治疗成人肺出 血的报道，相信 exCGRP可成为干扰 ET-1 信号转导途径的药物，对新生儿肺出血 起治疗作用。 45 （二） HIF- 抑制剂 缺氧时 HIF-1 显著增加，诱导 ET-1 大量合成，提示可应用 HIF-1 抑制 剂治疗新生儿肺出血。 46 （三） NADPH氧化酶促进剂 NADPH氧化酶在常氧下可抑制 HIF-1 生 成。缺氧时 NADPH氧化酶受抑制， HIF- 1 大量生成。提示可应用 NADPH氧化酶 促进剂治疗新生儿肺出血。 47 （四） OFR拮抗剂 分酶类拮抗剂如超氧化物歧化酶、过 氧化氢酶、过氧化物酶等；非酶类拮 抗剂如 Vit C、 Vit E、 - 胡萝卜素 、 别嘌呤醇、 N-乙酰半胱氨酸及褪黑素 等。 48 目前较常用的是 Vit C、 Vit E及超氧 化物歧化酶。 OFR拮抗剂虽能中和组 织中已生成的 OFR，但不能修复已受 OFR损害的 PVEC，对肺出血仅能起辅 助治疗作用。 49 （五）抗炎介质 感染所致肺出血儿，血中 TNF- 等炎症 介质显著升高，提示可用炎症介质抑制 因子如 TNF- 抗体、抗 IL-1、 2、 4、 8 抗体等治疗。 但 90年代中后期，抗炎症 介质疗效并未得到印证。 50 三、 PVEC的修复 （一）呼吸机的适当机械刺激 呼吸机适当的机械刺激，能激活肺细 胞内多个信号转导通路，最终产生下 列良好的生物效应： 51 促进 PVEC、 TI及 TII中血管活性物 质基因、生长因子基因的表达； 促 进肺细胞外基质蛋白的合成和分泌； 促进肺细胞增殖与分化； 介导肺 细胞生长。从而对受损的肺细胞有一 定修复作用。 52 （二）基质金属蛋白酶 (MMPS)抑制剂 的 应用 当肺血管痉挛发生肺动脉高压时， MMPS 激活，导致 MB弹力纤维网断裂而有助于 肺出血的发生。应用 MMPS抑制剂可 邦助 MB的修复，以辅助治疗肺出血。 53 机械通气机械通气 一、常规机械通气（ CMV） （一） CMV治疗原理 CPPV能以一定的压力（ PIP及 PEEP） 将肺泡中的血液集中推向于肺泡某一 侧，以减少血性液对 TI及 TII的覆盖与 浸润，防止因 PS合成与分泌减少而致的 肺泡萎陷，从而扩大血气交换面积。 54 CPPV 在肺泡维持一定的正压，平衡 了肺动脉高压与肺泡低压间的肺血管 跨壁压差距，减少或避免了血液经受 损的毛细血管由高压的肺血管流向低 压的肺泡。 55 通过 CPPV可对已破裂的肺毛细血管 加以压迫，导致反应性血管收缩，血 管内皮粘连，血管堵塞而起 “ 压迫止 血 ” 作用。 56 （二） CMV应用方法 对肺出血高危儿，为能在肺出血前即使用 CPPV，可参考 下列 评分标准 ： 使用 CPPV的评分标准 评分 体重（ g） 肛温 ( ) 血 pH 呼衰类型 0 2449 3 7.25 无 1 2449 36 7.25 型 2 1449 30 7.15 型 57 分值 3分者可观察； 4 6分者，已有 肺出血征兆，此时多为较早期出血， 应即使用 CPPV，存活率可达 81.25； 7分者，常有鼻、口腔或气管内大量 出血，多为晚期出血，此时尽管使用 CMV，效果也不理想。 58 CMV初选参数可为： FiO2 0.35 0.4， PEEP 6 8cmH2O, RR 35 40次 /分， PIP 25 30cmH2O, I/E 1:1 1.5, FL 8 12L/min， VT以能导致 胸廓有轻度起伏运动为准（因存在管导 顺应性，不能采用 6 ml/kg，否则胸廓 不能运动）。 59 在肺出血发生前，如发现肺顺应性差， MAP高达 15cmH2O，应注意肺出血可能， 在肺出血治疗期间，当 PIP 20cmH2O, MAP 7cmH2O ,仍能维持正常血气时， 常表示肺顺应性趋于正常，肺出血基 本停止。 60 若 PIP 35cmH2O 时仍有紫绀，说明肺 出血严重，患儿常常死亡。呼吸机撤机 时间，必须依据肺出血情况及原发病对 呼吸的影响综合考虑。 61 （三） CMV应用疗效 目前 CMV治疗新生儿肺出血成功率多维持 在 50 75而未能进一步提高，原因 与上机时机、呼吸机应用熟练程度、原 发病轻重、肺出血类型、合并症处理等 有关。 62 （四） CMV应用注意事项 由于肺出血的主要病理变化是 PVEC、 MB 及 T 受损。 CMV应用不当，除可致肺气 漏等外，更可致机械力学及肺生物学改 变而引起上述肺细胞损害，故在制定机 械通气茦略时，要以最低参数达到最好 效果。 63 1.潮气量与压力调节 机械通气所致肺损伤包括气压伤、容积 伤、肺不张伤及生物学伤。适当的机械 刺激能激活肺细胞内多个信号转导通路 而产生良好的生物效应，对受损肺细胞 有一定修复作用。 64 潮气量过大，可对肺泡过度牵拉而产生 容量伤，是肺损伤的重要因素； PEEP过 低，尤为等于零时，由于肺泡周期性开 与关引起的剪切力，可造成肺不张伤； 而 PIP过高则可致气压伤。 65 上述各种损伤最后的共同途径是诱发 肺生物学损伤：导致肺细胞产生大量 炎症介质和化学趋化因子，甚至引起 SIRS，並参与呼吸机引起的急性肺损 伤，导致肺细胞凋亡，加重肺出血。 66 上述提示须釆取保护性通气策略，选择 等于或略大于生理潮气量、避免吸气末 肺容积过高，适当的 PIP及较高的 PEEP， 防止肺泡萎陷及减少肺泡周期性开与关 引起的剪切力，以利于受损肺细胞修复。 67 PEEP的选择的选择 l PEEP可恢复肺的功能残气量，减少血液 外渗，提高氧分压，预防在低氧水平下 的持续性肺泡塌陷及尽量减少氧中毒， 选择合理的 PEEP非常重要，既有利于氧 合又要避免对回心血量的影响，一般选 择 1020cmH2O 68 2.呼吸频率 两次呼吸牵张的间歇时间，与气道上皮细 胞修复呈负相关。 RR过快所产生的肺泡过 度牵张，能使炎症介质合成增加而产生肺 生物学损伤，导致气道上皮细胞损害。若 以能维持正常氧合的最低呼吸频率进行通 气，有利于气道损伤的修复。 69 3.吸氧浓度 己知吸入高浓度氧可致出血肺组织中： OFR生成增加，损伤 PVEC、 BM及 T ； 促进炎症介质生成；抑制 PVEC生长因 子表达；甚或诱导 PVEC凋亡 。 70 肺出血早期 NO生成增加，可与 OFR合 成有害物质如 NO2、 NO3等而加重肺细 胞损害，高氧状态下 NO与 OFR生成 NO3 的速度比超氧化物歧化酶 SOD清除 OFR 的速度高 3.5倍。 高氧状态下 基质金属蛋白酶释放过 多，引起弹力纤维网断裂而有助于肺 出血发生。 71 缺氧性肺血管痉挛，属生理性保护反应， 使血液离开缺氧肺泡，以维持适宜的通 气 /灌流比例。目前多过于强调缺氧对机 体的损害作用 ， 而忽略机体对缺氧的保 护作用 。 72 一旦迅速供高浓度氧，使保护作用中 断，反可做成各种损害，故对缺氧性 肺出血儿应先从供较低浓度氧 (FiO2 O.4) ，必要时逐渐提高吸氧浓度。 73 二、高频震荡通气（ HFOV) 国外于 70年代初使用 HFOV治疗肺出血，发 现与 CMV比较并无明显优点。但近年来 己 肯 定 HFOV对肺出血的疗效： Ko等报道 18例经 CMV治疗无效的肺出血儿，用 HFOV治疗后 13 例抢救成功。 Pappas亦报导 4例肺出血儿改 用 HFOV后全部存活。 74 （一） HFOV治疗原理 机制 未 明，推测与采用高 MAP策略有关 。 高 MAP策略包括： 一开始就采用 CMV所 无法达到的高 MAP，可产生高膨胀压以 维持肺泡高容量，使肺泡氧分压比率 （ a/APO2）升高， PaCO2下降以改善通 气。 75 在降低 MAP前先降低 FiO2。 尚可配 合使用 exPS以促肺泡康复，所使用的 exPS量可比正常用量少一倍。 HFOV尽管 采用了高 MAP策略，但因潮气量少（仅 几毫升），故未见有副作用的报道。 76 （二）使用指征 在 CMV治疗后， PEEP仍 8cmH2O， a/APO2 0.2，或 /及有呼吸性酸中毒（ PaCO2 60mmHg， PH 7.25） 。 77 CMV PEEP8cmH2O, a/APO2 0.2 或 PaCO260mmHg, pH 7.25 HFOV 原 FiO2 0.4 MAP升至 14cmH2O 原 FiO20.4 原 CMV之 MAP 2cmH2O MAP 4cmH2O构成叹息压 , 作叹息呼吸 3-4次 , 每次 1s FiO20.4 FiO2 0.4 PaO2不变：保持原有 MAP; PaO2升高： MAP再 2cm H2O並维持至病情稳定 PaO2升高 , MAP再 2cmH2O 再作叹息呼吸 PaO2不变： 保持原有 MAP, 共 16cmH2O PaO2升高 , MAP 再 2cmH2O 共 18cmH2O HFOV使用流程图 78 三、 exPS 肺出血时， T 中可分泌内源性 PS的板 层小体受损，导致 PS合成与分泌减少； 渗至肺泡腔的血浆蛋白亦可抑制 PS活 性，均使肺泡表面张力升高而致肺泡 萎陷，加重缺氧並促进肺出血发生。 79 国外对肺出血儿采用 CMV或 HFOV 的同时 气管内滴入 exPS： Survanta 4ml/kg q6h， 最大剂量为 4次，均取得良效。认为 exPS 可降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷，改 善通气 /灌流比例；增加组织氧供，抑制 局部炎症介质而治疗肺出血。 80 四、氨溴索（沐舒坦） 氨溴索是一类快速排痰药，除具较好促 进呼吸道粘稠分泌物的排出、改善呼吸 状况外，近年国外一些前瞻性研究表 明，该物质尚具促进 T 合成 PS、改善 氧合等功能。 81 近年有以氨溴索合并 CMV治疗肺出血的