抗血小板药物使用

抗血小板药物与 VOR 1 血小板 /Platelet 血小板为无核血细胞，主要功能是止血，寿命约为 10 天。 血小板表面有很多受体，包括胶原、 ADP和凝血酶受体 等。这些受体可以与相应的配体结合，激活一系列的细 胞内信号传导途径，引起血小板表面糖蛋白 IIb/IIIa复 合物的转化，使之能与纤维蛋白原结合，使血小板发生 聚集。 抗血小板药的作用靶点就是信号传导的各个通道和位 点。 2 血栓形成 心脑血管事件发病基础 3 血栓形成过程 XIII XIIIa 可溶性纤维 单体 血小板聚集 (GPIIb/IIIa + 纤维蛋白原 ) 强的血小板 - 纤维蛋白网 纤维蛋白网 弱的血小板血块 弱纤维蛋白血块 血小板聚集 + 纤维蛋白网 血块发展 血小板被激活 纤维蛋白原 静止的血小板 凝血活酶 4 血小板黏附激 活、聚集 血细胞 凝血瀑布激活 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白交联 纤维蛋白降解纤溶酶 纤 溶 抗 凝 抗血小板 动脉粥样硬化斑块破裂 抗血栓形成 5 抗栓药物 维基百科 2013 6 常用抗血小板药物 磷酸二酯酶抑制剂 西洛他唑 /潘生丁 5-羟色胺阻滞剂 沙格雷酯 前列环素 前列地尔 糖蛋白 b a受体 拮抗剂 阿昔单抗 替罗非班 TXA2合成酶抑制剂 奥扎格雷钠 COX抑制剂 /TXA2抑 制剂 阿司匹林 ADP受体抑制剂 /P2Y12拮抗剂 氯吡格雷 PAF拮抗剂 银杏内酯类 7 抗血小板药物作用机理 GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 血小板 5-羟色胺 肾上腺素 PAF 凝血酶ADP TXA 2 胶原 纤维蛋白原 替罗非班 氯吡格雷 阿司匹林 腺苷 ADP AMP 前列环素 西洛他唑 摄取 8 抗血小板药物作用机理 抑制作用 促进作用 PGI2 PGE1 促进 腺苷酸环化酶 ATP cAMP 5AMP PDE 西洛他唑 Ca2+ Ca Ca2+ Ca 贮藏颗粒 释放 ADP， 5羟色胺等 膜磷脂 花生四烯酸 PGG2(H2) TXA2 二次聚集 诱导血小板聚集 引起血管收缩 血栓素 合成酶 氯吡格雷 阿司匹林 环氧化酶 纤维蛋白原 替罗非班 9 急性缺血性卒中应用阿司匹林 国际卒中试验 (International Stroke Trial,IST) 36个国家的 467家医院，急性缺血性卒中 19435例， 48小时 内给予阿司匹林，阿司匹林 300mg/d,观察 14天，死亡率和 卒中复发率显著 下降。 中国急性卒中试验 Chinese Acute Stroke Trial,CAST ） 中国 413家医院， 21106例急性缺血性卒中， 48小时内给 予阿司匹林，阿司匹林 160mg/d,观察 28天，死亡率和卒中 复发率显著 下降。 10 阿司匹林对心脑血管疾病二级预防有效 0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗 P 0.0001 22 213.210.7所有试验所有试验 25 214.811.7所有（除外急性卒中） 26 310.28.0其他高危因素其他高危因素 11 39.18.2急性卒中急性卒中 22 421.417.8既往卒中既往卒中 /TIA 30 414.210.4急性心梗急性心梗 25 417.013.5既往心梗既往心梗 机会降低 , %对照组 , % 抗血小板 治疗 ,%分类 *荟萃分析 287项随机临床对照研究 ,超过 200000研究人群； 2/3抗血小板药物为阿司匹林 Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. 11 血小板反应多样性 /VOR 同一种抗血小板药物对不同个体产生了不同的抗血小板 效应，这就是血小板反应的多样性 (variability of response, VOR) l 治疗后血小板高反应性 （ high on-treatment platelet reactivity， HPR） （血小板活性抑制不足） 者，体内血小板聚集率高 ，可能 具有较 高的血栓事件风险； l 治疗后 血小板低反应性 （ 血小板活性 抑制 过多 ） 者，体内血小板聚集率低 ，可能 引发高 出血风险 。 12 血小板反应多样性 到 目前为止，尚无血小板反应多样性的确切 定义。 通常是指同一种抗血小板药物在不同患者所产生的不同抗血 小板效应，其中经治疗后血小板反应性仍较高者 (即血小板功 能检测提示血小板活性抑制不足 )，血栓事件发生风险可能较 高；反之 (血小板活性抑制过多 )则可能引发高出血风险 。 阿司匹林 “ 抵抗 ” /氯比格雷 “ 抵抗 ” 由于 血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物 对血小板的直接作用 ，而 “ 抵抗 ” 事实上 是指药物不能作用 于特定的靶点，所以用 “ 抵抗 ” 描述此现象并不确切。近年 多以个体对抗血小板治疗反应降低或抗血小板治疗后血小板 高反应性 (high on-treatment platelet reactivity， HPR) 取代 “ 抵抗 ” 一词。 抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991. 13 血小板反应多样性 -正态分布 Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51 Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A 5M ADP-诱导的血小板聚集率 (%) -20 -10,0 11,20 31,40 51,60 71,80 91,100 患者数 低反应者缺血性 事件率更高 ? 高反应者出血 风险更高 ? 14 阿司匹林 /氯吡格雷存在 VOR 荟萃分析结果显示： 阿司匹林抵抗 /HPR的发生率在 5-45% 荟萃分析结果显示： 氯吡格雷抵抗 / HPR的发生率在 4-30% 阿司匹林抵抗更常见于女性和糖尿病患者。 双重抗血小板药物抵抗则常见于高体重指数（ BMI）患者。 15 新型抗血小板药物也存在 VOR 治疗后 2小时检测血小板活性 Alexopoulos D 等人进行的一项前瞻性、单中心、单盲研究显示， 55例非 ST段抬高型心肌梗死患者 行 PCI 治疗，随机分为普拉格雷组（ 60 mg/10 mg）和替格瑞洛组 (180 mg/90 mg)，随访 5天，分 别在随机时以及随机后 1,2,6,24 h以及 5 d 时检查血小板活性，结果发现接受替格瑞洛或普拉格雷治 疗后 2小时，分别有 46.2%和 34.6%的患者出现 HPR 16 阿司匹林或氯吡格雷的药代动力学和药效 学通路上， 细胞色素 P450（ cytochromeP450 ， CYP） 2C19、 CYP3A4等基因变异与血小板 对阿司匹林或氯吡格雷的反应性有关 ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全等。 药物间相互作用：常见的如部分质子泵 抑制剂和钙通道阻滞剂可干扰氯吡格雷在 体内的活化 细胞因素也可能影响阿司匹 林或氯吡格雷的抗血小板疗效 抗血小板药物为什么会存在 VOR 遗传因 素 临床因 素 细胞因 素 17 CYP系统， 特别是 CYP2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要 约 85% 90% 直接被酯化为 无活性 产物 约 10% 15% 通过肝细胞 CYP代 谢 成为 活性 药物 抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991. 遗传因素 氯吡格雷的代谢途径 氯吡格雷 大型临床研究结果表明：携带 CYP2C19 LOF等位基因（主要是 CYP2C19*2）的 患者临床预后较差 ，主要原因是此类患者体内氯吡格雷 活化代谢率下降，不能充分抑制血小板聚集，导致缺血事件率上升。 18 遗传因素 氯吡格雷的代谢途径 19 遗传因素 氯吡格雷的代谢途径 20 抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991. 细胞因素 糖尿病患者 糖尿病患者体内往往有一种或多种细胞膜 受体或 受体后的调节功能异常 以上机制或可解释一些临床试验中观察到糖尿病患者体 内血小板多具有高活性，需加倍氯吡格雷剂量才能达到 有效抑制血小板聚集。 对膜表面抗血小板药物作用受体有潜在的影响 21 细胞因素 糖尿病患者 22 抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991. 临床因素 基线状态及药物间相互作用 ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全 影响患者基线状态下血小板活性 从而影响抗血小板治疗的反应 患者 基线状态 对抗血小板治疗的影响 23 抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议 .中华心血管病杂志 2014;42:986-991. 临床因素 基线状态及药物间相互作用 可能降低 抗血小板 效果 钙通道阻滞 剂 干扰氯吡 格雷在体内 的活化 部分质子泵 抑制剂 干扰 氯吡格雷在 体内的活化 布洛芬与阿 司匹林竞争 结合 COX-1 等 药物间相互作用 对抗血小板治疗的影响 24 现 状 抗血小板药物抵抗 （ HPR） 或过于敏感 （经治疗后血小板 低反应性）客观存在， 而血小板功能监测的临床应用 率很 低 。 无论 是新型抗血小板药物， 还是经典抗 血小板 药物都 可 能出现抵抗 （ HPR）， 只是发生率 不同。 约 10%的患者使用抗血小板药物后会出现 出血。 约 2%的 患者严重出血。 仅 5%的血栓病患者进行了血小板功能 检测。 25 血小板聚集功能主要检测方法 LTA血小板集聚比浊法 VerifyNow仪 PFA-100血小板粘附集聚仪 Plateletworks 血管舒张刺激磷蛋白（ VASP） 磷酸化法 26 血小板聚集功能主要检测方法 血栓弹力图 PL-12血小板检测仪 27 血小板聚集功能主要检测方法 检测方法 检测 原理 检测 样本 自动 检测 适 用 药 物 优势 局限性 ASA P2Y12受体拮抗剂 Gp b a拮抗剂 LTA 比浊 法 血 否 + + + 金标准 技术要求高，可重复性 差，耗时长，费用高 VerifyNow 比浊 法 血 否 + + + 快速， 床旁检测 无需样本预处理， 少量全血即可 无校正仪器 TEG 血块强度 血 否 /是 + + + 全血检测， 可对凝血和纤溶全 过程做出评价 需及时检测 易受机械震荡影响 需更多临床证据 VASP 荧光强度 血 否 - + - 少量全血即可检测 特性性高 适用范围窄 技术要求高 (流式细胞 ) 样品需预处理 Plateletworks /PL-12 连续 自动 计数 血 否 + + + 直接检测聚集行为 ， 不受溶血、黄疸影 响 未获得 FDA批准 28 临床验证 Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation， JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:760 29 血小板反应多样性与临床结局 Event:a composite of all-cause death, nonfatal acute myocardial infarction, stent thrombosis, and ischemic stroke 一项前瞻性、观察性单中心研究，共纳入 1069例接受氯吡格雷治疗的择期支架植入的患 者，评估血小板功能与心血管事件的关系。 Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation， JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:760 血小板功能高（聚集率高）组，血栓事件发生率显著高于正常组 30 血小板反应多样性与临床结局 多种血小板功能检测方法结果显示： 血小板功能高（聚集率高）组主要终点事件发生率更高 检测方法 主要终点事件发生率 (1年 )(血小板高反应组 VS. 正常组 ) 95% CI P值 LTA 11.7% vs. 6.0% 8.9%-15.0% vs. 4.2% -8.2% 0.001 VerifyNow 13.3% vs. 5.7% 10.2%-17.0% vs. 4.1%-7.8% 0.001 Plateletworks 12.6% vs. 6.1% 8.8%-17.2% vs. 3.8% -9.2% 0.005 主要终点：全因死亡、非致死性急性心肌梗死、支架血栓、缺血性卒中 Nicoline J.el,Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation， JAMA, February 24, 2010Vol 303, No.8:760 31 相关指南 32 相关研究 脑防委：缺血性脑卒中二级预防与血小板功能相关性临床研究 参与：全国 20多家分中心 目的：研究血小板功能与临床结局的相关性 33 相关研究 PRINCE：急性非致残性脑血管事件高危人群血小板反应性研究 参与：全国 26家分中心 目的：使用血小板功能检测评估抗血小板药物有效性 34 相关研究 35 我院的 PL-12血小板功能分析仪 36 药物效果评价 药物 对应受体 阿司匹林 花生四烯酸 氯 吡格雷（波立维） 二磷酸腺苷 西 洛他唑（培达） 二磷酸腺苷 /肾上腺素 替 格瑞洛 二磷酸腺苷 /肾上腺素 血小板诱聚剂 用药低效或无效 用药有效 显著有效 二磷酸腺苷（ ADP） MAR55% 30%MAR55% MAR30% 花生四烯酸（ AA） MAR60% 30%MAR60% MAR30% 胶原（ Col） MAR55% 30%MAR55% MAR30% 肾上腺素（ EPI） MAR55% 30%MAR55% MAR30% 37 采血要求 采血时间：空腹或餐后二小时以上； 采血温度和样本保存温度都为室温，避免冷藏和高温； 采血后应尽快完成检测（ AA途径 4h内完成， ADP途径 2h 内完成）； 采血顺序：避免使用第一管血（可以先采血常规、血凝 等其他测试所需血样），第二管血样用于血小板功能检 测，以减少针头刺激、组织液