化学制药专业论文26348.doc

第 1 页 目录 一、引言 .2 1、合成方法 .4 二、中间体的化学合成 .6 1、4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成 6 还原、环合反应分两步进行 6 还原、环合一锅烩 6 2、邻氨基-苯并咪唑的合成 7 3、对合成方法的评价 .7 三、合成工艺的优化 .7 1、试验部分 .7 试剂 7 分析仪器 7 2、典型实验 .7 缩合反应制备硫醚 7 氧化反应制备 opz.8 opz 的结晶和回收 .8 3、 反应产物的谱图分析 8 硫醚的 nmr 和 ms 谱图分析 8 opz 的 nmr 和 ms 谱图分析 .9 4、结果与讨论 .9 摩尔比n 硫醚)：n(间氯过氧苯甲酸) .9 反应液 ph 值 .9 氧化剂添加时间 .10 反应温度 .10 保温时间 .11 5、均匀设计优化合成工艺及结果 11 第 2 页 均匀设计试验 .12 试验结果分析 .12 四、总 结 .17 参考文献 18 致 谢 .19 第 3 页 奥美拉唑化学合成研究 摘 要 本文介绍了抗胃溃疡新药奥美拉唑的合成方法并评价了其优缺点，为了减少合成步 骤,提高收率。而研究采用均匀设计法，优化了选定的合成路线，得到了合成奥美 拉唑的最佳工艺条件摩尔比 n(硫醚):n(间氯过氧笨甲酸)=1:1；反应液 ph 值为 7.5；氧化剂添加时间 2.5h；反应温度-5；保温时间 3.0h。在此工艺条件下，其 目的产品奥美拉唑的试验平均摩尔收率为 92.07，比现行工艺可提高至少 2 个百 分点。新化合物及产品的结构经 h-nmr、ms 得以确证。 关键词奥美拉唑 硫醚 药物合成 均匀设计 development or study on synthesis technique of omeprazole shi yongfei 0802 chemistry drug abstract：synthesis method for new drug omeprazole of peptic antiulcer were reviewed,thechosen route has been optimized with uniformity designthe best technical qualification of synthesis of omepmzole has been taken outas following：mixed proportionofmateria：n(pyrmetazole):n(m-chlorobenzoic acid peroxidease)=1:1，ph(reactivity liquid)=7.5，accession time of oxidizer;2.5hours，temperature of oxidation;-50,time of heat preservation;3.0 hourson the technical qualification，the average yiela of omeprazole is 92.07 ，has been elevated more than 2 primary synthesis techniquethe structures of thenew coropound and the product were identified by h-nmr and ms key words：omeprazole, pyrmetazole, pharmaceutical synthesis, uniformity design 第 4 页 一、引言 奥美拉唑(omeprazole，简称 opz),化学名称为 5-甲氧基-2-(4-甲氧基 -3，5-二甲基-2-（吡啶基)甲基亚磺酰基-1h-苯并咪唑为第一个上市的质子 泵抑制剂。化学稳定性好,对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神 经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面比 h2受 体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好,具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变 愈合率高的优点。奥美拉唑处也叫洛赛克，是近年来研制开发的作用机制不 同于 h2 受体拮抗剂的全新抗消化性溃疡药。它特异性的作用于胃粘膜的壁细胞， 降低壁细胞中的 h+-k+-atp 酶的活性，使胃壁细胞内的氢离子不能转移到胃腔 中，由于氢离子的缺乏而使胃酸的生成减少。h +-k+-atp 酶又叫做“质子泵“所以 奥美拉唑又称为“质子泵抑制剂“。它对胃酸分泌的抑制作用非常强，作用时间 也长，服用一次药物后胃酸分泌量明显下降，最高可下降 80，作用时间可长 达 48 小时。是目前最强的新颖抑酸药。对消化性溃疡的治愈率明显高于现有的 h2受体拮抗剂，而且复发率低。常用剂量为 20 毫克，每天 1 次。治疗十二指肠 溃疡的疗程为 24 周，治疗胃溃疡的疗程为 48 周，治愈率可达 8090。上腹疼痛消失时间约 2 天，而甲氰咪胍约需 1 周。对于服用 h2 受 体拮抗剂 8 周以上溃疡仍未愈合的所谓难治性溃疡，改用奥美拉唑治疗 4 周的 治愈率仍可达 75100。治疗反流性食管炎剂量为每天 2060 毫克。 奥 美拉唑短期治疗无明显副作用，主要奥美拉唑常见不良反应是腹泻、头痛、恶 心、腹痛、胃肠胀气及便秘，遇见血清氨基转移酶（alt，ast）增高、皮疹、 眩晕、嗜睡、失眠等，这些不良反应通常是轻微的，可自动消失，与剂量无关。 长期治疗未见严重的不良反应，但在有些病例中可发生胃粘膜细胞增生和萎缩 性胃炎。由于对胃酸分泌的抑制作用很强，长期服用时病人持续处于低胃酸状 态。药无严重的副作用,耐受性良好,适用于治疗胃及十二指肠溃疡、流性食管 炎、卓艾氏综合症,目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。opz 是瑞典 astra 公司研制开发的第一代苯并咪唑类胃酸质子泵抑制剂， 用于治疗消化 性胃溃疡和反食性胃炎等疾病。它于 1988 年上市，到 1992 年已有 65 个国家和 地区批准和使用，1998 年销售额为 40.47 亿美元，按单一药品销售额计列第一 位 2, 19982000 年连续三年列全球畅销药物的第一名，2002 年其销售额为 第 5 页 52 亿美元，国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目。目前国内的生 产厂家有：常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物 制药厂和华义精细化工(华东医药集团)等。分子式为 c，h ，n，0，s，分子质 量为 345.41，化学结构式如图 1 所示。纯净的 opz 为白色结晶或结晶性粉末， 溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为 147150 1。 opz 呈弱碱性，在 ph 值为 79 的条件下化学稳定性好。 n so n h ome meo 图 1 opz 的化学结构式 工艺路线应随着技术进步二改善，从而提高劳动效率和降低生产成本，才 能在市场经济中立于不败之地。工艺的该造途径包括：选用更好的反应原辅料 和工艺条件；该合成路线，缩短反应步骤；改进操作技术，减少生成物在处理 过程中的损失；新反应、新技术的应用。opz 的合成方法在文献中有详尽 3-4 的报道奥美拉唑最早的合成专利报道于 1979 年，美拉唑结构可分为苯并咪唑和 吡啶两部分，合成包括了许多步骤，但合成方法大致可分为两大类，经典的方 法是以 5-甲氧基-2-甲基-1h-苯并咪唑(简称“苯并咪唑物”)和 2-氯甲基- 3，5 二甲基-4-甲氧基吡啶(简称“氯甲基物”)为原料，缩合成硫醚，再将硫 醚氧化制得 opz。本文以苯并咪唑物和氯甲基物为起始原料，采用肖国民等的 合成路线 j5，研究硫醚氧化为 opz 的工艺，目的是改进 opz 的合成工艺， 以达到提高收率进而提高生产效率的目的。 1、合成方法 由2-甲氧基-苯并咪唑()和2-甲基-3,5-氧基吡啶（）的酸盐制备硫醚 （） ，不用质子受体。温度一般在0150 所用溶剂的沸点，反应时间在 0.5h12h，收率85，再氧化的opz()。硫醚的缩合路线见图2。 第 6 页 n sh n h meo + cl ome . hcl naoh/meoh o 图2 硫醚的缩合路线 此该类合成方法最后一步都是将氧化成常用的氧化剂列入表1中间氯过 氧化苯甲酸最为常用。但序号3用的氧化剂较佳，不仅反应条件简单、快捷、收 率高，对环境无污染，反应后产物也不带毒性；序号5选用的氧化剂虽使反应操 作简单，反应要求也不高，但过量的双氧水使亚砜进一步氧化，使用溶剂二氯 甲烷对环境有，另外，催化剂v 2o5是产品带有毒性。 二、中间体的化学合成 1、4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成 以对甲氧基苯胺为原料，经乙酰化、 硝化反应得4-甲氧基-2-硝基乙酰苯 胺， 收率85；再水解得4-甲氧基-2-硝基苯胺()，收率 90.5，m.p.122124。如图3。 经还原、合成可得。 meo nh2ac2o meo nhac hno3meo nhacno2 h2o，naoh no2nh 2 meo 图3 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成路线 还原、环合反应分两步进行 第 7 页 第一步还原有两种方法：一为用氯化亚锡还原，但操作复杂、辅料贵、 “三 废”多单耗大，收率只有4262；二为用raney ni催化氢化，虽然收率 较高（84） ， “三废”较少，但需345kpa551kpa的氢气，生产场所必须防爆 防火，后处理需高真空减压蒸馏，生产上有一定困难。第二步环合文献用二硫 化碳和氢氧化钾在85乙醇溶液中回流完成，反应温度高，溶媒体积大，产品 纯化需柱层析，收率也较低（72，量生产存在较大困难，别是由于中间体 4-甲氧基-1,2-苯二胺极易氧化，室温存放变色很快。分步反应对终产物的质 量和收率带来较大影响。 还原、环合一锅烩 用铁粉还原得到不经分离，加入乙氧基苯酸钾直接缩合闭环制备两 步总收率为94或以水为溶媒，中加入硫化碱，用聚乙二醇作催化剂，30 条件下与二硫化碳环合合成 ，实质上是以聚乙二醇为催化剂的相转移反应。 两步反应一锅烩，中间体 不必分离，不仅在生产中避免了高真空蒸馏和的 氧化损失，提高了产品质量和收率，且原料价廉易得，生产成本低，易工业化。 如图3所示 nh2 nh2 meo 图4 2-甲氧基-苯并咪唑的合成路线 2、邻氨基 -苯并咪唑的合成 以2,3,5-三甲基吡啶(tmp)为原料，氧化得到相应的n-氧化物；再选择性 硝化成4-硝基衍生物；硝基被甲氧基取代成4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-n-氧 化物；然后与醋酐；亚磺酰氯反应制得邻氨基-苯并咪唑。 3、对合成方法的评价 路线中4-甲氧基-2-硝基苯胺的和邻氨基-苯并咪唑的盐酸盐反应属于s n反 应，巯基是可极化性高、碱性弱的反应基团，亲核性较强。且的制备条件温 和。的制备工艺成熟，因此，该路线具有合成路线短，收率高的优点。 第 8 页 三、合成工艺的优化 1、试验部分 试剂 苯并咪唑物质量分数 w(c8h8on2s)98，氯甲基物 质量分数 w(c9h16onc1)98；间氯过氧苯甲酸(c 7h5o3cl)，二氯甲烷(ch 2cl2)，甲醇 (ch3oh)，乙醇(c 2h5oh)，乙酸(ch 3cooh)，甲酸甲酯(hcooch 3)，乙酸 乙酯(ch 3cooc2h5)，氢氧化钠(naoh)，硫酸钠(na 2so4)，碳酸氢钠 (nahco3)，均为 ar；氨水(nh 3.h2o)为 cp。 分析仪器 傅立叶红外光谱仪 nicolet560 型，质谱计 hp5989 型,高效液相色谱仪 sy502 型，核磁共振仪 ac-p200 型，显微熔点测定仪 xro-1 型， heraeusrapidchn-o 型元素分析仪 。 2、典型实验 缩合反应制备硫醚 500ml 三颈圆底烧 1 只,安装搅拌轮、0100的温度计和加液管，置于 恒温水槽中。 烧瓶内,加入苯并咪唑物 26.8g(0.15mo1)、去离子水 30ml、naoh 6.0g(0.15mo1)和乙醇 200ml,搅拌溶解后,加入氯甲基物 33.3g(0.15mol)，加热搅 拌回流 3h。 反应完毕,冷却,过滤,滤液用 36乙酸调至 ph 值为 7,加入去离子水适量， 用乙酸乙酯萃取 4 次,合并有机层,水洗,无水 na2so4 干燥。过滤,滤液回收溶剂 后,析出固体,得硫醚粗品.用乙酸乙酯重结晶,得米黄色固体。 氧化反应制备 opz 500ml 三颈烧瓶 1 只，安装搅拌轮、-5o5o的温度计和加液管，置于 冰盐浴槽中。另取 200ml 烧杯 1 只，加入二氯甲烷 45ml、乙醇 12ml、间氯过 氧苯甲酸 24.6 g(0.1mo1)，备用。三颈烧瓶内，加入二氯甲烷 170ml、如上制 备的硫醚 32.8g(o.1mo1)，溶解后加入 nahc03 8.4 g(0.1 mo1)、去离子水 第 9 页 115ml，冷却至 05。将上述间氯过氧苯甲酸溶液，沿加液管，用 2.5h 从 液面下指向叶轮的末端添加至被快速搅拌的硫醚溶液中。 反应毕，添加 5的去离子水 115ml 和 50的 naoh 溶液 15ml 到反应物 中。溶液在 05保持 30min，有相分离后弃去二氯甲烷层。在 15的真空下 (6666pa)浓缩水层 2h，除去大部分残留的二氯甲烷。加入乙醇，调节其质量分 数至 15。 opz 的结晶和回收 在 30min 内，从液面下添加 40的甲酸甲酯 6ml,调节 ph 值,保持混合物 20min，使内部温度升至 20。投放晶种 0.5g，用 7h 从液面下添加剩余的甲酸 甲酯 10ml，至 ph 值为 9.0，过滤粗产品，用 0.1的氨水 50ml 洗涤，接着用 甲醇 40ml 洗涤。 在 20下，用乙酸重结晶。在 5以下保持 30min 后，过滤所得固体，用 50的甲醇溶液 30ml 洗涤，真空干燥(6666pa，3035)后，得到纯的白色固 体(99.8，用高效液相色谱分析测定)。 3、 反应产物的谱图分析 硫醚的 nmr 和 ms 谱图分析 1h-nmr(dmso-d)：(10 8)：2.202.27(s，6h，ch 3)， 3.733.77(s，6h，och 3)，4.65(s，2h，ch 2)，6.75 7.36(m，3h ，benzeneh)， 8.18 (s，1h，pyridineh)，10.2(s，1h，nh)。ms(m/e): 330(m+,100),180(m +- c9hl2no，27) 。 opz 的 nmr 和 ms 谱图分析 1h-nmr(dmso-d)：(10 8)：2.092.20(s，6h，ch 3)， 3.683.8l(s ， 6h，och 3)，4.674.78(m，2h，ch 2)， 7.057.56(m，3h，benzene h)，8.19(s，1h，pyridineh)，13.44(s ，1h，nh)。 ms(m/e)：330(m +,100) ，196(m +-c9h12no，15)。 4、结果与讨论 摩尔比n 硫醚)：n(间氯过氧苯甲酸) 在 ph 值为 7.5，氧化剂添加时间 2.5h，反应温度 -5，保温时间 2.5h 的 第 10 页 条件下，硫醚与间氯过氧苯甲酸的摩尔比对 opz 收率的影响见表 1。 表 1 摩尔比 n(硫醚)：n(间氯过氧苯甲酸)对收率的影响 n(硫醚)：n (间氯过氧苯 甲酸) 1:0.8 1:0.9 1:1.0 1:1.1 1:1.2 摩尔收率/ 84.67 88.52 92.21 81.86 70.45 物料配比是本试验最重要的影响因素。硫醚在氧化剂不足时不能充分反应， 而在氧化剂过量的条件下，会生成砜等副产品，两种情况都会使 opz 的收率呈 线性大幅度下降由于间氯过氧苯甲酸价格昂贵，且易使硫醚过氧化，因此， 控制氧化剂的投入量非常重要。从表 2 可以看出，当 n(硫醚)：n(间氯过氧苯 甲酸)=1:0.8 时，目的产物的收率为 84.67；随着氧化剂的增加，收率也随 之增加。当二者之比为 1:1.0 时，收率达到最大值，为 92.21。继续添加氧 化剂，会使硫醚过氧化为砜而使收率迅速下降，二者之比为 1:1.2 时收率仅为 70.45。所以，硫醚与氧化剂的最佳配比为 1:1.0(摩尔比)。 反应液 ph 值 在 n(硫醚):n(间氯过氧苯甲酸)=1:1.0 氧化剂添加时间 2.5h，反应温度- 5，保温时间 2.5h 的条件下，反应液 ph 值对 opz 收率的影响见表 2。 表 2 ph 值对摩尔收率的影响 反应液 ph 值 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 摩尔收率/ 90.07 92.21 90.27 88.34 86.79 反应液 ph 值对硫醚氧化为 opz 的影响，主要取决于 opz 的稳定性和反 应进行的难易程度。opz 在 ph 值在 79 时稳定性较好，反应液 ph 值也应控 制在这一范围之内。 从表 2 可以看出，opz 收率在 ph 值为 7.5 时达到最高，为 92.21。无 论 ph 值增大还是减小收率都有明显的下降，ph 值为 7.0 时收率为 90.07， 而 ph 值为 9.0 时收率只有 86.79。由此可知，反应液 ph 值为 7.5 时，最有 利于该反应的进行。 第 11 页 氧化剂添加时间 在 n(硫醚):n(间氯过氧苯甲酸)=1:1.0,ph 值 7.5，反应温度-5，保温时 间 2.5h 的条件下，氧化剂添加时间对 opz 收率的影响见表 3。 表 3 氧化剂添加时间对收率的影响 氧化剂添加时间对反应的进行起重要作用。在氧化剂数量一定的情况下， 添加时间过短时，添加速度过快，搅拌不够充分，易使硫醚发生局部过氧化(氧 化为砜)，从而导致 opz 收率降低。在充分搅拌、混合均匀的条件下，硫醚能 与氧化剂充分反应，收率会有明显增加。因此，随着时间的延长，收率逐渐提 高，当时间为 2.5h 时收率达到 92.21。当添加时间大于等于 2.5h 时，延长 添加时间，收率已无明显变化，延时 1h 收率增加不足 0.05。由此推断，氧 化剂添加时间以 2.5h 为宜。 反应温度 在 n(硫醚):n(间氯过氧苯甲酸)=1:1.0, ph 值为 7.5，氧化剂添加时间 2.5 h，保温时间 2.5h 的条件下，反应温度对 opz 收率的影响见表 4。 表 4 反应温度对收率的影响 反应温度/ -15 -10 -5 0 5 摩尔收率/ 8764 8907 9221 8417 8238 本实验适宜在较低的温度下进行，温度过高易发生过氧化反应。文献报道 的反应温度，一般为-50或-105 10。从本次试验的结果看，反应温度在 -5时 ,opz 的收率最高，为 92.21。提高降低反应温度 ,收率都会明显下降, 当反应温度为-15时收率只有 87.64,反应温度为 5时收率为 82.38。因此， 反应温度在-5为最佳。 保温时间 在 n(硫醚):n(间氯过氧苯甲酸)=1:1.0，ph 值为 7.5，氧化剂添加时间 反应时间/h 1.5 2 2.5 3 3.5 摩尔收率/ 87.39 89.17 92.21 92.26 92.25 第 12 页 2.5h，反应温度为-5的条件下，保温时间对收率的影响见表 5。 表 5 保温时间对收率的影响 从反应机理分析，在氧化剂添加完毕后，继续保持反应液的温度，可以更 好地脱去亲电取代后仍以分子间力结合着的硫醚，从而提高 opz 的收率 11。 从表 6 可以看出，保温时间以 2.53.0h 为佳，即 2.5h 以后硫醚的分子间力基 本上被脱去，opz 收率增加为 92.21；再延长保温时间，特别是保温时间在 3.0h 以后，收率的增减已属于试验误差范畴,考虑到试验操作周期，本文认为 保温时间以 2.5h 为宜。 5、均匀设计优化合成工艺及结果 对于多因素、多水平的复杂有机合成反应的工艺条件的优化，用得较多的 是正交设计法 12和均匀设计法 13。正交设计法的实验结果虽整齐可靠,但需要 较多的试验次数。不适合本文需要考察的影响因素较多的实际。因此,本文采用 均匀设计法来安排试验,以目的产物的摩尔收率为考察指标,对 opz 的合成工艺 条件进行优化。 均匀设计试验 通过预试验，发现影响氧化反应的因素主要有 5 个，即反应物料配比、反 应液 ph 值、氧化剂添加时间、反应温度、保温时间。将上述 5 个因素，在其 考察范围内可以细分的因素,分为 10 个水平；不能细分的因素则采用拟水平法 进行安排。根据均匀设计的要求和本课题的特点，选用 u10(108)均匀设计表(如 表 6 所示) 14，5 个影响因素在均匀设计表中的位置，由表 5“ulo(108 )的表 头设计”规定。 反应时 间/h 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 摩尔收 率/ 88.73 89.24 90.37 91.32 92.21 92.26 92.25 92.26 92.27 92.25 第 13 页 表 6 u10(108)均匀设计表 水平数 列数 1 2 3 4 5 6 7 8 1 1 2 3 4 5 7 9 10 2 2 4 6 8 10 3 7 9 3 3 6 9 1 4 10 5 8 4 4 8 1 5 9 6 3 7 5 5 10 4 9 3 2 1 6 6 6 1 7 2 8 9 10 5 7 7 3 10 6 2 5 8 4 8 8 5 2 10 7 1 6 3 9 9 7 5 3 1 8 4 2 10 10 9 8 7 6 4 2 1 表 7 u10(108)的表头设计 列号 1 2 3 4 5 6 7 8 第 14 页 因素 x1 x2 x3 x4 x5 各个影响因素的考察范围如下；物料配料比（x 1） n(硫醚):n(间氯过氧苯 甲酸)=1:0.81:1.2；反应液 ph 值(x 3)，7.09.o；氧化剂添加时间(x 3)， 1.5 h3.5 h；反应温度(x 4)，-155；保温时间 (x5),o.55.0 h。它们在 1o 个水平上的分布情况见表 8。 表 8 5 因素 l0 水平排列表 水平数因 素 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 x1 1:0.8 1:0.9 1:1.0 1:1.1 1:1.2 1:0.8 1:0.9 1:1.0 1:1.1 1:1.2 x2 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 x3 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 x4 -15 -10 -5 0 5 -15 -10 -5 0 5 x5 0.5h 1.0h 1.5h 2.0h 2.5h 3.0h 3.5h 4.0h 4.5h 5.0h 注：x 1=n(硫醚)：n(间氯过氧苯甲酸)；x 2=反应液 ph 值；x 3=氧剂添加时 间(h)；x 4=反应温度()；x 5=保温时间(h)。 试验结果分析 根据表 8 均匀设计方案进行试验，所得目的产物 opz(粗品)的试验结果， 见表 9。 表 9 均匀设计试验方案 水平 因素 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 x1 1:0.8 1:0.9 1:1.0 1:1.1 1:1.2 1:0.8 1:0.9 1:1.0 1:1.1 1:1.2 第 15 页 x2 8.0 7.5 8.5 7.0 8.5 7.5 9.0 7.5 9.0 8.0 x3 3.0 2.5 1.5 3.5 3.0 2.0 1.5 3.5 2.5 2.0 x4 5 5 0 0 -5 -5 -10 -10 -15 -15 x5 4.5 3.5 2.5 1.5 0.5 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 表 10 均匀设计试验结果 试验号 因素 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 粗品重/ g 28.49 30.12 32.72 31.27 29.38 28.82 31.94 34.54 32.74 27.96 质量分数/ 86.21 91.77 93.86 88.34 83.52 88.1 89.44 91.89 87.25 90.81 摩尔收率/ 78.11 86.35 89.02 84.33 64.96 83.78 87.96 90.76 78.75 62.91 均匀设计的因素、水平较多，而试验次数较少，分析试验结果时不能用一 般的方差析法。本文以目的产物 opz 摩尔收率作为因变量，以物料配比、反应 液 ph 值、氧化剂添加时间、反应温度、保温时间等 5 个影响因素为自变量， 用最小二乘法对均匀设计以及预试验的数据进行非线性回归得到均匀计试验的 定量方程:y=4.410271-4.61706x l-0.359047x2-0.097319x3- 0.009923x4+0.339126x5+2.180342x2+0.021456+0.02063-0.001047-0.054192 其中：y 为 opz 摩尔收率(以间氯过氧苯甲酸为基准 )；x 1 为 n(硫醚)： n(间氯过氧苯甲酸)；x 2 为反应液 ph 值 ；x 3 为氧化剂添加时间(h)；x 4 为反 第 16 页 应温度()；x 5 为保温时间(h)。均匀设计的拟合值 (具体数据见表 10)代入方 程 1，得到各次试验的计算值，其与试验值的绝对误差和相对误差，见表 12 方 程 1 的相关系数为 r=0.9987。 从均匀设计拟合结果可以看出，计算值与试验值的最大绝对误差为- 0.034643，最大相对误差-5.5067。方程 1 基本上可以用作最优工艺条件及其 收率的预测。 表 11 均匀设计拟合结果 试验号 实验值 计算值 绝对误差 相对误差 1 0.7811 0.793146 -0.012046 -0.015421 2 0.8635 0.842941 0.020559 0.023803 3 0.8902 0.881403 0.008797 0.009882 4 0.8433 0.851762 -0.008462 -0.010034 5 0.6496 0.648318 0.001282 0.001973 6 0.8378 0.811930 0.025870 0.030878 7 0.8796 0.862897 0.016703 0.018989 8 0.9076 0.923891 -0.016291 -0.017949 注：a. 试验值：见表 11 的“摩尔收率”一览；b.计算值：将表 10 的拟合条件 代人方程 1,计算而来；c.绝对误差=试验值-计算值；相对误差=绝对误差/计算 值。 在均匀设计范围内分别对方程 1 的各个参数求极值，得出优化后的工艺条 件如下：n(硫醚):n(间氯过氧苯甲酸)= 1:1.o；反应液 ph 值为 7.5；氧化剂添 加时间为 2.5h；反应温度为-5；保温时间为 3.0h。将上述工艺条件用所得方 程 1 计算,拟合得到预测收率 y=92.63。再以上述条件进行验证试验,试验结 第 17 页 果见表 12。 表 12 优化条件验证试验结果 试验号 粗品重/g 目的产品质量 分数/ 摩尔收率/ 相对误差/ 1 33.62 93.61 92.21 -0.4592 2 34.34 91.29 91.87 -0.8310 3 34.55 90.97 92.13 -0.5464 ave - - 92.07 -0.6122 注：a.相对误差=(摩尔收率-计算值)/摩尔收率100；b.计算值=92.6334, 将表 12 的优化工艺条件代人公式 i 计算而来。 验证试验所得摩尔收率的平均值为 92.7，平均相对误差为 0.6122。考 虑到试验过程中的损失，试验收率