慢乙肝的诊治

慢性乙型肝炎诊治慢性乙型肝炎诊治 一、危害与传播 HBV感染的现状 全球 HBV感染者 3.54.0亿其中 75%分布在亚太 地区 全球每年有 100万死于 HBV感染的相关疾病占 疾病死亡原因的第 9位 我国慢性乙肝病毒携带者 1.3亿 国内慢肝患者 3000万以上，乙肝的发病数、 死亡数均居传染病前列 全世界乙肝病毒感染的流行概况 我国 HBV感染流行现状 我国是 HBV感染的 高流行区 。 我国 HBV感染率概况为： 一般人群 HBsAg阳性率： 8.22 农村和城市一般人群 HBsAg阳性率分别为 4.61 和 9.41% 表面抗原阴性的慢性无症状 HBV携带者： 2 乙肝病毒感染的危害 慢性乙型肝炎是世界上最常见的传染病之一 乙肝病毒的传染性比引起艾滋病的 HIV病毒 强 100倍 乙肝病毒的持续感染造成乙肝慢性化，后者 继续发展可导致肝硬化、肝细胞癌。 乙型肝炎是世界上第九大致死原因。 乙肝传染源 各种急性、慢性乙肝病人以及 HBsAg携带者均为传染 源。 HBV主要存在于病人的血液。在体液和分泌物（如 唾液、精液、阴道分泌物等）中含量很微，故仍以经 血传播为主。 HBsAg携带者常无症状，不易被发现，是最重要的传 染源。 传染性的强弱与病毒的复制状态有关。乙肝病毒复制 指标 HBeAg、 HBV-DAN阳性者传染性强。 乙肝病毒是如何传播的？ 血液传播 密切接触、性传播 母婴传播 澄清对传播途径认识的误区 一、 HBV并不经口途径传播。依据是： HBV不随粪便排出，除非有消化道出血者。 试验证明：污染 HBsAg阳性血液的粪便保存数日后 HBsAg即转阴。 未见有经水、食物污染而引起的乙肝暴发流行。 二、蚊、臭虫等吸血昆虫在 HBV传播中的作用尚无确实的证据 。 高危人群 母亲是 HBV感染者的婴儿 乙肝患者的家庭成员 吸毒者 监狱犯人 性传播疾病病人 血液透析病人 医护人员 各种类型肝炎病毒的流行病学特点 类 型 传 染源 传 播途径 易感人群 HAV 急性期患者及 隐 形感染者（多 见 ）无病毒携 带 状 态 粪 -口途径 抗 HAV阴性者，感染后 可 产 生持久免疫 HBV 急慢性患者及病毒携 带 者 母 婴 、血液 抗 HBs阴性者 HCV 急慢性患者及无症状病毒携 带 者 与乙型肝炎 普遍易感 HDV 急慢性患者及病毒携 带 者 与乙肝 类 似 普遍易感 HEV 急性期患者及 隐 形感染者（多 见 ） 与甲肝 类 似 抗 HEV阴性者 二、病因与临床 HBV形态结构 大球形颗粒（ Dane颗粒） 小球形颗粒 管形颗粒 乙肝病毒的结构 各型肝炎病毒简介 甲型肝炎病毒（ HAV）： 微小 RNA病毒，为单 股线状 RNA病毒，呈球形，无包膜。可分离出 7 各基因型，感染后早期产生 IgM抗体，一般持续 8-12周， IgG型抗体是过去感染的标志，可长期 存在， HAV对外界抵抗力较强，耐酸碱，对紫 外线、氯及甲醛敏感。 丙型肝炎病毒（ HCV）： 单股正链 RNA，呈球 形，外有脂质外壳、囊膜和棘突结构，内有由 核心蛋白和核酸组成等核衣壳。 HCV对有机溶 剂敏感。 各型肝炎病毒简介 丁型肝炎病毒（ HDV）： 在 HBsAg阳性肝组织 标本中发现 因子，是一种缺陷病毒，为单股环 状闭合负链 RNA，呈球形，在血液中由 HBsAg 包被，其复制、表达抗原及引起肝损害必须有 HBV或其他嗜肝 DNA病毒的辅佐。 戊型肝炎病毒（ HEV）： 单股正链 RNA，为二 十面对称体圆球形颗粒，无包膜。 HEV在碱性 环境中较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感。 pre-S1 nuclear pore complex(NPC) 在肝细胞中 30 50 copies 乙肝病毒 在体内的复制 单纯的病毒复制并不损伤肝脏 慢性乙肝的本质是由病毒引发的 免疫清除给肝细胞带来的损伤 免免 疫疫 系系 统统 免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在 母婴传播 免疫耐受期 不识别 不攻击 免疫清除期： 清除与病毒的 较力 病毒占上风 复发 清除力占 上风 治愈成功 乙肝的自然演变史 急性急性 HBV感染感染 慢性乙肝慢性乙肝 肝硬化肝硬化 肝癌肝癌 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 5年病死率 70-86% 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 5年病死率 14-20% 青少年和成人期 5-10% 12-25% 5年 6-15% 5年 25-30% 婴幼儿期 乙肝病毒感染的自然史 新生儿期 90 三、病理学特征 病理学特征 基本病理表现为 肝细胞变性、坏死 ，同时伴有不 同程度的炎症细胞浸润，间质增生和肝细胞再生 。 特征性改变为假小叶形成 。 变性多为气球样变和嗜酸样变。 坏死分为单细胞坏死、点状坏死、灶状坏死、碎 屑状坏死（ PN）、桥接坏死（ BN）、融合坏死 。 炎症细胞浸润是判断活动度的一个重要指标 ，浸 润细胞主要为淋巴细胞，其他有单核细胞、浆细 胞和组织细胞。 正常肝脏 肝炎病变肝脏 正常肝细胞 肝炎导致肝细胞损害 乙型肝炎导致的暴发性肝炎 病毒性肝炎肝实质萎缩 慢性肝炎病理分级、分期标准 炎症活 动 度（ G） 纤维 化程度（ S） 级 汇 管区及周 围 小叶 期 0 无炎症 无炎症 0 无 1 汇 管区炎症 变 性及少数点灶状坏死 1 汇 管区 纤维 化 扩 大，局限 窦 周及小叶内 纤维 化 2 轻 度 PN 变 性，点灶状坏死或嗜酸性小体 2 汇 管区周 围纤维 化， 纤维间 隔形成，小叶 结 构保 留 3 中度 PN 变 性，融合坏死或 见 BN 3 纤维间 隔伴小叶 结 构紊乱，无肝硬化 4 重度 PN BN范 围 广，多小叶坏死 4 早期肝硬化 轻度慢性肝炎： G1-2， S0-2期； 中度慢性肝炎： G3， S1-3期； 重度慢性肝炎： G4， S2-4期； 四、临床特点 急性肝炎 一、急性黄疸型肝炎（总病程 2-4个月） 黄疸前期： 80%患者有发热、畏寒全身乏力、食欲 减退、厌油、腹胀、肝区疼痛、尿色加深。 ALT升高 ，持续 5-7天。 黄疸期： 发热消退，尿黄加深，巩膜及皮肤黄染 ，部分可有一过性粪色变浅、皮肤瘙痒等，肝大、质 软，少数脾大。 ALT和胆红素升高，此期持续 2-6周 。 黄疸消退期： 肝脾回缩，肝功能逐渐恢复正常， 持续 1-2月。 二、急性无黄疸型肝炎（ 3个月以内） 除无黄疸外，其他与黄疸型肝炎症状类似。发病 率高于黄疸型，起病较慢，症状较轻。 慢性肝炎 为急性肝炎病程超过半年，分为三度： 轻度： 病情较轻，可反复出现乏力、头晕、食欲减 退、厌油、尿黄，肝稍大有轻微触痛，可有轻度脾大 。肝功能指标仅一项或两项轻度异常。 中度： 症状、体征及实验室检查居于轻度和重度之 间。 重度： 有明显或持续性肝炎症状，如乏力、纳差、 腹胀、尿黄、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、 脾大， ALT或 AST反复或持续升高、白蛋白降低、丙种 球蛋白明显升高。 重型肝炎（肝衰竭） 极度乏力、严重消化道症状，神经、精神症状 ，有明显出血现象， PT显著延长及 PTA 40%。黄 疸进行性加深，血总胆红素每天上升 17.1umol/L 或大于正常值的 10倍。可出现中毒性鼓肠、肝臭、 肝肾综合征等。可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊 音界进行性缩小，胆酶分离，血氨升高等。有以下 分类及分期： 重型肝炎（肝衰竭） 一、分类： 急性肝衰竭（ ALF）： 又称爆发性肝炎，起病急 ，发病两周内出现 度以上肝性脑病为特征，病死 率高，病程不超过三周。 亚急性肝衰竭（ SALF）： 起病较急，发病 15天 到 26周内出现肝衰竭症状。首先出现肝性脑病的为 脑病型；首先出现腹水及相关症状为腹水型；病程 较长，超过三周或数月，容易转化成慢性肝炎或肝 硬化。 慢加急性肝衰竭（ ACLF）： 在慢性肝病的基础 上出现急性肝功能失代偿。 慢性肝衰竭（ CLF）： 肝硬化基础上，肝功能进 行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍 和肝性脑病为主要表现的慢性肝功能失代偿。 重型肝炎（肝衰竭） 二、分期： 早期： 极度乏力、明显厌食、呕吐和腹胀等症状 ；黄疸进行性加深（血 清总胆红素 171umol/L 或每日上升 17.1umol/L ）；有出血倾向， PTA40% ；未出现肝性脑病或明显腹水。 中期： 肝衰竭早期表现的基础上，病情进一步发 展，出现以下两条之一者； 出现 度以上肝性脑 病或明显腹水 出血倾向明显（出血点或瘀斑）， 且 20% PTA30% ； 晚期： 肝衰竭中期表现基础上，病情进一步发展 ，出现以下三条之一者： 有难治性并发症，如肝 肾综合征、上消化道大出血、重症感染和难以纠正 的电解质紊乱 出现 度以上肝性脑病 有严重 出血倾向（注射部位瘀斑等）， PTA 20%。 淤胆型肝炎 以肝内淤胆为主要表现的一种肝炎，又称 毛细胆管炎型肝炎。肝功能检查以 TBIL明显升 高为主， GGT、 ALP、 TBA、胆固醇等升高。 黄疸较深、消化道症状较轻， ALT、 AST升高不 明显， PT无明显延长， PTA60% 。 五、检查项目 HBV感染者应该检查的项目 肝功能 (主要为 ALT、 AST) 乙肝病毒感染标志物 HBV-DNA 两对半 : 抗体 抗原 外膜 HBsAg HBsAb 核壳分泌蛋白 HBeAg HBeAb 核壳结构蛋白 HBcAb 肝组织病理学检查 AFP ALT的意义 谷丙转氨酶（ ALT） 主要存在于肝细胞中。当肝 脏发生炎症、坏死时， ALT就会从肝细胞内大量 释放入血，导致血清中 ALT升高，因此 ALT升高 是判断肝细胞损害的一个敏感指标。 但是除了病毒性肝炎外，其它类型的肝炎或肝脏 疾病， ALT也会升高。 病毒感染标志物 抗原 抗体 外膜 HBsAg HBsAb 核壳分泌蛋白 HBcAg HBcAb 核壳结构蛋白 HBeAg HBeAb DNA HBV-DNA 什么是乙肝二对半检查 HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 HBe 抗 HBc （ HBcAg不常规检测 ） 测定两种抗原和三种抗体，也就是俗称的 “两对半 ”。 乙肝血清学检测：乙肝抗原 n表面抗原 (HBsAg) n最先出现的血清学标志 n持续时间 6 个月 = 慢性感染 n现症感染的标志 n e 抗原 (HBeAg) n 病毒复制的标志 n 阴性不一定表示无病毒复制 乙肝血清学检测：乙肝抗体 在 HBsAg 转阴后恢复的标志 乙型肝炎疫苗注射后出现免疫力的标志 同时存在 HBeAg阴转则提示预后良好 若同时存在 HBV DNA 阳性则提示 HBV基因突变 提示现症或继往感染 与病情恢复或免疫力无关 表面抗体 (抗 -HBs) e抗体 (抗 -HBe) 核心抗体 (抗 -HBc) HBsAg 抗 -HBs HBeAg 抗 -HBe 抗 -HBc 临 床意 义 现 症感染者， 传 染性 强 ，大三阳 现 症感染者， 传 染性低，小三阳 现 症感染者， 传 染性低 + 乙肝恢复期，必要 时查 HBV DNA 既往感染 过 ，不需再注射疫苗 既往感染 过 ，需再接种疫苗 接种疫苗 获 得免疫力 乙肝 “ 两对半 ” 意义如何？ 什么是大三阳、小三阳 大三阳： HBsAg、 HBeAg、 抗 HBc三项阳性 小三阳： HBsAg 、 抗 HBe、 抗 HBc三项阳性 无论是大三阳还是小三阳均要进一步查 肝功能 乙肝病毒脱氧核糖核酸（ HBV DNA） 乙肝病毒 DNA检测 HBV DNA：乙肝病毒脱氧核糖核酸，可直 接了解体内病毒载量和复制情况；并可用于 判断抗病毒治疗的效果 HBV感染的自然史和治疗时机 免疫清除期免疫清除期 非活动或非活动或低复制期低复制期 再活动期再活动期 不治疗不治疗 但应检测但应检测 免疫耐受免疫耐受 需治疗需治疗 不治疗不治疗 但应检测但应检测 需治疗需治疗 HBV携带者 HBeAg(+)/ 抗 -HBe(-) HBV DNA + ALT 肝活检 - HBeAg(+)慢乙肝 HBeAg(+)/ 抗 -HBe(-) HBV DNA + ALT/AST + 肝活检 + HBeAg(-)慢乙肝 HBeAg(-)/ 抗 -HBe(+) HBV DNA + ALT + 肝活检 + 非活动状态 HBsAg携带者 HBeAg(-)/ 抗 -HBe(+) HBV DNA - ALT/AST - 肝活检 - 肝组织病理学检查的意义 肝组织病理学检查是 “ 金标准 ” ： v 明确诊断 v 衡量肝脏炎症活动度 v 衡量纤维化程度 v 决定治疗方案，预测药物疗效 对肝病而言肝组织学检查是比 血清 ALT 更灵敏而精确的指标 六、乙肝的诊断 诊断乙肝的原则 测定乙肝 病毒标志 肝生化功 能、临床 检查 肝生化功 能、临床 检查、肝 活检 测定其他 肝炎病毒 标志 作好鉴别 诊断 乙肝是 否存在 肝脏是 否有病 肝脏疾病 发展趋势 如何 是否合并 其它病毒 性肝炎 是否同其 他疾病混 淆 七、鉴别诊断 其他原因引起的黄疸 一、溶血性黄疸： 常有药物或感染等诱 因，表现为贫血、腰痛、发热、血红蛋白尿 、网织红细胞升高，黄疸大多较轻，主要为 间接胆红素升高。治疗后黄疸消褪快。 二、肝外梗阻性黄疸： 常见病因有胆 囊炎、胆石症、胰头癌、壶腹周围癌、肝癌 、胆管癌、阿米巴脓肿等。有原发病症状、 体征，肝功能损害轻，以直接胆红素为主， 肝内外胆管扩张。 其他原因引起的炎症 1.其他病毒所致的肝炎：如巨细胞病毒感染、传染性单 核细胞增多症等。可根据原发病表现和病原学、血清学 检查结果进行鉴别。 2.感染中毒性肝炎 3.药物性肝损害 4.酒精性肝病 5.自身免疫性肝炎 6.脂肪肝及妊娠急性脂肪肝 7.肝豆状核变性：血清铜及铜蓝蛋白降低，眼角膜边沿 可发现 K-F环。 八、乙肝的治疗 关于乙肝病毒携带者 u 所有乙肝病毒携带者目前都不建议治疗，这主要基于以下 原因： 1. 目前的抗乙肝病毒药物不能彻底治愈乙肝； 2. 乙肝病毒携带者对抗病毒药物反应很差； 3. 乙肝病毒携带者即便不予治疗，预后依然很好。 u 但必须听从专科医师建议定期复查（生化、 AFP、 B超等） HBV携带者的处理原则 HBV携带者 有无明显的自觉症状 无症状 有症状 每 3个月复查 ALT是否正常 正常 升高 建议作肝组织病理学检查 了解肝组织炎症分级程度 G2级 可以正常工作与生活，但不宜从事 饮食和托幼工作，避免传染他人 定期复查 ALT 避免使用损害肝功能的药物 劳逸结合，合理营养，忌烟酒 家庭成员应注射疫苗 抗病毒治疗 对症治疗G1级 急性肝炎的治疗原则 急性肝炎一般为自限性疾病，多可完全康复。 一般以支持治疗为主，急性期应进行隔离，以 卧床休息为主，避免劳累。一般不考虑抗病毒 治疗。 慢性乙肝的治疗原则 慢性乙肝的治疗措施应包括： 抗病毒治疗 减少病毒 调节免疫功能 激发免疫功能，促使机体免疫细 胞清除病毒。 心理、对症治疗 保肝、降酶。 目前认为，形成肝炎慢性化主要是由于病毒持续 感染，且可导致肝硬化和肝细胞癌，因此， 抗病毒治 疗是慢性乙肝治疗的关键。 慢性乙肝的治疗目的 抑制病毒复制，促进病毒清除 减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复 阻止或延缓发展为肝硬化 减少 HBV相关性肝癌的发生率 改善患者的生活质量，延长生存期 缓解、减轻临床症状 抗病毒治疗的目的 慢性乙肝的 抗病毒治疗 是 关键 乙肝病毒的持续复制是乙肝发生、进展和恶化的罪魁祸首 其他治疗乙肝的方法如抗炎保肝、抗纤维化等仅能缓解一 些症状，而对乙肝病毒这个直接病因却 “无能为力 ” 抗病毒治疗针对直接病因 乙肝病毒复制 抗病毒治疗的适应症 ： HBV DNA105Copies/ml （ HBeAg 104Copies/ml ） ALT 2 正常上限（ ULN）；如用干扰素治疗， ALT应 10 ULN ，血 TBIL 2ULN ，如 ALT 2ULN ，但组 织病理学 Knodel组织学活动指数 HAI4 ，或中度及以上炎 症坏死或中度以上纤维化病变。注意排除由药物、酒精或 其他原因所致的 ALT升高及应用降酶药物后 ALT暂时暂时性 正常； 如 ALT2ULN ，但肝组织学显示 Knodel HAI4 ，或 G2 炎症坏死； 丙型肝炎 HCV RNA阳性 抗病毒治疗疗效判断 完全应答： HBV DNA或 HCV DNA转阴， ALT正常， HBeAg血清转换（即 HBeAg消失而 抗 HBe产生） 部分应答：介于完全应答和无应答之间 无应答： HBV DNA或 HCV DNA， ALT， HBeAg均无应答 抗病毒治疗药物 干扰素： -干扰素、聚乙二醇干扰素 核苷类药物： 拉米夫定、阿德福韦、恩替卡 韦、克立夫定 免疫调节药物： 胸腺肽 干扰素 ： 主要通过诱导宿主产生细胞因子。 利于干扰素疗效的因素：肝炎活动期、 ALT升高 ，病程短，女性， HBV DNA滴度低， HCV非 1b